CC BY
1
Введение. Периферические Т-клеточные лимфомы (ПТКЛ) — редкая группа лимфопролиферативных заболеваний, для которых характерно агрессивное течение и неблагоприятный прогноз. Группа представлена разнородными нозологическими формами, стандартные варианты лечения приводят к неудовлетворительным результатам. Цель: представить тактику лечения ПТКЛ.
Основные сведения. Аккумулирован 12-летний опыт лечения 724 больных Т-клеточными лимфомами (430 больных первично-кожными формами, 110 больных — лейкемическими вариантами и 184 — периферическими Т-клеточны-ми лимфомами), проанализированы результаты лечения и терапевтические алгоритмы. В общей группе больных 3-летняя общая выживаемость (ОВ) и безрецидивная выживаемость (БРВ) составили 76 и 70 % соответственно. Наилучшие результаты лечения достигнуты в группах интестинальной Т-клеточной лимфомы (ИТКЛ) и ангиоиммуно-бластной Т-клеточной лимфомы (АИТЛ), анапластической крупноклеточной ALK-позитивной лимфомы (АККЛ ALK+), а худшие — в группе АККЛ ALK- (5-летняя БСВ 31 %). Высокодозная химиотерапия (ХТ) по программе BFM-90» в лечении АККЛ ALK+ позволяет достичь 10-летней ОВ и БСВ в 87 и 84 % соответственно, однако менее токсичная программа «СНОЕР» не уступала по эффективности: 5-летние ОВ и БРВ составили 93 и 88 % соответственно. Высокие показатели выживаемости больных ИТКЛ достигнуты при применении высокодозной ХТ по программе «ЛБ-М-04» с последующей ауто-ТГСК в первой линии терапии: 5-летние ОВ и БРВ составили 79 и 74 % соответственно. Показана положительная роль поддерживающей терапии АИТЛ: 5-летние ОВ и БСВ при ее проведении составили 75 и 49 % против 41 и 20 % в случае ее отсутствия. В протоколах лечения экстранодальной NK/T-клеточной лим-фомы в первой линии терапии применяли лучевую терапию, 5-летняя ОВ и БСВ составили 60 и 42 % соответственно. Оценена роль трансплантации аутологичных гемопоэтических стволовых клеток (ауто-ТГСК) при всех ПТКЛ: 5-летние ОВ и БСВ составили 82 и 58 % в сравнении с 67 и 49 % без ауто-ТГСК. Выполнение трансплантации ал-логенных гемопоэтических стволовых клеток даже при рецидивах заболевания показало ее эффективность: живы 9 из 11 больных, у них сохраняется ремиссия заболевания.
Ключевые слова: периферическая Т-клеточная лимфома, ангиоиммунобластная Т-клеточная лимфома, экстранодальная Т-клеточная лимфома, анапластическая крупноклеточная лимфома, интестинальные Т-клеточные лимфомы, трансплантация гемопоэтических стволовых клеток, леналидо-мид, брентуксимаб ведотин, трансплантация аллогенных гемопоэтических стволовых клеток , киназа анапластической лимфомы Конфликт интересов: авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. Финансирование: исследование не имело финансовой поддержки.
Для цитирования: Горенкова Л.Г., Мангасарова Я.К., Ковригина А.М., Кравченко С.К., Клебанова Е.Е., Багова М.О., Чабаева Ю.А., Марголин О.В., Звонков Е.Е. Как я лечу периферические Т-клеточные лимфомы. Гематология и трансфузиология. 2024; 69(1):89-103. https://dol.org/10.35754/0234-5730-2024-69-1-89-103
Introduction. Peripheral T-cell lymphomas (PTCL) — a rare group of lymphoproliferative diseases characterized by an aggressive course and an unfavorable prognosis. The group is represented by heterogeneous nosological forms, in which standard treatment options lead to unsatisfactory results. Aim: to present the protocols for the treatment of PTCL
Main findings. In total, 12 years of experience in the treatment of 724 patients with T-cell lymphomas (430 patients with primary cutaneous forms, 110 patients with leukemic variants and 184 with peripheral T-cell lymphomas) has been accumulated. The treatment results and therapeutic algorithms were analyzed. In the general group of patients, the 3-year overall survival (OS) and relapse-free survival (EFS) were 76 % and 70 %, respectively. The best treatment results were achieved in the groups of intestinal T-cell lymphoma, specifically (EATL), and angioimmunoblastic T-cell lymphoma (AITL), anaplastic large cell ALK-positive lymphoma (ALCL ALK+), and the worst — in the group of ALCL ALK- (5-year EFS 31 %). High-dose chemotherapy under the NHL BFM-90 program in the treatment of ALK+ ALCL allows achieving 10-year OS and EFS 87 % and 84 %, respectively, but the less toxic CHOEP program was not inferior in effectiveness: 5-year OS and EFS amounted to 93 % and 88 %, respectively. High survival rates of patients with EATL were achieved with the use of high-dose chemotherapy according to the LB-M-04 program followed by auto-HSCT in the first line of therapy: 5-year OS and EFS amounted to 79 % and 74 %, respectively. The positive role of AITL maintenance therapy has been shown: 5-year OS and EFS during its implementation amounted to 75 % and 49 % versus 41 % and 20 % in the absence of it. In the protocols for the treatment of extranodal NK/T cell lymphoma, radiation therapy was used in the first line of therapy, 5-year OS and EFS were 60 % and 42 %, respectively. The role of autologous hematopoietic stem cell transplantation (auto-HSCT) in all PTCL was evaluated: 5-year OS and EFS were 82 % and 58 % compared with 67 % and 49 % without auto-HSCT. The transplantation of allogeneic hematopoietic stem cells (allo-HSCT), even in the treatment of relapses of the disease, has shown its effectiveness: 9 out of 11 patients are alive and remain in remission of the disease.
Keywords: peripheral T-cell lymphoma, angioimmunoblastic T-cell lymphoma, extranodal T-cell lymphoma, anaplastic large cell lymphoma, Intestinal T-cell lymphomas, hematopoietic stem cell transplantation, lenalidomide, brentuximab vedotin, allogeneic hematopoietic stem cell transplantation anaplastic lymphoma kinase Conflict of interest: the authors declare no conflict of interest. Financial disclosure: The study had no sponsorship.
For citation: Gorenkova L.G., Mangasarova Ya.K., Kovrigina A.M., Kravchenko S.K., Klebanova E.E., Bagova M.O., Chabaeva Yu.A., Margolin O.V., Zvonkov E.E. How I treat peripheral T-cell lymphomas. Russian Journal of Hematology and Transfusiology (Gematologiya i transfuziologiya). 2024; 69(1):89-103 (in Russian). https://doi.org/10.35754/0234-5730-2024-69-1-89-103
■ HOW I TREAT PERIPHERAL T-CELL LYMPHOMAS
Gorenkova L.G.*, Mangasarova Ya.K., Kovrigina A.M., Kravchenko S.K., Klebanova E.E., Bagova M.O., Chabaeva Yu.A., Margolin O.V., Zvonkov E.E.
National Medical Research Center for Hematology, 125167 Moscow, Russian Federation ABSTRACT
Введение
Периферические Т-клеточные лимфомы (ПТКЛ) — редкая группа лимфопролиферативных заболеваний, субстратом которых является зрелый (посттимиче-ский) активированный Т-лимфоцит [1]. Согласно классификации ВОЗ 2017 г. [2], Т-клеточные лимфомы разделены на 29 самостоятельных нозологических единиц. В 5 пересмотре классификации и междуна-
родном консенсусе 2022 г. внесены некоторые изменения, касающиеся в основном группы нодальных Т-клеточных лимфом с ТГЪ-фенотипом (табл. 1) [3]. Наиболее часто встречаемыми вариантами являются: периферическая Т-клеточная лимфома неспецифици-рованная (ПТКЛн), 25,9 % среди всех ПТКЛ, ангио-иммунобластная Т-клеточная лимфома (АИТЛ) —
Таблица 1. Сравнение классификаций Т-клеточных лимфом 2018-2023 гг. Table 1. Comparison of classifications of T-cell lymphomas 2018-2023 years
WHO-HAEM4 (2018) ICC 2022 WHO-HAEM5 (2023)
Т-клеточный пролимфоцитарный лейкоз T-cell prolymphocytic Leukemia Т-клеточный пролимфоцитарный лейкоз T-cell prolymphocytic Leukemia Т-клеточный пролимфоцитарный лейкоз T-cell prolymphocytic Leukemia
Т-клеточный лейкоз из больших гранулярных лимфоцитов T-cell Large Granular Lymphocytic Leukemia Т-клеточный лейкоз из больших гранулярных лимфоцитов T-cell Large Granular Lymphocytic Leukemia Т-клеточный лейкоз из больших гранулярных лимфоцитов T-cell Large Granular Lymphocytic Leukemia
Агрессивный NK-лейкоз Aggressive NK-cell Leukemia Агрессивный NK-лейкоз Aggressive NK-cell Leukemia Агрессивный NK-лейкоз Aggressive NK-cell Leukemia
Т-клеточный лейкоз / лимфома взрослых Adult T-Cell Leukemia / Lymphoma Т-клеточный лейкоз / лимфома взрослых Adult T-Cell Leukemia / Lymphoma Т-клеточный лейкоз / лимфома взрослых Adult T-Cell Leukemia / Lymphoma
Хронические NK-клеточные лимфопролиферативные заболевания Chronic NK cell lymphoproliferative diseases Хронические NK-клеточные лимфопролиферативные заболевания Chronic NK cell lymphoproliferative diseases NK-лейкоз из больших гранулярных лимфоцитов NK leukemia of large granular lymphocytes
Интестинальные Т-клеточные лимфомы / Intestinal T-cell lymphoma
Т-клеточная лимфома, ассоциированная с энтеропатией Enteropathy-associated T-cell lymphoma Т-клеточная лимфома, ассоциированная с энтеропатией Enteropathy-associated T-cell lymphoma
- Тип II рефрактерной целиакии Type II refractory celiac disease -
Мономорфный эпителиотропный тип интестинальной Т-клеточной лимфомы Monomorphic epitheliotropic intestinal T-cell lymphoma Мономорфный эпителиотропный тип интестинальной Т-клеточной лимфомы Monomorphic epitheliotropic intestinal T-cell lymphoma Мономорфный эпителиотропный тип интестинальной Т-клеточной лимфомы Monomorphic epitheliotropic intestinal T-cell lymphoma
Индолентные Т-клеточные лимфопролиферативные заболевания желудочно-кишечного тракта Indolent T-cell lymphoproliferative diseases of the gastrointestinal tract Индолентные клональные Т-клеточные лимфопролиферативные заболевания желудочно-кишечного тракта Indolent T-cell lymphoproliferative diseases of the gastrointestinal tract Индолентная Т-клеточная лимфома желудочно-кишечного тракта Indolent T-cell lymphoma of the gastrointestinal tract
- Индолентные NK-лимфопролифера-тивные заболевания желудочно-кишечного тракта Indolent NK-lymphoproliferative diseases of the gastrointestinal tract
Интестинальная Т-клеточная лимфома, неспецифицированная Intestinal T-cell lymphoma, unspecified Интестинальная Т-клеточная лимфома, неспецифицированная Intestinal T-cell lymphoma, unspecified Интестинальная Т-клеточная лимфома, неспецифицированная Intestinal T-cell lymphoma, unspecified
Гепатолиенальная Т-клеточная лимфома Hepatosplenic T-Cell Lymphoma Гепатолиенальная Т-клеточная лимфома Hepatosplenic T-Cell Lymphoma Гепатолиенальная Т-клеточная лимфома Hepatosplenic T-Cell Lymphoma
Ангиоиммунобластная Т-клеточная лимфома и другие нодальные лимфомы с Tfh фенотипом Angioimmunoblastic T-cell lymphoma and other nodal lymphomas with a Tfh phenotype: - ангиоиммунобластная Т-клеточная лимфома - angioimmunoblastic T-cell lymphoma; - фолликулярная Т-клеточная лимфома - follicular T-cell lymphoma; Т-клеточная лимфома из фолликулярных хелперов Follicular helper T-cell lymphoma: - ангиоиммунобластный тип - angioimmunoblastic type; - фолликулярный тип - follicular type; Нодальная Т-клеточная лимфома из фолликулярных хелперов Nodal follicular helper T-cell lymphoma: - ангиоиммунобластный тип - angioimmunoblastic type; - фолликулярный тип - follicular type;
- нодальная Т-клеточная лимфома с Tfh фенотипом - nodal T-cell lymphoma with Tfh phenotype - неспецифицированная - unspecified - неспецифицированная - unspecified
- - Другие периферические Т-клеточные лимфомы Other peripheral T-cell lymphomas
Таблица 2. Продолжение Table 2. Сontinuation
WHO-HAEM4 (2018) ICC 2022 WHO-HAEM5 (2023)
Анапластическая крупноклеточная ALK-позитивная лимфома Anaplastic large cell ALK-positive lymphoma Анапластическая крупноклеточная ALK-позитивная лимфома Anaplastic large cell ALK-positive lymphoma Анапластическая крупноклеточная ALK-позитивная лимфома Anaplastic large cell ALK-positive lymphoma
Анапластическая крупноклеточная ALK-негативная лимфома Anaplastic large cell ALK-negative lymphoma Анапластическая крупноклеточная ALK-негативная лимфома Anaplastic large cell ALK-negative lymphoma Анапластическая крупноклеточная ALK-негативная лимфома Anaplastic large cell ALK-negative lymphoma
Имплант-ассоциированная анапластическая крупноклеточная лимфома Breast implant-associated anaplastic large cell lymphoma Имплант-ассоциированная анапластическая крупноклеточная лимфома Breast implant-associated anaplastic large cell lymphoma Имплант-ассоциированная анапластическая крупноклеточная лимфома Breast implant-associated anaplastic large cell lymphoma
ЭБВ+ Т- и NK-клеточные лимфопролиферативные заболевания детей: EBV+ T- and NK-cell lymphoproliferative diseases of children: -вакциноформные лимфопролиферативные заболевания типа гидроа; hydroa vacciniforme-like lymphoproliferative diseases; - cерьезный укус насекомых; serious insect bite; - хроническая активная ЭБВ-инфекция T- и NK-клеточный тип, системная форма; сhronic active EBV infection T- and NK-cell type, systemic form; - системная ЭБВ+ Т-клеточная лимфома детей systemic EBV+ T-cell lymphoma of children ЭБВ+ Т- и NK-клеточные лимфопролиферативные заболевания детей: EBV+ T- and NK-cell lymphoproliferative diseases of children: - вакциноформные лимфопролиферативные заболевания типа гидроа; hydroa vacciniforme-like lymphoproliferative diseases; - серьезный укус насекомых; serious insect bite; - хроническое активное ЭБВ-заболевание T- и NK-клеточный тип, системная форма; chronic active EBV infection T- and NK-cell type, systemic form; - системная ЭБВ+Т-клеточная лимфома детей systemic EBV+ T-cell lymphoma of children ЭБВ+ Т- и NK-клеточные лимфопролиферативные заболевания и лимфомы у детей: EBV+ T- and NK-cell lymphoproliferative diseases of children: - вакциноформные лимфопролиферативные заболевания типа гидроа; hydroa vacciniforme-like lymphoproliferative diseases; - серьезный укус насекомых; serious insect bite; - хроническое активное ЭБВ-заболевание; chronic active EBV disease; - системная ЭБВ+ Т-клеточная лимфома детей systemic EBV+T-cell lymphoma of children
- - ЭБВ+ NK/T-клеточная лимфома EBV+ NK/T-cell lymphoma
Первичная ЭБВ+ нодальная Т-или NK-клеточная лимфома Primary EBV + nodal T or NK cell lymphoma Первичная ЭБВ+ нодальная ^NK-клеточная лимфома Primary EBV + nodal T/NK cell lymphoma ЭБВ+ нодальная Т-или NK-клеточная лимфома EBV+nodal T or NK cell lymphoma
Экстранодальная ^NK-клеточная лимфома Extranodal NK/T-Cell Lymphomas Экстранодальная ^NK-клеточная лимфома Extranodal NK/T-Cell Lymphomas Экстранодальная ^NK-клеточная лимфома Extranodal NK/T-Cell Lymphomas
18,5 %, экстранодальная NK/T-клеточная лимфома, назальный тип — 10,4 %, анапластическая крупноклеточная лимфома, экспрессирующая киназу анапла-стической лимфомы (anaplastic lymphoma kinase-ALK) (АККЛ ALK+) — 6,6 % и ALK-негативная — 5,5 %, интестинальные Т-клеточные лимфомы (ИТКЛ) — 4,7 %.
Изучение патогенеза Т-клеточных лимфом позволило выявить и обозначить диагностически значимые молекулярные маркеры (табл. 2) [4]. Большинство Т-клеточных лимфом имеют агрессивный характер течения и неблагоприятный прогноз. В настоящее время остается множество нерешенных терапевтических проблем.
Во-первых, это неэффективная стандартная терапия индукции при ПТКЛн: курсы «CHOP» позволя-
ют добиться не более 30 % 5-летней бессобытийной выживаемости (БСВ) [5]. Добавление брентукси-маб ведотина в терапию первой линии позволило улучшить результаты лечения. При сочетании брен-туксимаб ведотина с химиотерапией (ХТ) при медиане наблюдения 47,6 мес. 5-летняя выживаемость без прогрессии (ВБП) составила 51,4 %% по сравнению с 43 %% при ХТ без брентуксимаба [6, 7]. По данным многоцентровых рандомизированных исследований [8, 9], проведение любых курсов высокодозной ХТ не привело к увеличению БСВ и безрецидивной выживаемости (БРВ), снизив при этом медиану общей выживаемости (ОВ) за счет увеличения токсического эффекта.
Во-вторых, это выбор метода лечения АККЛ АЬК+ между исторически доказанной высокодозной ХТ
и менее интенсивной ХТ. Исследование сравнительной эффективности терапии АККЛ ALK+ курсами «CHOP» и курсами «СНОЕР» показало высокую эффективность последней программы лечения: 3-летняя БСВ в группе больных АККЛ ALK+ моложе 60 лет с нормальной активностью лактатдегидрогеназы (ЛДГ) составила 91 % [10].
У детей, подростков и молодых взрослых в терапии АККЛ ALK+ применяют высокодозные программы терапии. В исследовании, в котором оценивали эффективность протокола «NHL BFM-90», была выделена отдельная ветвь для АККЛ, в которой в рамках этого протокола 5-летняя БСВ составила 73—100 % в зависимости от стадии заболевания [11, 12]. С целью уменьшения серьезных побочных эффектов были усовершенствованы протоколы ХТ, редуцированы доза и продолжительность введения метотрексата и создан унифицированный международный протокол «ALCL 99», являющийся в настоящее время стандартом первой линии терапии АККЛ ALK+ у детей, подростков и молодых взрослых [13—15].
В-третьих, это понимание обоснованности выделения новых терапевтических алгоритмов для нодаль-ной Т-клеточной лимфомы с Tfh фенотипом (АИТЛ). При применении режимов короткоимпульсного воздействия, включавших антрациклиновые антибиоти-
ки, плато 5-летней ОВ было возможно достичь не более чем в 30 %, а в случае развития рецидива и/или рефрактерного течения заболевания вероятность достижения второй полной ремиссии (ПР) составила не более 20 % [16]. Отсутствуют рекомендации по необходимости проведения поддерживающей терапии и чем ее проводить. Ориентируясь на особенности гистоархи-тектоники опухолевого субстрата, препараты с имму-номодулирующим и антиангиогенным действием возможно рассматривать как потенциально эффективные агенты, а для больных старшей возрастной группы с высоким индексом коморбидности возможно даже использование леналидомида в монорежиме в первой линии терапии [17—20].
В-четвертых, группа интестинальных Т-клеточных лимфом (Т-клеточная лимфома, ассоциированная с энтеропатией, мономорфный эпителиотропный тип интестинальной Т-клеточной лимфомы) встречается крайне редко и относится к категории самых неблагоприятных форм ПТКЛ. При исследовании мутаций гена р53 в общей группе Т-клеточных лимфом ИТКЛ занимают первое место по частоте выявленных случаев мутаций гена (до 60 %). Доля вылеченных больных в результате терапии «CHOP» составила не более 10 % [21]. Однако зачастую ИТКЛ включают в протоколы лечения общей группы Т-клеточных лимфом, не ак-
Таблица 2. Ландшафт молекулярной диагностики Т-клеточных лимфом Table 2. Landscape of molecular diagnostics of T-cell lymphomas
Нозологическая форма Nosological form Цитогенетические исследования Cytogenetic analysis Молекулярные исследования Molecular analysis
АККЛ ALK+ ALCL ALK+ Перестройки гена ALK ALK gene rearrangements Мутации NOTCH1 NOTCH1 mutations
АККЛ ALK- Перестройка гена DUSP22 Перестройка гена TP63 Делеции P53 и PRDM1 Мутации JAK1 JAK3 STAT3 и MSC
ALCL ALK- DUSP22 gene rearrangement TP63 gene rearrangement P53 and PRDM1 deletions JAK1 mutations JAK3 STAT3 and MSC
Нодальные Tfh-лимфомы Nodal Tfh-lymphomas t(5;9)(q33;q32) Мутации RHOA, TET2, IDH2, DNMT3 Mutations RHOA, TET2, IDH2, DNMT3
ПТКЛ, NOS
Два подтипа PTCL, NOS
Two subtypes:
TBX21 Мутации TET1, TET3 and DNMT3A Mutations TET1, TET3 and DNMT3A
GATA3 Делеции Р53 Перестройки MYC TP63 gene rearrangement MYC gene rearrangements Мутации TP53, PRDM1, STAT3 Mutations TP53, PRDM1, STAT3
Геномная нестабильность
Нодальные EBV+ T- и NK-клеточные лимфомы Nodal EBV+ T- and NK-cell lymphomas Потеря 14q11.2 Loss 14q11.2 Genomic instability PD-L1 upregulation Downregulation of EBV Микро-РНК TET2, PIK3CD, DDX3X Micro-RNA TET2, PIK3CD, DDX3X
Мутации STAT3 Mutations STAT3
центируя на особенности данной формы хорошо отвечать на высокодозную ХТ.
Один из значимых аспектов терапевтического алгоритма — это место, необходимость и эффективность трансплантации как аутологичных гемопоэтических стволовых клеток (ауто-ТГСК), так и аллогенных ге-мопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК). В исследование норвежской группы по изучению лимфом (Nordic Lymphoma Group) были включены 160 больных Т-клеточными лимфомами (кроме АККЛ ALK+), получивших лечение по протоколу, включавшему 6 курсов «CHOEP-14» и ауто-ТГСК. Пятилетняя ОВ составила 51 %, 5-летняя БРВ — 44 %. Лучшие результаты были получены у больных АККЛ ALK-: 3-летняя ОВ составила 70 %, 3-летняя беспрогрессивная выживаемость (БПВ) — 60 % [22].
Еще одно многоцентровое проспективное исследование эффективности ауто-ТГСК, выполняемой в первой ремиссии у больных Т-клеточными лимфо-мами, проведено в Германии. В исследование были включены 83 больных. Протокол лечения включал в себя 6 курсов «CHOP-21», 2 курса «DEXA-BEAM» и ауто-ТГСК. 3-летняя ОВ составила 48 %. Лишь 55 (66 %) из 83 больных выполнена ауто-ТГСК, в остальных случаях констатировали прогрессию заболевания на этапе индукции. В группе ауто-ТГСК 3-летняя ОВ составила 71 %, в группе больных, которым ауто-ТГСК не проводили, — 11 %. У 8 из 15 больных с частичной ремиссией (ЧР) удалось получить полный ответ после ауто-ТГСК [23]. Однако эти исследования имеют нерандомизированный характер, в них было включено малое число больных.
Алло-ТГСК при нодальных Т-клеточных лимфомах в основном проводят при лечении рецидивов/рефрак-терности после ауто-ТГСК. По данным метаанализа
исследований, посвященных алло-ТГСК, возможность достигнуть 5-летнюю ОВ и БПВ составила 51 и 45 % соответственно, что свидетельствует о потенциальной эффективности и значимости алло-ТГСК. Поэтому в настоящее время при некоторых нозологических формах нодальных Т-клеточных лимфом выполнение алло-ТГСК необходимо смещать на более ранние сроки, в первую линию терапии [24].
Предпринимаются попытки улучшения результатов лечения Т-клеточных лимфом интеграцией потенциально эффективных нехимиотерапевтических препаратов с приемлемым профилем токсичности в курсы стандартной ХТ (табл. 3). На основании собственного опыта на большой когорте больных нами предпринята попытка получить ответить на нижеобозначенные вопросы.
Какие были больные?
За 12 лет наблюдения рекрутированы 184 больных нодальными Т-клеточными лимфомами со следующими нозологическими формами: в 28,8 %% случаев верифицирован диагноз АИТЛ, в 27,1 %о — АККЛ ALK+, в 24,5 %о — АККЛ ALK-, в 9,2 %о — ПТКЛн, в 6,5 %о — экстранодальная NK/T-клеточная лимфома, в 3,8 %% — ИТКЛ (рис. 1).
Как лечим больных периферической
Tu 1 1 1
-клеточной лимфомои неспецифицированной
Учитывая неудовлетворительные результаты применения стандартных режимов ХТ для лечения ПТКЛн, в ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России было инициировано проспективное исследование по оценке эффективности индукционных курсов ХТ по программе «CHOEP» с леналидомидом и консоли-
Таблица 3. Новые направления в лечении нодальных Т-клеточных лимфом Table 3. New directions in the treatment of nodal T-cell lymphomas
Агент Agent Эффективность Efficacy Преимущественная нозологическая форма ТКЛ Predominant nosological form of TCL
CHOP + Белиностат CHOP + Belinostat ОО 46 % OR 46 % Все / All
CHEP+BV ОО 94 % OR 94 % АККЛ АLK-, АККЛ АLK+/ ALCL ALK-, ALCL ALK+
CHOP + ромидепсин CHOP + romidepsin 00 89 %, ЧР 67 %, ПР 9 % OR 89 %, PR 67 %, CR 19 % ПТКЛ, нодальные Tfh-лимфомы PTCL, nodal Tfh-form
CHOEP + леналидомид CHOEP + lenalidomid ОО 86 %, ПР 38 % OR 86 %, CR 38 % ПТКЛ, нодальные Tfh-лимфомы PTCL, nodal Tfh-form
5-aza- + CHOP 2-летняя БСВ 68,4 % 2-year EFS 68,4 % Нодальные Tfh-лимфомы (76,1 %) Nodal Tfh-lymphomas
Дувелисиб / Duvelisib ОО / OR 67 % ПТКЛ / PTCL
Кризотиниб /Crizotinib OO / OR 67 % АККЛ ALK+ ALCL ALK+
Valemetostat ОО / OR 57 % Нодальные Tfh-лимфомы Nodal Tfh-lymphomas
Примечания: ОО — общий ответ, ЧР — частичная ремиссия, ПР — полная ремиссия.
Notes: OR — overall response, EFS — event-free survival, PR — partial remission, CR — complete remission.
дацией ауто-ТГСК. В исследование включено 17 больных. Почему был выбран именно такой индукционный режим? В нескольких сериях проспективных рандомизированных исследований, выполненных немецкой группой DSHNHL, продемонстрировано улучшение результатов лечения при добавлении этопозида к курсам «CHOP» у больных моложе 60 лет, особенно с нормальной активностью ЛДГ. Применение данного режима терапии позволило добиться более высокой частоты ПР (88 % против 79 % в группе получавших лечение по схеме «СНОР») и ВБП (69 и 58 % соответственно) [10, 25]. Далее перед нами встал вопрос о добавлении к режиму «CHOEP» потенциально эффективного препарата с нехимиотерапевтической активностью. Одним из таких препаратов в эпоху до таргетной терапии был иммуномодулирующий антиангиогенный агент леналидомид. С 2010 г. проведены единичные исследования по применению леналидомида для лечения рефрактерных форм Т-клеточных лимфом, по данным которых показана его потенциальная эффективность. В исследовании «EXPECT» в группе больных ПТКЛн с рефрактерным течением в результате монотерапии леналидомидом было получено около 20 % общих ответов и в 30 % случаев — стабилизация. Во 2 фазе исследования была изучена эффективность монотерапии леналидомидом у больных с рецидивами Т-клеточных лимфом, которым были проведены несколько предшествующих линий лечения, в том числе ауто-ТГСК. Общий ответ составил 26 %, медиана продолжительности ответа — 13 месяцев [17, 18].
Результаты применения леналидомида в комбинации с индукционным курсом «CHOEP» в нашем исследовании отличаются от данных литературы. При проведении терапии «CHOEP + Lena» c последующей ауто-ТГСК, 2-летняя ОВ составила 75 %, тогда как БРВ — 57 %. Примечательно, что большинство рецидивов были ранние, возникали в течение первых 1,5—2 лет. Таким образом, неудачи терапии были связаны с развитием ранних рецидивов, в связи с чем в текущий протокол внесены изменения — добавлена таргетная терапия брентуксимабом ведотином и поддерживающая терапия леналидомидом в течение 2 лет после завершения ауто-ТГСК.
Как я лечу АККЛ ALK+ у взрослых больных
Длительный опыт использования высокодозной программы «NHL BFM-90» в лечении АККЛ ALK+ у взрослых больных показал ее высокую эффективность: 10-летняя ОВ и БПВ составили 83 и 79 % соответственно [26, 27]. Однако высокодозная программа лечения имеет определенные недостатки. При использовании протокола «NHL BFM-90» у взрослых больных тяжелые инфекционные осложнения (сепсис, пневмония) отмечались в 16 % случаев, стоматиты 3—4 степени — в 46 %, некротическая энтеропатия — в 26 %. У 30 %
■ ПТКЛн / PTCLu
■ ИТКЛ / EATL ■АККЛ ALK+ / ALCL ALK+ ■АККЛ ALK-/ ALCL ALK-
■ АИТЛ / AITL
■ ЭNКТЛ / ENKTL
Рисунок 1. Распределение по нозологическим формам нодальных Т-клеточных лимфом
ПТКЛн — периферическая Т-клеточная лимфома неспецифицированная, ИТКЛ — интестинальная Т-клеточная лимфома, АККЛ — анапластическая крупноклеточная лимфома, ЭNКТЛ — экстранодальная NK/T-клеточная лимфома Figure 1. Distribution by nosological forms of Nodal T-cell lymphomas PTCLu — Peripheral T-cell lymphoma unspecified, EATL — Enteropathy-associated T-cell Lymphoma, ALCL — anaplastic large cell ALK-positive lymphoma, AITL angioimmunoblastic T-cell lymphoma, ENKTL — Extranodal NK/T-Cell Lymphoma
больных после ХТ отмечалась потребность в проведении заместительной трансфузионной терапии [28, 29].
В исследовании немецких авторов [10] было показано преимущество лечения взрослых больных АККЛ ALK+ по программе «CHOEP»: 5-летняя БСВ составила более 90 %. Нами было инициировано проспективное рандомизированное исследование по сравнению эффективности высокодозной программы «NHL BFM-90» и «CHOEP» в первой линии терапии взрослых больных АККЛ ALK+. Критериями включения в исследование были впервые выявленное заболевание, подтвержденный диагноз АККЛ ALK+, возраст от 18 до 65 лет, ECOG статус <4. Включенные в исследование больные, в соответствии с блочной рандомизацией, были распределены на две ветви: лечение по программе «CHOEP» и по программе «NHL BFM-90». В ветви рандомизации по программе «CHOEP» больные (n = 11) имели распространенные стадии заболевания и другие прогностически неблагоприятные факторы (вовлечение мягких тканей, нейролейкемия, поражение костного мозга), тем не менее, за исключением одного больного с первично рефрактерным течением болезни, у остальных была достигнута (в среднем за 6,5 мес. [95 % доверительный интервал (ДИ) 4,9 — 8,0 мес.]) длительная ПР. В ветви рандомизации по программе «NHL BFM-90» (n = 12) больные имели такие прогностически неблагоприятные факторы, как вовлечение костного мозга и кожи, генерализованные стадии заболевания. Ввиду токсичности высоко-дозной программы полностью 6 курсов ХТ удалось выполнить лишь у 9 из 12 больных. У 3 больных пришлось прервать лечение после 3—4 циклов и провести менее интенсивное воздействие (курсы «CHOEP»).
При анализе промежуточных результатов проспективного рандомизированного сравнительного исследования эффективности программ «NHL-BFM-90» и «CHOEP» у ранее не получавших лечения взрослых больных АККЛ ALK+ была установлена сопоставимость эффективности сравниваемых программ по достижению и сохранению противоопухолевого ответа (при медиане длительности наблюдения около 3 лет и сроках наблюдения от 10 до 68 мес.). Для программы «CHOEP» ОВ и БСВ составили 91 %, протокол выполнен у всех больных. Для программы «NHL BFM-90» ОВ и БСВ составили 100 %, ПР достигнута у всех больных, однако протокол из-за токсичности полностью выполнен у 9 из 12 больных. ОВ и БСВ сравниваемых программ были сопоставимы и статистически значимо не различались (рис. 2).
Таким образом, для большинства больных АККЛ ALK+ приемлемой по эффективности и невысокой токсичности является программа «CHOEP». Применение высокодозной ХТ, в том числе по протоколу «NHL BFM-90», следует рассматривать как пациент-ориентированную терапию при наличии предикторов неблагоприятного прогноза (высокий Международный прогностический индекс, вовлечение прогностически неблагоприятных экстранодальных локализаций, наличие минимальной остаточной болезни) [1].
Применение высокодозной ХТ по аналогии с АККЛ ALK+ в лечении АККЛ ALK- не показало значимо хороших результатов: 5-летняя ОВ и БСВ составили 49 и 31 % соответственно. Внедрение в первую линию терапии таргетных препаратов как в курсы стандартной ХТ («CHOEP»), так и высокодозной ХТ («mNHL BFM-90») в разы увеличило эффективность терапевтических протоколов при данной нозологической форме: общий ответ (ОО) 94 % за счет полной ремиссии (ПР) [30, 31].
100"
90-
80-
se
(л 70-
О
ел 60-
О
50-
40-
ЧП-
NHL-BFM-90:100% (n=12) Med FU: 37 (IQR 21-56) •«t • * # • • * •
CHOEP: 91% (95% Ct 75-100) (n=ll)
- Med FU: 33 (IQR 18-53)
Log-Rank, Wilcoxon
p=0,30
ALK-positive ALCl
randomized trial
-1— 1 i j i I i 1 i 1 i
48
60
0 12 24 36
Время от начала лечения (мес)
Рисунок 2. ОВ с доверительным интервалом (ДИ) и медианой периоде наблюдения (Med FU) с межквертильным размахом (IQR) больных (п = 23) с АККЛ ALK+ в зависимости от программы лечения (в рандомизированном исследовании) Figure 2. Overall survival (OS) with confidence interval (CI) and median follow-up period (Med FU) with interquartile range (IQR) of patients (n = 23) with ALK+ ALCL depending on the treatment program (in a randomized trial,
Как я лечу больных ангиоиммунооластнои 1-клеточной лимфомои
Более чем 7 лет назад в ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России был инициирован пилотный протокол длительного интермиттирующего воздействия малыми дозами цитостатиков (изначально протокол «ОЛЛ-2009», который впоследствии адаптирован под АИТЛ и получил название «RAITL-2017») [32]. В исследование был включен 31 больной, 5-летняя ОВ и БРВ составили 76 и 43 % соответственно, максимальный срок наблюдения — 8 лет.
По сравнению с другими формами нодальных Т-клеточных лимфом АИТЛ является одной из самых сложно диагностируемых, а также сложно контролируемых лимфом при применении стандартных режимов ХТ. В исследовании «ECHELON-2» при анализе показателей выживаемости в зависимости от нозологической формы АИТЛ оказалась единственным вариантом, при котором не было отмечено преимуществ при добавлении в первую линию терапию брентукси-маб ведотина: 5-летняя БСВ в группе «А-CHP» составила 26 % против 48,1 % в группе «CHOP» [7].
Одной из новых опций терапии АИТЛ в рамках проводимого протокола явилось применение поддерживающей терапии после завершения индукционной и консолидирующей программ. Поддерживающая терапия включала в себя применение малых доз метотрексата или леналидомида. При анализе результатов лечения отмечено положительное влияние поддерживающей терапии: 5-летняя ОВ и БСВ составили 75 и 49 % при проведении поддерживающей терапии по сравнению с 41 и 20 % в случаях, когда ее не проводили (рис. 3). Таким образом, применение нестандартных протоколов лечения по программе, в которой принципом лечения является постоянное интермиттирующее воздействие, приводит к улучшению результатов терапии в сравнении со стандартно применяемыми режимами ХТ.
Углубленное изучение патогенеза АИТЛ позволило выдвинуть гипотезу о том, что АИТЛ и миелодис-пластический синдром имеют единую клетку-предшественницу и, как следствие, идентичные мутации, в том числе мутации TET2. Экстраполируя эти данные на практику, разрабатывают протоколы лечения с включением гипометилирующих препаратов, и снова подтверждается обоснованное применение поддерживающей терапии после завершения индукционного лечения [33, 34].
Как я лечу больных интестинальными 1 -клеточными лимфомами
Эскалация терапии ИТКЛ с использованием высоких доз метотрексата и ауто-ТГСК показала свою высокую эффективность: 5-летняя ОВ достигла 60 %
Рисунок 3. ОВ и БСВ больных АИТЛ в зависимости от наличия или отсутствия поддерживающей терапии
Figure 3. Overall survival (OS) and event-free survival of patients with AITL depending on the presence or absence of maintenance therapy
[35—41]. Результаты протокола по программе «ЛБ-М-04» [42] с последующей ауто-ТГСК в первой линии терапии определили высокую эффективность данного протокола (п = 12): у 100 % больных получена ПР заболевания, 5-летняя ОВ и БРВ составили 79 и 74% соответственно, медиана БСВ — 46,2 месяца (рис. 4). Проведенное оперативное вмешательство до верификации диагноза приводило к значимому утяжелению соматического статуса больных и невозможности выполнения протокола лечения из-за серьезных постци-тостатических осложнений. Недостатком наших данных является небольшая выборка больных.
Результаты применения ауто -ТГСК и алло-ТККМ в лечении периферических Т-клеточных лимфом
Был проведен анализ для оценки преимущества выполнения или невыполнения ауто-ТГСК в общей группе ПТКЛ. Прототипом этого исследования явился эксплораторный анализ в рамках проспективного рандомизированного исследования «ЕСНЕЕОК-2», в котором были выделены 2 группы больных, у которых получена ПР или ЧР на первых этапах терапии. У больных, которым проведена консолидация ауто-ТГСК, получена ВБП 76 % в сравнении с 31 % у больных, которым ауто-ТГСК в качестве консолидации не выполнена [7]. В нашем исследовании при всех ПТКЛ 5-летняя ОВ и БСВ у больных с ауто-ТГСК составили 82 и 58 % против 67 и 49 % — без ауто-ТГСК (рис. 5). Алло-ТГСК выполнена у 11 больных с разными нозологическими формами, преимущественно во второй линии терапии (рецидивы/прогрессии). .Живы в ремиссии заболевания 9 из 11 больных, а 2 больных умерли в ранние сроки от основного за-
болевания (статус до трансплантации — прогрессия). Аспекты, которые удалось оптимизировать, а также обозначить будущие перспективы терапии, представлены на рисунках 6 и 7.
Лечение ПТКЛн предполагает интеграцию новых таргетно-эпигенетических препаратов в состав системной ХТ с выполнением ауто-ТСКК в первой линии лечения (протокол «К.-ИУ— СНЕР+ауто-ТСКК»). Однако внутри группы ПТКЛ существует когорта больных (молодой возраст, распространенные стадии заболевания, ОАТАЗ-подтип лимфомы), у которых имеются показания к выполнению алло-ТГСК в первой ремиссии заболевания. В перспективе необходи-
Рисунок 4. БРВ больных интестинальными Т-клеточными лимфомами при применении высокодозной ХТ + ауто-ТГСК
Figure 4. Relapse-free survival (RFS) of patients with intestinal T-cell lymphomas when used HCT + auto-HSCT
Рисунок 5. ОВ и БСВ больных в общей группе ПТКЛ в зависимости от наличия или отсутствия ауто-ТГСК как этапа терапии Figure 5. OS and EFS of patients in the general PTCL group depending on the presence or absence of auto-HSCT as a stage of therapy
Т-клеточные лимфопролиферации
T-cell lymphoproliferations
N = 724 +
Рисунок 6. Схема дифференцированной диагностики нодальных Т-клеточных лимфом Figure 6. Flowchart of differentiated diagnosis of nodal T-cell lymphomas
мо разделение ПТКЛ на два молекулярных подтипа (GATA3+ и TBX21+) и включение новых препаратов в схему лечения согласно патогенетическому профилю заболевания.
Первое в мировой и российской практике проспективное рандомизированное исследование по сравнительной эффективности терапии АККЛ ALK+ взрослых в промежуточном анализе показало отсутствие
превосходства высокодозной ХТ по сравнению с программой «СНОЕР». Однако необходимо рекрутировать большее количество больных в данный протокол и увеличить сроки наблюдения.
Для оптимизации терапии АИТЛ важную роль сыграло добавление поддерживающей терапии по аналогии с лечением острых лимфобластных лейкозов, в том числе с использованием иммуномодуляторов (ленали-
Рисунок 7. Схема дифференцированной терапии нодальных Т-клеточных лимфом Figure 7. Flowchart of differentiated therapy for nodal T-cell lymphomas
домида). В будущем станет важным выполнение моле-кулярно-генетического исследования на наличие мутаций TET2 и применение новых подходов к лечению с включением гипометилирующих препаратов, ингибиторов гистодеацитилаз.
Нами показано, что применение высокодозной ХТ по программе «ЛБ-М-04» с внедрением ауто-ТГСК в первую линию лечения ИТКЛ позволяет достичь хороших результатов (5-летняя ОВ 79 %, 5-летняя БРВ 74 %). При невозможности выполнения ауто-ТГСК в первой ремиссии необходимо рассмотреть вопрос выполнения алло-ТГСК. Нерешенным остается вопрос о лечении пожилых и/или коморбидных больных при данной нозологической форме.
В настоящее время известно об обоснованном и даже необходимом применении трансплантации гемопоэ-тических стволовых клеток в первой линии лечения Т-клеточных лимфом. В нашем исследовании пока-
зано, что в группе больных, получивших ауто-ТГСК, показатели ОВ и БСВ на 15 и 10 % были выше в сравнении с группой больных без ауто-ТГСК. При ПТКЛн (не ОАТАЗ-вариант и/или без мутации TP53), АККЛ ALK- (без перестройки гена TP63 и/или мутации TP53), ИТКЛ выполнение ауто-ТГСК необходимо проводить в первой ПР заболевания.
Алло-ТГСК преимущественно было использовано при лечении рецидивов. На наш взгляд, в маршрутную карту лечения больного должна быть включена консультация в трансплантационном центре при следующих нозологиях: впервые диагностированная ге-патолиенальная Т-клеточная лимфома, Т-клеточный пролимфоцитарный лейкоз, ПТКЛн GATA3-вариант и/или с мутацией гена ТР53, АККЛ ALK- с перестройкой гена ТР63, экстранодальная NK/Т-клеточная лимфома генерализованные стадии, АИТЛ с сочетанием миелодисплазии.
Литература
1. Горенкова Л.Г., Ковригина А.М., Мякова Н.В. и др. Нодальные Т-клеточные лимфомы Российские клинические рекомендации по диагностике и лечению злокачественных лимфопролиферативных заболеваний. Под ред. И.В. Поддубной, В.Г. Савченко. М., 2018. С. 98-105.
2. Swerdlow S.H., Campo E., Harris N., et al. WHO classification of tumours of haematopoietic and lymphoid tissues. Revised 4th ed. Lyon, France: International Agency for Research in Cancer (IARC). Eds. Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, Jaffe ES, Pileri SA, Stein H T.J. 2017. 585 p.
3. Falini B., Lazzi S., Pileri S. A comparison of the International Consensus and 5th WHO classifications of T-cell lymphomas and histiocytic/dendritic cell tumours. Br J Haematol. 2023; 203(3): 369-83. DOI: 10.1111/b¡h.18940.
4. Fend F., van den Brand M., Groenen P.J., et al. Diagnostic and prognostic molecular pathology of lymphoid malignancies. Virchow's Arch. 2023. DOI: 10.1007/s00428-023-03644-0.
5. Ellin F., Landström J., Jerkeman M., et al. Real-world data on prognostic factors and treatment in peripheral T-cell lymphomas: a study from the Swedish Lymphoma Registry. Blood. 2014; 124(10): 1570-7. DOI: 10.1182/ blood-2014-04-573089.
6. Barta S.K., Gong J.Z., Porcu P. Brentuximab vedotin in the treatment of CD30+ PTCL. Blood. 2019; 134(26): 2339-45. DOI: 10.1182/blood.2019001821.
7 Horwitz S., O'Connor O.A., Pro B., et al. Brentuximab vedotin with chemotherapy for CD30-positive peripheral T-cell lymphoma (ECHELON-2): a global, double-blind, randomised, phase 3 trial. Lancet. 2019; 393(10168): 229-40. DOI: 10.1016/S0140-6736(18)32984-2.
8. Escalón M.P., Liu N.S., Yang Y., et al. Prognostic factors and treatment of patients with T-cell non-Hodgkin lymphoma: the M. D. Anderson Cancer Center experience. Cancer. 2005; 103(10): 2091-8.
9. Kim J.G., Sohn S.K., Chae Y.S., et al. CHOP plus etoposide and gemcitabine (CHOP-EG) as front-line chemotherapy for patients with peripheral T cell lymphomas. Cancer Chemother Pharmacol. 2006; 58(1): 35-9. DOI: 10.1007/ s00280-005-0136-y.
10. Schmitz N., Trumper L., Ziepert M., et al. Treatment and prognosis of mature T-cell and NK-cell lymphoma: an analysis of patients with T-cell lymphoma treated in studies of the German High-Grade Non-Hodgkin Lymphoma Study Group. Blood. 2010; 116: 3418-25.
11. Seidemann K., Tiemann M., Schrappe M., et al. Short-pulse B-non-Hodgkin lymphoma-type chemotherapy is efficacious treatment for pediatric anaplastic large cell lymphoma: A report of the Berlin-Frankfurt-Münster Group Trial NHL-BFM 90. Blood. 2001; 97: 3699-706.
12. Левашов А.С., Валиев Т.Т., Ковригина А.М. и др. Современные аспекты диагностики и лечения анапластической крупноклеточной лимфомы у детей (обзор литературы). Клиническая онкогематология. 2016; 9(2): 199-207
13. Brugieres L., Le Deley M.C., Rosolen A., et al. Impact of the methotrexate administration dose on the need for intrathecal treatment in children and adolescents with anaplastic large-cell lymphoma: results of a randomized trial of the EICNHL Group. J. Clin. Oncol. 2009; 27: 897-903.
14. Wrobel G., Mauguen A., Rosolen A., et al. European Inter-Group for Childhood, Non-Hodgkin Lymphoma (EICNHL). Safety assessment of intensive induction therapy in childhood anaplastic large cell lymphoma: report of the ALCL99 randomised trial. Pediatr. Blood Cancer. 2011; 56: 1071 -7
15. Oeffinger K.C., Mertens A.C., Sklar C.A., et al. Chronic Health Conditions in Adult survivors of childhood cancer. N. Engl. J. Med. 2006; 355: 1572-82.
16. Dogan A., Attygalle A.D., Kyriakou C. Angioimmunoblastic T-cell lymphoma. Br J Haematol. 2003; 121(5): 681-91.
17. Morschhauser F., Fitoussi O., Haioun C., et al. A phase 2, multicentre, single-arm, open-label study to evaluate the safety and efficacy of single-agent
References
1. Gorenkova L.G., Kovrigina A.M., Myakova N.V. et al. Nodal T-cell lymphomas Russian clinical guidelines for the diagnosis and treatment of malignant lym-phoproliferative diseases. Eds. I.V. Poddubny, V.G. Savchenko. Moscow, 2018. P. 98-105. (In Russian).
2. Swerdlow S.H., Campo E., Harris N., et al. WHO classification of tumours of haematopoietic and lymphoid tissues. Revised 4th ed. Lyon, France: International Agency for Research in Cancer (IARC). Eds. Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, Jaffe ES, Pileri SA, Stein H T.J. 2017 585 p.
3. Falini B., Lazzi S., Pileri S. A comparison of the International Consensus and 5th WHO classifications of T-cell lymphomas and histiocytic/dendritic cell tumours. Br J Haematol. 2023; 203(3): 369-83. DOI: 10.1111/b¡h.18940.
4. Fend F., van den Brand M., Groenen P.J., et al. Diagnostic and prognostic molecular pathology of lymphoid malignancies. Virchows Arch. 2023. DOI: 10.1007/s00428-023-03644-0.
5. Ellin F., Landström J., Jerkeman M., et al. Real-world data on prognostic factors and treatment in peripheral T-cell lymphomas: a study from the Swedish Lymphoma Registry. Blood. 2014; 124(10): 1570-7. DOI: 10.1182/ blood-2014-04-573089.
6. Barta S.K., Gong J.Z., Porcu P. Brentuximab vedotin in the treatment of CD30+ PTCL. Blood. 2019; 134(26): 2339-45. DOI: 10.1182/blood.2019001821.
7. Horwitz S., O'Connor O.A., Pro B., et al. Brentuximab vedotin with chemotherapy for CD30-positive peripheral T-cell lymphoma (ECHELON-2): a global, double-blind, randomised, phase 3 trial. Lancet. 2019; 393(10168): 229-40. DOI: 10.1016/S0140-6736(18)32984-2.
8. Escalón M.P., Liu N.S., Yang Y., et al. Prognostic factors and treatment of patients with T-cell non-Hodgkin lymphoma: the MD Anderson Cancer Center experience. Cancer. 2005; 103(10): 2091-8.
9. Kim J.G., Sohn S.K., Chae Y.S., et al. CHOP plus etoposide and gemcitabine (CHOP-EG) as front-line chemotherapy for patients with peripheral T cell lymphomas. Cancer Chemother Pharmacol. 2006; 58(1): 35-9. DOI: 10.1007/ s00280-005-0136-y.
10. Schmitz N., Trumper L., Ziepert M., et al. Treatment and prognosis of mature T-cell and NK-cell lymphoma: an analysis of patients with T-cell lymphoma treated in studies of the German High-Grade Non-Hodgkin Lymphoma Study Group. Blood. 2010; 116: 3418-25.
11. Seidemann K., Tiemann M., Schrappe M., et al. Short-pulse B-non-Hodgkin lymphoma-type chemotherapy is efficacious treatment for pediatric anaplastic large cell lymphoma: A report of the Berlin-Frankfurt-Münster Group Trial NHL-BFM 90. Blood. 2001; 97: 3699-706.
12. Levashov A.S., Valiev T.T., Kovrigina A.M., et al. Modern aspects of diagnosis and treatment of anaplastic large cell lymphoma in children (literature review). Klinicheskaya onkogematologiya. 2016; 9(2): 199-207 (In Russian).
13. Brugieres L., Le Deley M.C., Rosolen A., et al. Impact of the methotrexate administration dose on the need for intrathecal treatment in children and adolescents with anaplastic large-cell lymphoma: results of a randomized trial of the EICNHL Group. J. Clin. Oncol. 2009; 27: 897-903.
14. Wrobel G., Mauguen A., Rosolen A., et al. European Inter-Group for Childhood, Non-Hodgkin Lymphoma (EICNHL). Safety assessment of intensive induction therapy in childhood anaplastic large cell lymphoma: report of the ALCL99 randomised trial. Pediatr. Blood Cancer. 2011; 56: 1071-7
15. Oeffinger K.C., Mertens A.C., Sklar C.A., et al. Chronic Health Conditions in Adult survivors of childhood cancer. N. Engl. J. Med. 2006; 355: 1572-82.
16. Dogan A., Attygalle A.D., Kyriakou C. Angioimmunoblastic T-cell lymphoma. Br J Haematol. 2003; 121(5): 681-91.
17. Morschhauser F., Fitoussi O., Haioun C., et al. A phase 2, multicentre, single-arm, open-label study to evaluate the safety and efficacy of single-agent
lenalidomide (Revlimid) in subjects with relapsed or refractory peripheral T-cell non-Hodgkin lymphoma: the EXPECT trial. Eur J Cancer. 2013; 49(13): 2869-76.
18. Toumishey E., Prasad A., Dueck G., et al. Final report of a phase 2 clinical trial of lenalidomide monotherapy for patients with T-cell lymphoma. Cancer. 2015; 121(5): 716-23.
19. Lemonnier F., Safar V., Beldi-Ferchiou A., et al. Integrative analysis of a phase 2 trial combining lenalidomide with CHOP in angioimmunoblastic T-cell lymphoma. Blood Adv. 2021; 5(2): 539-48.
20. Горенкова Л.Г., Аль-Ради Л.С., Кравченко С.К., Ковригина А.М. Результаты применения леналидомида в протоколах лечения ангиоиммунобластной Т-клеточной лимфомы. Гематология и трансфузиология. 2020; 65(S1 ): 67.
21. Воробьев В.И., Кравченко С.К., Ковригина А.М. Успешная терапия периферической Т-клеточной лимфомы, ассоциированной с энтеропатией, с применением высокодозной полихимиотерапии и трансплантации аутологичных стволовых кроветворных клеток. Терапевтический архив. 2013; 85(7): 79-83.
22. d'Amore F, Relander T, Lauritzsen GF, et al. Up-front autologous stem-cell transplantation in peripheral T-cell lymphoma: NLG-T-01. J Clin Oncol. 2012; 30(25): 3093-9.
23. Reimer P., Rüdiger T., Geissinger E., et al. Autologous stem-cell transplantation as first-line therapy in peripheral T-cell lymphomas: results of a prospective multicenter study. J Clin Oncol. 2009; 27(1): 106-13.
24. Singh V., Kim S., Deol A. Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation in T-cell lymphoma: a meta-analysis. Leuk Lymphoma. 2022; 63(4): 855-64.
25. Cederleuf H., Bjerregârd Pedersen M., Jerkeman M., et al. The addition of etoposide to CHOP is associated with improved outcome in ALK+ adult anaplastic large cell lymphoma: A Nordic Lymphoma Group study. Br J Haematol. 2017; 178: 739-46.
26. Maeda Y., Nishimori H., Yoshida I., et al. Dose-adjusted EPOCH chemotherapy for untreated peripheral T-cell lymphomas: A multicenter phase II trial of West-JHOG PTCL0707. Haematologica. 2017; 102(12): 2097-103.
27. Виноградова Ю.Е., Луценко И.Н., Капланская И.Б. и др. Эффективность терапии различных вариантов анаплазированных T-крупноклеточных лимфом. Терапевтический архив. 2008; 80(7): 33-7
28. Горенкова Л.Г., Кравченко С.К., Ковригина А.М. и др. Анапластические крупноклеточные лимфомы взрослых: влияние цитогенетических и молеку-лярно-генетических характеристик на результаты лечения (собственный опыт одного института). Гематология и трансфузиология. 2018; 63(S1 ): 56-7.
29. Горенкова Л.Г., Кравченко С.К., Мисюрин А.В., и др. Клиническая и молекулярная оценки эффективности высокодозной химиотерапии при ана-плазированной Т-крупноклеточной АЛК-позитивной лимфоме у взрослых. Гематология и трансфузиология. 2012; 57(S3): 43.
30. Gorenkova L., Kravchenko S., Misurin A., et al. New characteristics of translocation in anaplastic large T-cell ALK-positive lymphoma. Blood. 2012; 120(21): 4419.
31. Чернова Н.Г., Звонков Е.Е., Бадмажапова Д.С. и др. Первый опыт применения комбинации брентуксимаба ведотина с интенсивной химиотерапией у первичной больной анапластической крупноклеточной лимфомой: обзор литературы и описание клинического случая. Терапевтический архив. 2018; 90(7): 77-81.
32. Herrera A.F., Zain J., Savage K.J., et al. Brentuximab vedotin plus cyclophosphamide, doxorubicin, etoposide, and prednisone (CHEP-BV) followed by BV consolidation in patients with CD30 expressing peripheral T-cell lymphomas. Blood. 2021; 138(Suppl 1): 133.
33. Чернова Н.Г., Виноградова Ю.Е., Сидорова Ю.В. и др. Длительные режимы цитостатической терапии ангиоиммунобластной Т-клеточной лимфомы. Клиническая онкогематология. 2014; 7(1): 57-62.
lenalidomide (Revlimid) in subjects with relapsed or refractory peripheral T-cell non-Hodgkin lymphoma: the EXPECT trial. Eur J Cancer. 2013; 49(13): 2869-76.
1 8. Toumishey E., Prasad A., Dueck G., et al. Final report of a phase 2 clinical trial of lenalidomide monotherapy for patients with T-cell lymphoma. Cancer. 2015; 121(5): 716-23.
19. Lemonnier F., Safar V., Beldi-Ferchiou A., et al. Integrative analysis of a phase
2 trial combining lenalidomide with CHOP in angioimmunoblastic T-cell lymphoma. Blood Adv. 2021; 5(2): 539-48.
20. Gorenkova L.G., Al-Radi L.S., Kravchenko S.K., Kovrigina A.M. Results of the use of lenalidomide in treatment protocols for angioimmunoblastic T-cell lymphoma. Gematologiya I Transfusiologiya. 2020; 65(S1): 67. (In Russian).
21. Vorobyov V.l., Kravchenko S.K., Kovrigina A.M. Successful therapy for peripheral T-cell lymphoma associated with enteropathy, using high-dose chemotherapy and transplantation of autologous hematopoietic stem cells. Therapevticheskiy arkhive. 2013; 85(7): 79-83. (In Russian).
22. d'Amore F, Relander T, Lauritzsen GF, et al. Up-front autologous stem-cell transplantation in peripheral T-cell lymphoma: NLG-T-01. J Clin Oncol. 2012; 30(25): 3093-9.
23. Reimer P., Rüdiger T., Geissinger E., et al. Autologous stem-cell transplantation as first-line therapy in peripheral T-cell lymphomas: results of a prospective multicenter study. J Clin Oncol. 2009; 27(1): 106-13.
24. Singh V., Kim S., Deol A. Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation in T-cell lymphoma: a meta-analysis. Leuk Lymphoma. 2022; 63(4): 855-64.
25. Cederleuf H., Bjerregârd Pedersen M., Jerkeman M., et al. The addition of etoposide to CHOP is associated with improved outcome in ALK+ adult anaplastic large cell lymphoma: A Nordic Lymphoma Group study. Br J Haematol. 2017; 178: 739-46.
26. Maeda Y., Nishimori H., Yoshida I., et al. Dose-adjusted EPOCH chemotherapy for untreated peripheral T-cell lymphomas: A multicenter phase II trial of West-JHOG PTCL0707. Haematologica. 2017; 102(12): 2097-103.
27 Vinogradova Yu.E., Lutsenko I.N., Kaplanskaya I.B., et al. The effectiveness of therapy for various types of anaplastic large cell lymphomas. Therapevticheskiy arkhive. 2008; 80(7): 33-7 (In Russian).
28. Gorenkova L.G., Kravchenko S.K., Kovrigina A.M., et al. Anaplastic large cell lymphomas of adults: the influence of cytogenetics and molecular genetic characteristics on treatment results (own experience of one institute). Gematologiya I Transfusiologiya. 2018; 63(S1): 56-7 (In Russian).
29. Gorenkova L.G., Kravchenko S.K., Misyurin A.V., et al. Clinical and molecular evaluation of the effectiveness of high-dose chemotherapy for anaplasic T-large cell ALK-positive lymphoma in adults. Gematologiya I Transfusiologiya. 2012; 57(S3): 43. (In Russian)
30. Gorenkova L, Kravchenko S, Misurin A, et al. New characteristics of translocation in anaplastic large T-cell ALK-positive lymphoma. Blood. 2012; 120(21): 4419.
31. Chernova N.G., Zvonkov E.E., Badmazhapova D.S., et al. First experience of using the combination of brentuximab vedotin with intensive chemotherapy in a primary patient with anaplastic large cell lymphoma: review of the literature and description of a clinical case. Therapevticheskiy arkhive. 201 8; 90(7): 77-81. (In Russian).
32. Herrera A.F., Zain J., Savage K.J., et al. Brentuximab vedotin plus cyclophosphamide, doxorubicin, etoposide, and prednisone (CHEP-BV) followed by BV consolidation in patients with CD30 expressing peripheral T-cell lymphomas. Blood. 2021; 138(Suppl 1): 133.
33. Chernova N.G., Vinogradova Yu.E., Sidorova Yu.V., et al. Long-term cyto-static regimens for angioimmunoblastic T-cell lymphoma. Klinicheskaya onkoge-matologiya. 2014; 7(1): 57-62. (In Russian).
34. Leca J., Lemonnier F., Meydan C., et al. IDH2 and TET2 mutations synergize to modulate T Follicular Helper cell functional interaction with the AITL microenvironment. Cancer Cell. 2023; 41 (2): 323-39.
35. Hu L., Zhang X., Li H., et al. Targeting TET2 as a Therapeutic Approach for Angioimmunoblastic T Cell Lymphoma. Cancers. 2022; 14(22): 5699. DOI: 10.3390/cancers14225699.
36. Novakovic B.J., Novakovic S., Frkovic-Grazio S. A single-center report on clinical features and treatment response in patients with intestinal T cell non-Hodg-kin's lymphomas. Oncol Rep. 2006; 16(1): 191-95.
37 Daum S., Ullrich R., Heise W., et al. Intestinal non-Hodgkin's lymphoma: a multicenter prospective clinical study from the German Study Group on Intestinal Non-Hodgkin's Lymphoma. J Clin Oncol. 2003; 21(14): 2740-6.
38. Wohrer S., Chott A., Drach J., et al. Chemotherapy with cyclophosphamide, doxorubicin, etoposide, vincristine and prednisone (CHOEP) is not effective in patients with enteropathy-type intestinal T-cell lymphoma. Ann Oncol. 2004; 15(11): 1680-3.
39. Sabatino A., Biagi F., Gobbi P.G., Corazza G.R. How I treat enteropathy-associated T-cell lymphoma. Blood. 2012; 119: 2458-68.
40. Tse E., Gill H., Kim S.J., et al. Type II enteropathy-associated T-cell lymphoma: multicenter analysis from the Asia Lymphoma study Group. Am J Hematol. 2012; 87(7): 663-8.
41. Jantunen E., Boumendil A., Finel H., et al. Lymphoma Working Party of the EBMT. Autologous stem cell transplantation for enteropathy-associated T-cell lymphoma: a retrospective study by the EBMT. Blood. 2013; 121(13): 2529-32. DOI: 10.1182/blood-2012-11-466839.
42. Барях Е.А., Тюрина Н.Г., Воробьев В.И. и др. Двенадцатилетний опыт терапии лимфомы Беркитта по протоколу ЛБ-М-04. Терапевтический архив. 2015; 87(7): 4-14.
Информация об авторах
Горенкова Лилия Гамилевна*, кандидат медицинских наук, заведующая отделением гематологии и химиотерапии острых лейкозов и лимфом ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации, e-mail: [email protected]
ORCID: https://orcid.org/0000-0002-3967-9183
Мангасарова Яна Константиновна, кандидат медицинских наук, заведующая отделением химиотерапии лимфатических опухолей с блоком трансплантации костного мозга и гемопоэтических стволовых клеток с дневным стационаром ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации, e-mail: [email protected]
ORCID: https://orcid.org/0000-0002-5522-7531
Ковригина Алла Михайловна, доктор биологических наук, заведующая
патологоанатомическим отделением ФГБУ «Национальный медицинский
исследовательский центр гематологии» Министерства здравоохранения
Российской Федерации,
e-mail: [email protected]
ORCID: https//orcid.org/0000-0002-1082-8659
34. Leca J., Lemonnier F., Meydan C., et al. IDH2 and TET2 mutations synergize to modulate T Follicular Helper cell functional interaction with the AITL microenvironment. Cancer Cell. 2023; 41 (2): 323-39.
35. Hu L., Zhang X., Li H., et al. Targeting TET2 as a Therapeutic Approach for Angioimmunoblastic T Cell Lymphoma. Cancers. 2022; 14(22): 5699. DOI: 10.3390/cancers14225699.
36. Novakovic B.J., Novakovic S., Frkovic-Grazio S. A single-center report on clinical features and treatment response in patients with intestinal T cell non-Hodg-kin's lymphomas. Oncol Rep. 2006; 16(1): 191-5.
37 Daum S., Ullrich R., Heise W., et al. Intestinal non-Hodgkin's lymphoma: a multicenter prospective clinical study from the German Study Group on Intestinal Non-Hodgkin's Lymphoma. J Clin Oncol. 2003; 21(14): 2740-46.
38. Wohrer S., Chott A., Drach J., et al. Chemotherapy with cyclophosphamide, doxorubicin, etoposide, vincristine and prednisone (CHOEP) is not effective in patients with enteropathy-type intestinal T-cell lymphoma. Ann Oncol. 2004; 15(11 ): 1680-3.
39. Sabatino A., Biagi F., Gobbi P.G., Corazza G.R. How I treat enteropathy-associated T-cell lymphoma. Blood. 2012; 119: 2458-68.
40. Tse E., Gill H., Kim S.J., et al. Type II enteropathy-associated T-cell lymphoma: multicenter analysis from the Asia Lymphoma study Group. Am J Hematol. 2012; 87(7): 663-8.
41. Jantunen E., Boumendil A., Finel H., et al. Lymphoma Working Party of the EBMT. Autologous stem cell transplantation for enteropathy-associated T-cell lymphoma: a retrospective study by the EBMT. Blood. 2013; 121(13): 2529-32. DOI: 10.1182/blood-2012-11-466839.
42. Baryakh E.A., Tyurina N.G., Vorobyov V.I., et al. Twelve years of experience in the treatment of Burkitt's lymphoma according to the LB-M-04 protocol. Thera-pevticheskiy arkhive. 2015; 87(7): 4-14. (In Russian).
Information about the authors
Liliya G. Gorenkova*, Cand. Sci. (Med.), Head of the Department of Hematology and Chemotherapy of Acute Leukemias and Lymphomas Unit, National Medical Research Center for Hematology, e-mail: [email protected]
ORCID: https://orcid.org/0000-0002-3967-9183
Yana K. Mangasarova, Cand. Sci. (Med.), Head of the Department of Chemotherapy of Lymphatic Tumors with Bone Marrow and Hematopoietic Stem Cell Transplantation Unit, National Medical Research Center for Hematology, e-mail: [email protected]
ORCID: https://orcid.org/0000-0002-5522-7531
Alla M. Kovrigina, Dr. Sci. (Biol.), Head of the Pathology Department, National
Medical Research Centre for Hematology,
e-mail: [email protected]
ORCID: https//orcid.org/0000-0002-1082-8659
Кравченко Сергей Кириллович, кандидат медицинских наук, заведующий отделением химиотерапии лимфопролиферативных заболеваний ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации, e-mail: skkrav@ mail.ru
ORCID: https://orcid.org/0000-0001-9086-8521
Клебанова Елизавета Евгеньевна, врач — анестезиолог-реаниматолог отделения реанимации и интенсивной терапии, ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации, e-mail: [email protected] ORCID: https://orcid.org/0000-0002-8141-9422
Мадина Олеговна Багова, кандидат медицинских наук, гематолог отделения химиотерапии лимфатических опухолей с блоком трансплантации костного мозга и гемопоэтических стволовых клеток ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации, e-mail: [email protected] ORCID: https://orcid.org/ 0000-0002-8932-8197
Чабаева Юлия Александровна, кандидат технических наук, заместитель заведующего информационно-аналитическим отделом ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации, e-mail: [email protected] ORCID: https://orcid.org/0000-0001-8044-598X
Марголин Олег Викторович, кандидат медицинских наук, гематолог отделения химиотерапии лимфатических опухолей с блоком трансплантации костного мозга и гемопоэтических стволовых клеток ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации, e-mail: [email protected] ORCID: https://orcid.org/0000-0002-6211-5677
Звонков Евгений Евгеньевич, доктор медицинских наук, заведующий отделением гематологии и химиотерапии лимфом с блоком трансплантации костного мозга и гемопоэтических стволовых клеток ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации, e-mail: [email protected] ORCID: https://orcid.org/0000-0002-2639-7419.
* Автор, ответственный за переписку
Поступила: 12.10.2023 Принята к печати: 20.12.2023
Sergey K. Kravchenko, Cand. Sci. (Med.), Head of the Department of Chemotherapy of Lymphoproliferative Diseases, National Medical Research Center for Hematology, e-mail: [email protected]
ORCID: https://orcid.org/0000-0001-9086-8521
Elizaveta E. Klebanova, Physician of the Resuscitation and Intensive Care Department, National Medical Research Center for Hematology, e-mail: [email protected] ORCID: https://orcid.org/0000-0002-8141-9422
Madina O. Bagova, Cand. Sci. (Med.), Hematologist, Department of Chemotherapy of Lymphatic Tumors with Bone Marrow and Hematopoietic Stem Cell Transplantation Unit, National Medical Research Center for Hematology, e-mail: [email protected] ORCID: https://orcid.org/ 0000-0002-8932-8197
Yulia A. Chabaeva, Cand. Sci. (Tech.), Department of Chemotherapy of Lymphatic Tumors with Bone Marrow and Hematopoietic Stem Cell Transplantation Unit, National Medical Research Center for Hematology, e-mail: [email protected] ORCID: https://orcid.org/0000-0001-8044-598X
Oleg V. Margolin, Cand. Sci. (Med.), Hematologist, Department of Chemotherapy of Lymphatic Tumors with Bone Marrow and Hematopoietic Stem Cell Transplantation Unit, National Medical Research Center for Hematology, e-mail: [email protected] ORCID: https://orcid.org/0000-0002-6211-5677
Evgeny E. Zvonkov, Dr. Sci. (Med.), Head of the Department of Hematology and Chemotherapy of Lymphomas with Bone Marrow and Hematopoietic Stem Cell Transplantation Unit, National Medical Research Center for Hematology, e-mail: [email protected] ORCID: https://orcid.org/0000-0002-2639-7419
* Corresponding author
Received 12 Oct 2023 Accepted 20 Dec 2023
