Каликс[4]резорцин функционализированный глицином. Фармакологические свойства Текст научной статьи по специальности «Фундаментальная медицина»

УДК 547.565.2 + 547.466.2-128.2(4) + 547.466.23 + 547.466.25

Е. Л. Гаврилова, И. И. Семина, М. Н. Сайфутдинова, Я. С. Кочергин, Е. А. Красильникова, О. Г. Синяшин

КАЛИКС[4]РЕЗОРЦИН ФУНКЦИОНАЛИЗИРОВАННЫЙ ГЛИЦИНОМ.

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА

Ключевые слова: каликс[4]резорцин, глицин, фармакологическая активность.

Новый аминометилированный каликс[4]резорцин на базе каликс[4]резорцина, несущего п-толильный радикал по нижнему «ободу» молекулы, в конформации конус с глицином исследован на фармакологическую активность.

Keywords: calix[4]resorcin, glycine, the pharmacological activity.

Novel aminomethylated calix[4]resorcinol based on calix[4]resorcine, bearing p-tolyl radical at the bottom «rim» of the molecule, in the cone conformation with glycine were studied on the the pharmacological activity.

Ранее нами были получены ка-ликс[4]резорцины, функционализированные фрагментами аминокислот по верхнему «ободу» молекулы [1,2].

.1+

I

5 HCHO Z-NH

R=CH3 ; 4-CH3C6H4

2=ОИ2 ; СН-СН3 ; СН-СН-(СН3)2 Р=СН3 ; 4-СН3С6Н4

Одним из наиболее интересных соединений в плане биологической активности нам представляется каликс[4]резорцин, функционализированный глицином, несущий пара-толильный радикал по нижнему «ободу» молекулы.

1

Исходный каликс[4]резорцин 2, несущий пара-толильный радикал по нижнему «ободу» молекулы, который использовался в качестве каликсре-зорциновой матрицы, является нетоксичным.

.. I

NH^-Z

^ о

Каликс[4]резорцин Глицин

конус

2 3

Глицин 3 - аминоуксусная кислота (глико-кол), простейшая алифатическая аминокислота H2NCH2COOH, содержащаяся во всех тканях организма. Особенно велико его содержание в тканях головного и спинного мозга. Являясь метаболитом широкого спектра действия, специфическим регулятором активности нервных клеток, глицин выполняет роль естественного тормозного медиатора, взаимодействующего с глицинергическими и ГАМК-рецепторами. Благодаря подобным свойствам, глицин способен защитить нейроны от избыточного влияния катехоламинов, резкое увеличение содержания которых, как правило, сопутствует стрессу любого генеза. Биологическое значение глицина обусловлено также его участием в построении белков и биосинтезе многих физиологически активных соединений: глутатиона, гиппуровой и гликохоле-вой кислот, порфиринов [3-5]. Глицин применяется в практической медицине для лечения различных поражений нервной системы.

Соединение 1 прошло фармакологические исследования в Казанском государственном медицинском университете на кафедре фармакологии фармацевтического факультета. С целью изучения влияния соединения 1 на центральную нервную систему (ЦНС) было проведено исследование на:

1) способность улучшать процессы обучения (ноотропная активность);

2) двигательную и исследовательскую реакцию (ориентировочная активность);

3) анксиолитическую активность (психотропное действие).

Скрининг ноотропной активности соединения 1 проводили с помощью метода условной

С н

V -4 НО

°

O

O

реакции пассивного избегания (УРПИ) у белых мышей. Выработку УРПИ осуществляли в камере, состоящей из 2-х отсеков - светлого и темного, снабженного электрическим полом. В первый день опыта животное, заходя в темный отсек, получало электроболевое раздражение. Во второй день эксперимента в течение 3-х минут оценивали латентный период захода мышей в темный отсек (это время с момента помещения мыши в камеру до ее захода в темный отсек). Вещества вводили внутрибрюшинно за 30 минут до обучения. Чем выше длительность латентного периода захода мышей в темный отсек, тем выше ноотропная активность препарата. Длительность выражается в секундах или процентах к контролю.

Исследования показали, что использование соединения 1 приводит к увеличению латентного периода захода животного в темный отсек (в 2,6 раз по сравнению с контрольной группой), что указывает на его способность в большей степени улучшать процесс памяти. Диаграмма УРПИ - схема 1.

0,05

разница достоверна относительно контроля при р

Схема 1

Ориентировочная реакция соединения 1 исследовалась с помощью теста "открытое поле". Животное помещалось в камеру - «открытое поле» размером 120*120, пол которой разделен на 16 квадратов (длина стороны 15 см) и три концентрические зоны, на пересечении сторон квадратов имелись отверстия диаметром 2,5 см. По числу пересечения сторон квадрата определяли двигательную активность мышей, что отражает неспецифический уровень возбуждения. По числу обследованных отверстий регистрировали показатель исследовательской активности животного.

Тест направлен на исследование угнетения ориентировочной реакции мышей. Оценка осуществлялась по числу пересеченных линий и числу за-глядываний за 3 мин или в процентах к контролю. Чем процент ниже, тем седативное (успокаивающая) активность препарата выше. Установлено, что соединение 1 в исследуемой дозе вызывает более выраженное угнетение исследовательской и двигательной реакции у мышей. Диаграмма ориентировочной реакции - схема 2.

Тест основан на том, что животное подвергалось трехдневной пищевой и питьевой деприва-ции. Конфликтная ситуация моделировалась на четвертый день в камере, снабженной поилкой и полом,

через который имеется возможность наносить электроболевое раздражение лап. Животное находилось в камере 5 минут для адаптации к обстановке, не получая в это время воды, затем ему вводили препараты и через 40 минут вновь помещали мышь в камеру с наполненной поилкой. При подходе и взятии воды из нее животное получало электроболевое раздражение лап (1 мА, 50 Гц). Оценивалось число подходов и взятий воды из поилки, а также двигательная активность животного за 5 минут. Об эффективности исследуемых соединений судили по изменению числа подходов к поилке животных опытной группы по сравнению с контрольной. Результаты исследований показали, что глицин, находящийся в составе молекулы каликсарена, обладает максимальной анксиолитической (психотропной) активностью. Диаграмма анксиолитической активности - схема 3.

Ориентировочная реакция

ш 100

0 _ I- ■.=

; £ м

1 I

2 33)

1>1ь

юнгр-опЫ крахмал р-Р)

соединение ]

| И Исследовательская жтув-ссть ■Двтателььая аюув-ооть |

0,05

разница достоверна относительно контроля при р

Схема 2

Для скрининговой оценки анксиолитической активности соединения 1 использовали метод конфликтной ситуации с водной депривацией.

Метод конфликтной ситуации с водной депрнвацией

тнггрслЦкрзхлап рт каллсоарен глицин

| ■ Число подходов к поили ■ Число пе[&кцен нык лтий |

я^дн-^-г'е ]

* - разница достоверна относительно контроля при р < 0,05

Схема 3

Экспериментальная часть

Синтез 4,6,10,12,16,18,22,24-октагидрокси-5,11,17,23 -тетра(1 -карбоксилат)аммониометил-2,8,14,20-тетра(4 -метил) фенилпентацикло [19.3.1.137.1913.11519]октакоза-1(25),3,5,7(28),9,11,13(27),15,17,19(26),21,23-додекаен (1) осуществлен в соответствии с методикой [1].

Фармакологические исследования проведены в Казанском государственном медицинском университете на кафедре фармакологии. Эксперименты проведены на 80 белых мышах массой 18-20 г. Препараты вводили в следующих дозах: каликса-резорцин 2 300 мг/кг, глицин 100 мг/кг, соединение

*

<

*

<

1 400 мг/кг. В качестве контрольной группы использовали глицин и 2% крахмальный раствор слизи.

Работа выполнена при финансовой поддержке Российского научного фонда (проект № 14-23-00073).

Литература

1. Е.Л. Гаврилова, М.Н. Сайфутдинова, Я.С. Кочергин, Л.А. Мушлайкина, Вестник Казанского технологического университета, Т. 17, № 11, 10 - 13 (2014)

2. Г. А. Гайнанова, А. М. Бекмухаметова, М. Н. Сайфутдинова, Я. С. Кочергин, Е. Л. Гаврилова, Л. Я. Захарова,

О. Г. Синяшин, Вестник Казанского технологического университета, Т. 17, № 16, 16 - 19 (2014)

3. Н.И. Шаталова, Е.Л. Гаврилова, Н.А. Сидоров, А.Р. Бурилов, М.А. Пудовик, Е.А. Красильникова, А.И. Коновалов, ЖОХ, 79, 7, 1137 - 1141 (2009)

4. О.В. Гончарова, VКонгресс педиаторов России «Здоровый ребёнок» (Москва, Россия, 16-18 февраля, 1999). Материалы, Москва, 1999. С.97.

5. О.В. Гончарова, С.Н. Вахрамеева, Научно-практическая конференция педиатров России «Фармакотерапия и фармакогенетика в педиатрии» (Москва, Россия, 26-28 сентября, 2000). Материалы, Москва, 2000. С.41.

6. Л.А. Козлов, А.А. Яйленко, «Российский национальный конгресс «Человек и лекарство»» (Москва, Россия, 22 апреля). Тезисы доклада. Москва, 1996, Т. 111, С.138.

© Е. Л. Гаврилова - д.х.н., профессор кафедры Органической химии КНИТУ, [email protected]; И. И. Семина -д.м.н., профессор, заведующая центральной научно-исследовательской лабораторией Казанского государственного медицинского университета (ЦНИЛ КГМУ) [email protected]; М. Н. Сайфутдинова - к.х.н., ассистент кафедры Органической химии КНИТУ [email protected]; Я. С. Кочергин - аспирант той же кафедры, [email protected]; Е.А. Красильникова - д.х.н., профессор той же кафедры; О. Г. Синяшин - академик РАН, д.х.н., заведующий кафедрой Органической химии КНИТУ; директор ИОФХ им. А.Е. Арбузова КазНЦ РАН, [email protected].

© E. L. Gavrilova, The Doctor of Chemistry, Full Professor of Organic Chemistry Department of Kazan National Research Technological University; [email protected]; I I Semina, The Doctor of Medicine, Full Professor of Department of Pharmacology, Kazan State Medical University [email protected]; M. N. Sayfutdinova, The candidate of chemical sciences, Assistant Professor of Organic Chemistry Department of Kazan National Research Technological University; [email protected]; Ya. S. Kochergin, PhD student of Organic Chemistry Department of Kazan National Research Technological University; [email protected]; E. A. Krasilnikova, The Doctor of Chemistry, Full Professor of Organic Chemistry Department of Kazan National Research Technological University; O. G. Sinyashin, Academician of the Russian Academy of Sciences, Full Professor of Organic Chemistry Department of Kazan National Research Technological University; Director of the IOPC named after A.E. Arbuzov KSC RAS, [email protected].