CC BY
167
Как применять ибрутиниб
ев
Е.А. Никитин1, В.И. Воробьев1, М.А. Пантелеев2, Г.Е. Гендлин3, В.В. Птушкин1
а
1ГБУЗ г. Москвы «Городская клиническая больница им. С.П. Боткина Департамента здравоохранения г. Москвы»;
Россия, 125284 Москва, 2-й Боткинский проезд, 5; Лаборатория клеточного гемостаза и тромбоза ФГБУ«Национальный научно-практический центр детской гематологии,
онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России; Россия, 117997Москва, ул. Саморы Машела, 1; 3Кафедра госпитальной терапии № 2 ФГБОУВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России; Россия, 117997Москва, ул. Островитянова, 1
■st
Контакты: Евгений Александрович Никитин [email protected]
ш
Появление таргетных препаратов открывает новую страницу в лечении больных хроническим лимфолейкозом (ХЛЛ). Это озна- а чает не только расширение терапевтического выбора, но и, возможно, изменение всей тактики ведения ХЛЛ в ближайшем бу- Z дущем. В клинических исследованиях ибрутиниба впервые показано увеличение продолжительности жизни у больных с рефрактерным ХЛЛ по сравнению с данными исторического контроля, а затем и в рандомизированном сравнении с офатумумабом. р,, Таргетным препаратам не свойственны типичные осложнения химиотерапии, такие как миелосупрессия. Тем не менее таргет- ^ ные препараты имеют свои осложнения. Неумелое использование может привести к преждевременному прекращению приема о или редукции доз, что скажется на успехе лечения.
Данный обзор посвящен практике применения ибрутиниба — первого в своем классе ингибитора сигнального пути В-клеточного i— рецептора. ™
Ключевые слова: хронический лимфолейкоз, таргетные препараты, ибрутиниб
DOI: 10.17650/1818-8346-2017-12-1-33-43 о
How to use ibrutinib i—
4
Е.А. Nikitin', V.I. Vorobiev', М.А. Panteleev2, G.E. Gendlin3, V.V. Ptushkin1 ш
1S.P. Botkin City Clinical Hospital, Moscow НеаШсаге Department; 5 2nd Botkinskiy Proezd, Moscow 125284, Russia; g
2National Scientific and Practical Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunnology named after Dmitry Rogachev, эе
Ministry of Health of Russia; 1 Samory Mashela St., Moscow 117997, Russia; о
3N.I. Pirogov Russian National Research Medical University, Ministry of Health of Russia; 1 Ostrovityanova St., Moscow 117997, Russia
The emergence of new targeted drugs, affecting B-cell receptor signaling pathway opens a new page in the treatment of chronic lymphocytic leukemia (CLL). It is not simply expanding choice, it will likely to change total strategy of CLL management. Clinical trials have shown improvement of overall survival in CLL patients in both first line and relapsed disease settings. Targeted drugs lack typical complications of chemotherapy, such as myelosupression. However, they have their specific side effects that require particular attention to avoid unjustified dose reduction and treatment cessation. The present review focuses on practical use of ibrutinib, the first inhibitor of Bruton's ty-rosinkinase.
Key words: chronic lymphocytic leukemia, targeted drugs, ibrutinib
Введение
Появление таргетных препаратов (ибрутиниб, иделалисиб, венетоклакс и целый ряд других) открывает новую страницу в лечении больных хроническим лимфолейкозом (ХЛЛ). Это означает не только расширение терапевтического выбора, но и, возможно, изменение всей тактики ведения ХЛЛ в ближайшем будущем. В клинических исследованиях ибрутиниба впервые показано увеличение продолжительности жизни у больных с рефрактерным ХЛЛ по сравнению с историческим контролем, а затем и в рандомизированном сравнении с офатумумабом [1—3]. Использование ибрутиниба в 1-й линии у пожилых пациентов также привело к увеличению общей выживаемости [4].
Таргетным препаратам не свойственны типичные осложнения химиотерапии. В частности, миелотоксич-ность и инфекции не являются ключевой проблемой. Так, если режим БСЯ (АиёагаЫпе, сусЬрЬоБрИатцёе, гНимтаЪ) у молодых пациентов вызывает нейтропе-нию в 34 % случаев, а инфекции в 25 % случаев, то во время лечения ибрутинибом в монорежиме в 1-й линии у пожилых пациентов эти осложнения возникают в 3 % и 13 % случаев соответственно [4, 5]. Отсутствие миелотоксичности, в том числе кумулятивной, позволяет применять эти препараты длительно, использовать в разном контексте, комбинировать с другими лекарствами.
Тем не менее при применении таргетных препаратов возможны осложнения. Неумелое использование
cv
es
N
может привести к преждевременному прекращению приема или редукции доз, что скажется на успехе лечения. Данный обзор посвящен практике применения ибрутиниба — первого в своем классе ингибитора сигнального пути В-клеточного рецептора (B-cell receptor, BCR).
Механизм действия ибрутиниба
Мишенью действия ибрутиниба является тирозин-киназа Брутона (Bruton's tyrosin kinase, BTK), нерецеп-торная тирозинкиназа, играющая принципиальную роль в созревании и функции В-лимфоцитов [6—9]. Ибрутиниб ковалентно связывается с цистеином в 481-м положении аминокислотной последовательности BTK и подавляет ее активность [10]. С практической точки зрения важно то, что ибрутиниб связывается с BTK в неизмененной форме. Метаболит ибрутиниба PCI-45227 также ингибирует BTK, но в 15 раз слабее.
BTK кодируется геном XLA, расположенным в ло-кусе Xq22. Мутации BTK приводят к развитию X-сцепленной врожденной агаммаглобулинемии [7]. Прием ибрутиниба может вызывать некоторые лабораторные и, возможно, клинические проявления, сходные с X-сцепленной врожденной агаммаглобули-немией. Однако полный фенотип не реализуется никогда. Это связано с тем, что BTK имеет ключевое значение в эмбриогенезе.
В нормальных В-лимфоцитах BTK участвует в передаче сигнала, поступающего с нескольких рецепторов, включая BCR [11, 12], Toll-подобные рецепторы (Toll-like receptor, TLR) [13, 14], фактор активации В-клеток (B-cell activation factor, BAFF) [15] и хемокиновые рецепторы GXCR4/ 5 [16]. Роль BAFF и TLR на разных стадиях созревания В-лимфоцитов и в контексте ответа на разные антигены окончательно не ясна. Соответственно, не ясно, в какой степени блокада передачи сигнала от этих рецепторов содействует противоопухолевому эффекту ибрутиниба. Действие ибрутиниба сегодня связывается преимущественно с воздействием на сигнальный путь BCR [7, 8, 10] и хемокинов CXCR4/5, определяющих миграцию клеток ХЛЛ [10, 17].
В нормальных В-лимфоцитах связывание антигена с BCR активирует сигнальный каскад, который может приводить либо к пролиферации, либо к апоптозу, либо к анергии, в зависимости от стадии созревания В-лимфоцита и типа антигена [18]. В клетках ХЛЛ передача сигнала через BCR организована так, что связывание лиганда или аутостимуляция оказывает анти-апоптозное действие или приводит к пролиферации клеток [19, 20]. Вот почему блокада внутриклеточного сигнального пути BCR ведет к гибели клеток ХЛЛ, а центральная роль BTK в сигнальном пути ВСR позволяет использовать ее как терапевтическую мишень.
Специфичность действия ибрутиниба
Таргетные препараты действуют на сигнальные пути, которые обычно активны в клетках многих
линий (например, кроветворения, эпителия кишечника, кардиомиоцитов и т. д.). В этом смысле ингибиторы внутриклеточных сигнальных путей менее селективны, нежели моноклональные антитела. BTK экспрессируется в B-лимфоцитах на всех стадиях созревания, кроме терминально дифференцированных плазматических клеток [21]. По этой причине воздействие на BTK специфично в отношении В-лимфоци-тов. В существенно меньшей степени BTK экспрессируется в клетках миелоидного ряда [21]. BTK участвует в сигнальных путях от рецепторов ростовых факторов, рецепторов врожденной иммунной системы, рецепторов коллагена и фактора Виллебранда в тромбоцитах. Хорошо охарактеризованное к настоящему времени клиническое значение имеет только воздействие ибрутиниба на внутриклеточные сигнальные пути в тромбоцитах, что проявляется минимальной кровоточивостью у половины больных и повышает риск развития тяжелых кровотечений/кровоизлияний (см. далее). Имеет ли какое-либо клиническое значение блокада BTK в других миело-идных клетках — не ясно.
Может ли ибрутиниб связываться с другими кина-зами, кроме BTK? Только 9 других киназ в геноме человека имеют сходно расположенный цистеиновый остаток [22]. Это определяет высокий уровень специфичности ибрутиниба. Тем не менее наличие нежелательных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), нервно-мышечной системы, сердечнососудистой системы убеждает в том, что нецелевые эффекты возможны. BTK является членом семейства TEC-киназ (tyrosine kinase expressed in hepatocellular carcinoma). TEC-киназы регулируют множество внутриклеточных сигнальных путей. Незначительное связывание ибрутиниба с этими молекулами теоретически может приводить к клиническим последствиям в виде нежелательных явлений.
Показания к назначению ибрутиниба
В России ибрутиниб зарегистрирован по 3 показаниям к лечению взрослых пациентов:
1) с ХЛЛ (независимо от линии терапии);
2) с рецидивами и рефрактерными формами лим-фомы из клеток мантийной зоны;
3) с рецидивами макроглобулинемии Вальденстре-ма, а также пациентов, у которых проведение химиотерапии затруднено.
С учетом относительно ограниченной доступности препарата, ибрутиниб показан в терапии рецидивов ХЛЛ и прежде всего у больных с рефрактерным ХЛЛ. Пациентам с делецией 17р/мутациями TP53 ибрутиниб необходимо назначать в 1-й линии [23]. Ибрутиниб может назначаться пожилым пациентам в качестве 1-й линии [4]. Результаты исследования RESONATE-2 позволяют считать, что максимальную выгоду от ибрутиниба получают пациенты c del11q, del17p, с уровнем бета-2-микроглобулина более 3,5 мг/л, без мутаций
VH-генов, а также пациенты с массивной лимфадено-патией. Иными словами, ибрутиниб эффективен в прогностически наименее благоприятной группе больных [4]. Необходимость в назначении антикоагулянтов и антитромбоцитарных препаратов является относительным противопоказанием к назначению ибрутиниба.
Ибрутиниб и трансплантация аллогенных стволовых кроветворных клеток
У молодых пациентов с делецией 17р/мутациями TP53 ибрутиниб может рассматриваться как способ достижения максимального ответа перед трансплантацией аллогенных кроветворных стволовых клеток. В особенности это касается больных с комплексным кариотипом. В ретроспективном анализе, проведенном в MD Anderson Cancer Center, наличие комплексного кариотипа (не менее 3 хромосомных нарушений) независимо ассоциировалось с худшей бессобытийной и общей выживаемостью [24].
Срок проведения трансплантации не определен. По-видимому, ее необходимо рассматривать не ранее чем через 12 мес от начала приема ибрутиниба. Важным условием является достижение максимального эффекта, когда при оценке эффекта в интервале 3 мес никаких изменений нет. Можно назвать две причины, почему такая тактика оправданна. Во-первых, у больных с ранним прогрессированием на фоне терапии ибрути-нибом прогноз неблагоприятен и выживаемость после отмены препарата составляет 3,1 мес [25]. Трансплантация в такой ситуации не имеет перспектив — так, для развития реакции «трансплантат против лейкоза» требуется не менее 6 мес. Во-вторых, судя по динамике инфекций, терапия ибрутинибом приводит к устранению иммунодефицита, обусловленного ХЛЛ [26]. Можно предполагать, что на более поздних сроках проведения трансплантации инфекционных осложнений будет меньше. После трансплантации пациенты должны продолжать терапию ибрутинибом. Имеются данные о высокой эффективности ибрутиниба в лечении реакции «трансплантат против хозяина» [27].
Клиническая фармакология ибрутиниба
Ибрутиниб быстро всасывается в ЖКТ (инструкция к препарату). Пик плазменной концентрации (C ) достигается через 1—2 ч после приема препарата, всасывание полностью завершается через 2,5 ч. Средний период полувыведения составляет 4—6 ч. Фарма-кокинетика ибрутиниба существенно меняется под влиянием еды, в особенности жирной. В исследовании J. de Jong и соавт. показано, что жирная пища повышает пиковую концентрацию ибрутиниба в 2—4 раза, а площадь под кривой примерно в 2 раза [28]. Время достижения пиковой концентрации также возрастает до 4 ч. Взаимодействие происходит, если прием пищи осуществляется за 30 мин до приема ибрутиниба или в течение 2 ч после приема. Иными
CS
словами, натощак всасывается на 40 % меньше препарата. Полагают, что эти изменения обусловлены усилением кровоснабжения кишечника во время и после приема еды. Авторы сделали вывод, что ограничения по приему ибрутиниба с едой не нужны [28].
S. Bernard и соавт. исследовали фармакокинетику ибрутиниба у 2 больных с мантийноклеточной лимфо-мой и поражением центральной нервной системы и нашли, что препарат проникает через гематоэнце- о фалический барьер. В спинномозговой жидкости обнаруживалось небольшое количество препарата — S от 1 до 7 % от плазменной концентрации, однако это ^ значительно превышает концентрацию полумакси- ® мального ингибирования (IC50) ибрутиниба [29]. Во всех описываемых авторами случаях достигнут клинический эффект. По данным C. Grommes ибрутиниб высокоэффективен в лечении лимфом Е центральной нервной системы [30].
Как отмечалось ранее, средний период полувыве- г« дения ибрутиниба составляет 4—6 ч. Главным способом о элиминации является разрушение препарата фермен- Г^ том CYP3A4. В меньшей степени этому содействует CYP2D6. Ибрутиниб выводится в виде метаболитов (неизмененное вещество составляет только 0,77 %). ^ Более 80 % введенной дозы ибрутиниба выводится ^ с калом и только 7 % почками. Почечная недостаточ- ^ ность не является противопоказанием к назначению препарата. У пациентов с умеренным снижением ш функции печени концентрация ибрутиниба была вы- q ше в 6 раз. Ибрутиниб можно назначать пациентам 2Е с циррозом печени класса А по Чайлду—Пью в дозе о 140 мг/сут. Пациентам с субкомпенсированным и де-компенсированным циррозом (классы B и C по Чайл-ду—Пью) препарат противопоказан. Возраст и пол не влияют на фармакокинетику ибрутиниба.
Сильные ингибиторы CYP3A4 повышают площадь под кривой плазменной концентрации препарата более чем в 10 раз, что может усиливать токсичность ибрутиниба. Сильные индукторы CYP3A4, напротив, снижают площадь под кривой, сводя действие препарата к минимуму. При необходимости назначения пациенту сильных ингибиторов или индукторов CYP3A4 ибрутиниб можно временно отменить. При этом известно, что перерыв в приеме более 8 последовательных дней существенно влияет на результаты лечения [31]. Совместный прием ибрутиниба и сильных индукторов CYP3A4 бессмысленен. Совместный прием ибрутиниба и сильного или умеренного ингибитора CYP3A4 возможен, но в этом случае дозу ибрутиниба необходимо снизить до 140 мг в сутки (инструкция к препарату). Препараты, влияющие на фармакокинетику ибрутиниба, указаны в табл. 1.
Как ибрутиниб, так и его метаболит PCI-45227 являются слабыми индукторами изоферментов CYP450. В применяемых дозах они не влияют на фар-макокинетику других препаратов. Ибрутиниб и его метаболит PCI-45227 ингибируют транспортеры
Таблица 1. Препараты, влияющие на фармакокинетику ибрутиниба Table 1. Drugs affectingibrutinib'spharmacokinetics
cv
CS
Препараты, способные повышать концентрацию ибрутиниба в плазме
Drugs capable to increase ibrutinib serum concentration
Препараты, понижающие концентрацию ибрутиниба
Drugs decreasing ibrutinib concentration
N
Сильные ингибиторы CYP3А4 Strong CYP3A4 inhibitors
Умеренные ингибиторы CYP3А4 M(
oderate CYP3A4 inhibitors
Сильные индукторы СТ?3А4 Strong CYP3A4 mducers
Итраконазол Эритромицин Карбамазепин
Itraconazole Erythromycin Carbamazepine
Кетоконазол Ципрофлоксацин Окскарбазепин
Ketoconazole Ciprofloxacin Oxcarbazepine
Позаконазол Флуконазол Рифампицин
Posaconazole Flukonazole Rifampicin
Кларитромицин Верапамил Рифабутин
Clarithromycin Verapamil Rifabutin
Телитромицин Вориконазол Фенитоин
Telithromycin Voriconazole Phenytoin
Нелфинавир Амиодарон Фенобарбитал
Nelfinavir Amiodarone Phenobarbital
Индинавир Дилтиазем
Indinavir Diltiazem Препараты, содержащие экстракт
Нефазодон Иматиниб зверобоя продырявленного (Hypericum
Nefazodone Imatinib perforatum)
Ритонавир Кризотиниб Drugs containing St. John's wort (Hypericum
Ritonavir Crizotinib perforatum) extract
Саквинавир Фосампренавир
Sakvinavir Fosamprenavir
Хлорамфеникол Ампренавир
Chloramphenicol Amprenavir
Апрепитант
Aprepitant
Атазанавир
Atazanavir
Уменьшить дозу ибрутиниба до 140 мг Уменьшить дозу ибрутиниба до 140 мг Совместное применение с ибрутини-
или временно приостановить лечение на время совместного применения бом противопоказано
(на срок не более 7 дней) с ингибитором CYP3А4 Concomitant administration with ibrutinib
Decrease ibrutinib dose to 140 mg Decrease ibrutinib dose to 140 mg during is contraindicated
or temporarily stop the treatment concomitant administration with CYP3A4
(for no longer than 7 days) inhibitor
P-гликопротеин (P-gp) и BCRP (breast cancer resistance protein — белок сопротивления раку молочной железы). В тех концентрациях, которые достигаются в организме после всасывания ибрутиниба, это ингибиро-вание ничтожно и не имеет клинического значения. Клинически значимо только подавление P-gp и BCRP в кишечнике, где создаются высокие локальные концентрации препарата. Совместный прием ибрутиниба с субстратами P-gp и BCRP повышает их концентрацию в крови. Этот эффект касается препаратов с «узким терапевтическим окном», например дигоксина, метотрексата, в какой-то степени дабигатрана. Поэтому прием этих препаратов и ибрутиниба необходимо развести во времени.
Ибрутиниб связывается с BTK необратимо. Эту особенность можно использовать при совместном назначении препаратов, фармакокинетически взаимодействующих с ним: достаточно развести прием этих лекарств во времени. Через 4—6 ч после приема концентрация ибрутиниба падает, но это уже неважно,
поскольку основная масса препарата связывается с мишенью в первые часы приема, во время наивысшей концентрации препарата в крови.
В поисках оптимальной дозы R.H. Advani и соавт. исследовали эффективность и безопасность ибрути-ниба в разных дозах, а также измеряли насыщаемость сайтов BTK в лимфоцитах с помощью высокоспецифичного флуоресцентно меченного деривата ибрутиниба методом вестерн-блоттинга [32]. Использовались два различных способа применения ибрутиниба. При первом, прерывистом способе ибрутиниб назначался в течение 28 дней с 7-дневным перерывом. Доза препарата повышалась от 1,25 до 12,5 мг/кг в день. При втором, постоянном способе ибрутиниб назначался ежедневно в фиксированной дозе — 8,3 мг/кг или 560 мг до прогрессирования непереносимой токсичности, решения пациента или врача отменить ибрутиниб. Полная насыщаемость сайтов связывания ВТК была получена при назначении препарата в дозе 2,5 мг/кг в день. Максимально переносимая доза
не была достигнута даже в группе пациентов, получавших ибрутиниб 12,5 мг/кг в день.
Дозы препаратов подобраны с учетом этих особенностей. В дозе не менее 2,5 мг/кг/день сайты связывания ВТК заблокированы более чем на 90 % в течение 24 ч [32]. Активность СУР3Л4 может существенно отличаться от пациента к пациенту. Эти различия также учтены в итоговой рекомендации. При ХЛЛ препарат назначается в дозе 420 мг независимо от массы тела. При лимфоме из клеток мантийной зоны подобранная доза ибрутиниба составляет 560 мг в день. По данным Я.Ы. Аёуаш и соавт., назначение препарата пациентам с лимфомой мантийной зоны в этой дозе позволило добиться максимального эффекта и сопровождалось полным насыщением сайтов ВТК [32].
Данных о том, что препарат накапливается при длительном приеме, нет.
Лимфоцитоз, вызванный ибрутинибом
Особенность механизма действия ибрутиниба в том, что он вызывает перераспределительный лим-фоцитоз. Как правило, во время приема ибрутиниба происходит быстрое сокращение размеров лимфатических узлов (ЛУ) и повышение абсолютного уровня лимфоцитов периферической крови, обусловленное перераспределением клеток ХЛЛ из ткани ЛУ и селезенки в кровь [33]. Этот эффект наблюдается при использовании других ингибиторов сигнального пути ВСЯ (иделалисиба, фостаматиниба и других препаратов) и, таким образом, является маркером воздействия на путь ВСЯ при ХЛЛ. В случае с ибрутинибом перераспределительный лимфоцитоз обусловлен несколькими эффектами: подавлением пролиферации и жизнеспособности клеток ХЛЛ, подавлением миграции клеток в ткани по градиенту хемокинов СХСЫ2, СХСЫ3 и подавлением адгезии клеток ХЛЛ, опосредуемой интегринами [33, 34]. Б. ^Ьёаге и соавт. исследовали соответствие между сокращением ЛУ/органов и перераспределительным лимфоцитозом, используя точную количественную компьютерную томографию. Авторы нашли, что сокращение ЛУ происходит не столько за счет перераспределения клеток ХЛЛ в кровь, сколько за счет их гибели в ткани ЛУ. Фракция клеток ХЛЛ, которая перераспределяется в кровь из тканей, составляла 23 ± 17 % [35].
Лимфоцитоз, вызванный ибрутинибом, достигает своего пика к 4-й неделе и у большинства больных разрешается в течение 8—12 мес. В этой связи уже в первых клинических исследованиях ибрутиниба возникла сложность с оценкой эффекта. С одной стороны, у пациента происходит полная редукция значительно увеличенных ЛУ. С другой стороны, абсолютное число лимфоцитов оказывается выше, чем до начала, или снижается менее чем на 50 %. В соответствии с критериями оценки эффекта 2008 такой результат можно рассматривать как прогрессирование или стабилизацию. В действительности же к 3-6-му месяцу терапии у многих паци-
ентов можно констатировать полную клиническую ремиссию (нормализация уровня гемоглобина, тромбоцитов, сокращение ЛУ и селезенки), если бы не лимфо-цитоз. В связи с этой особенностью для оценки эффекта стало применяться новое понятие «частичная ремиссия с лимфоцитозом». Она констатируется у пациентов, достигших частичной ремиссии со стороны ЛУ, селезенки, уровня гемоглобина, тромбоцитов, у которых уровень лимфоцитов снизился менее чем на 50 % по сравнению с исходным уровнем или даже увеличился. Таким образом, повышение количества лимфоцитов само по себе не может рассматриваться как рефрактер-ность к терапии или прогрессирование и не может быть основанием для прекращения терапии. Прогрессирова-ние констатируется только при отрицательной динамике со стороны других проявлений болезни, документированной объективными методами, или при устойчивом росте лимфоцитоза после его снижения.
У пациентов с гиперлейкоцитозом возникает опасение, что дополнительное повышение лейкоцитов ухудшит состояние больного. ХЛЛ, в отличие от большинства других лейкозов, не вызывает лейкостазов. В литературе можно встретить описания лейкостазов на фоне ХЛЛ, однако в последние годы таких описаний нет и можно думать, что в прежних публикациях речь шла о других лимфатических опухолях [36]. У больных с ХЛЛ и лимфомой из малых лимфоцитов не было описано ни одного случая лейкостаза на фоне применения ибрутиниба. Если есть опасение, что ибрутиниб может вызвать серьезные осложнения, перед его назначением можно провести курс циторедуктивной терапии. Именно такая тактика используется в исследовании СЬЬ2-ХХХ немецкой группы, предполагающем 3 этапа лечения: циторедукцию, индукцию ремиссии, поддерживающую терапию до эрадикации минимальной остаточной болезни. Циторедукция в протоколе обеспечивается 1 или 2 циклами монотерапии бенда-мустином. Далее назначается ибрутиниб в сочетании с обинутузумабом.
Следует отметить, что у больных с рефрактерным ХЛЛ циторедуктивная терапия малоэффективна. Лей-каферезы во избежание развития лейкостазов, по опыту авторов, не улучшают состояние больного. Теоретически, последствием гиперлейкоцитоза может быть усугубление кровоточивости у больных с тромбоцито-пенией, и в этом смысле быстрое снижение лейкоцитов оправданно. Данных о преимуществе комбинации ритуксимаба и ибрутиниба над монотерапией ибрути-нибом пока не опубликовано.
Имеет ли прогностическое значение персистенция лимфоцитоза после длительного приема препарата? Максимальный срок приема ибрутиниба пациентами с ХЛЛ составляет к настоящему времени около 6 лет. Данных о неблагоприятном значении персистирующего лимфоцитоза не получено. Более того, по данным исследования РСУС-1102, персистирующий лимфоцитоз наблюдался у больных с благоприятными прогностически-
см
ев
см
cv
ев
см
ми маркерами, такими как вариант с мутациями УИ-генов и делеция 13д [36]. 1.Л. ^ОуасИ и соавт. провели исследование фосфорилирования нескольких молекул пути ВСЯ [37]. Понятие «персистирующий лимфоцитоз» было определено ими как снижение количества лимфоцитов менее чем на 50 % к 12-му месяцу приема. Авторы нашли, что у больных с персистирующим лимфоцитозом активность ВТК и следующей за ней молекулы сигнального каскада фосфолипазы С-гамма остается заблокированной (фосфорилирование обеих молекул снижено). При этом сам по себе путь ВСЯ активен, поскольку фосфорилирование молекул, передающих сигнал непосредственно в ядро (ЕЯК и АКТ), было сохранено и даже усилено. Авторы не нашли никаких мутаций в генах пути ВСЯ и сделали вывод о том, что персистирующие клетки ХЛЛ не представляют собой субклоны ХЛЛ и не означают прогрессирования. Эти клетки не полностью зависимы от проксимальной передачи сигнала через ВСЯ, в них активны обходные пути внутриклеточного сигнального каскада и поэтому они устойчивы к апоптозу, вызываемому ибрутинибом [37]. Выживаемость больных с персистирующим лимфоцитозом не отличалась от остальной группы пациентов.
Персистирующий лимфоцитоз может изменить концепцию ведения ХЛЛ. Ибрутиниб не позволяет добиться полной ремиссии, но пациент не страдает от лейкоза. Можно ли считать, что достижение ремиссии перестает быть целью лечения ХЛЛ? На этот вопрос ответа пока нет. Нашей целью должно быть уничтожение опухоли. Поэтому в настоящее время проводится много исследований, в которых ибрутиниб комбинируется
с другими препаратами и терапевтический план подразумевает прекращение терапии на каком-то этапе.
Риск кровоточивости и ибрутиниб
Кровоточивость развивается у 40—50 % больных, получавших ибрутиниб. В большинстве случаев речь идет об умеренной и легкой кровоточивости 1—11 степени тяжести (петехии, экхимозы, носовая и десневая кровоточивость, гематомы небольшого размера). Осложнения III—IV степени наблюдались менее чем у 5 % больных [1, 2, 4, 23, 38] (табл. 2).
Ибрутиниб селективно подавляет передачу внутриклеточного сигнала в тромбоцитах и воздействует на молекулы, получающие сигнал от коллагенового рецептора ОРУТ. В настоящее время нет согласия по вопросу, подавляется ли им только ВТК или же и другие, похожие киназы в сети реакций тирозинкиназной сигнализации, связывающей ОРУ! с функциональными ответами тромбоцитов [39]. Однако многочисленные исследования уверенно показывают, что вне зависимости от внутриклеточной мишени ибрутиниб избирательно подавляет агрегацию тромбоцитов в ответ на коллаген [40]. Есть также данные по его влиянию на ои1з1ёе-1п сигнализацию интегринов в тромбоцитах [41].
Вторым важным механизмом влияния ибрутиниба на гемостаз является, по-видимому, сам по себе лим-фоцитоз, описанный выше [42]. Фермент эндону-клеотидаза СБ39, экспрессирующийся на поверхности тромбоцитов, разрушает аденозиндифосфат (АДФ) — один из главных активаторов тромбоцитов — и при ХЛЛ ведет к ослаблению тромбоцитарного гемостаза
Таблица 2. Тяжелые геморрагические осложнения ибрутиниба по данным разных исследований Table 2. Severe hemorrhagic complications of ibrutinib according to various studies
Исследование Study Пациенты Группа Group n Осложнения III—IV степени, n (%) Severity grade III-IV complications, n (%)
PCYC-1102 PCYC-1103 [1] Первичные >65 лет Primary >65 years Рецидивы Relapses Ибрутиниб Ibrutinib Ибрутиниб Ibrutinib 31 101 11 (8)
RESONATE-17 [23] Рецидивы, del17p Relapses, del17p Ибрутиниб Ibrutinib 144 7 (5)
RESONATE-1 [2] Рецидивы Relapses Ибрутиниб Ibrutinib Офатумумаб Ofatumumab 195 191 2 (1) 3 (2)
HELIOS [38] Рецидивы Relapses Ибрутиниб, бендамустин, ритуксимаб Ibrutinib, bendamustine, rituximab Бендамустин, ритуксимаб Вendamustine, rituximab 287 287 8 (2,8) 5 (1,7)
RESONATE-2 [4] Первичные >65 лет Primary >65 years Ибрутиниб Ibrutinib Хлорамбуцил Chlorambucil 136 133 5 (4) 2 (2)
сам по себе [43]. Дополнительный лимфоцитоз, вызываемый ибрутинибом, подавляет его еще сильнее и, в комбинации с его ингибированием сигнализации от коллагена, может вести к кровотечениям. Тот факт, что после первых месяцев терапии кровотечения ослабевают (параллельно с уменьшением лимфоцитоза), хорошо согласуется с этой гипотезой.
Пациенты с ХЛЛ часто имеют сопутствующие заболевания, по поводу которых получают антикоагулянтную и антитромбоцитарную терапию. J. Jones и соавт. провели анализ 2 исследований ибрутиниба в монорежиме, в которые включено 327 пациентов с ХЛЛ. Из 327 пациентов 65 (20 %) одновременно получали антикоагулянтные препараты (антагонисты витамина К, гепарины, ингибиторы II и X факторов). Аспирин одновременно с ибрутинибом принимали 70 (21 %) пациентов, клопидо-грел — 7 (2 %), нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) - 91 (28 %) [44]. У 8 пациентов развились тяжелые геморрагические осложнения. Пять из них одновременно получали антикоагулянты или антитром-боцитарные препараты (низкомолекулярные гепарины (НМГ) — 1 пациент, аспирин — 1, НПВП — 1, аспирин и варфарин — 1, НМГ и НПВП — 1). Геморрагическое осложнение послужило причиной перманентной отмены препарата у 4 больных. Таким образом, одновременное назначение антикоагулянтов и антиагрегантов повышает риск развития тяжелых кровотечений/кровоизлияний. При этом распространенность приема препаратов, воздействующих на гемостаз, очень высока. Суммарно 205 (63 %) из 327 больных получали антитромбоцитарные и анти-коагулянтные препараты. Каким образом сочетать эти препараты с ибрутинибом? Риски и выгоды в каждом случае оцениваются индивидуально. С учетом фармако-динамики ибрутиниба, наиболее опасна его комбинация с клопидогрелом и другими препаратами, подавляющими связывание АДФ с Р2У12-рецепторами тромбоцитов [41]. Назначение комбинации антикоагулянтного, антиагре-гантного препаратов и ибрутиниба также небезопасно.
Если альтернатива возможна, целесообразно воздержаться от назначения ибрутиниба. При необходимости назначить одновременно антикоагулянтный препарат и ибру-тиниб теоретически более предпочтителен дабигатран, поскольку он не взаимодействует с ибрутинибом через CYP3A4. Прием ибрутиниба и дабигатрана должен быть разведен во времени. Апиксабан является слабым ингибитором CYP3A4, поэтому сочетание апиксабана и ибрути-ниба возможно. В этом случае также необходимо развести их прием во времени.
При развитии кровотечений/кровоизлияний III— IV степени или тяжелого распространенного геморрагического синдрома показано переливание тромбоцитов. Ибрутиниб связывается с BTK ковалентно. Таким образом, после приема препарата функция всех тромбоцитов угнетена необратимо до замены их новыми. Как отмечалось в разделе «фармакокинетика», концентрация ибрутиниба радикально снижается уже через 4 ч после его приема, поэтому на тромбоциты, перелитые через 6 ч, он не оказывает влияния. По этой же причине при проведении оперативных вмешательств ибрутиниб отменяют за 3 дня до операции и не возобновляют еще 3 дня. За 3 дня примерно половина тромбоцитов заменяется новыми. При низком количестве тромбоцитов срок может быть увеличен.
Кардиальные осложнения на фоне ибрутиниба: фибрилляция предсердий
Частое возникновение наджелудочковых тахиарит-мий на фоне терапии ибрутинибом было зафиксировано уже в первых клинических исследованиях. Однако связь с препаратом была сомнительна, поскольку фибрилляция предсердий (ФП) наблюдается часто и в общей популяции: у 2 % лиц моложе 65 лет и у 9 % старше 65 лет [45]. Более надежные данные получены в рандомизированных исследованиях. Риск ФП на фоне ибрутиниба оказался выше, чем в контрольных группах [2, 4, 38]. Данные представлены в табл. 3.
Таблица 3. Частота мерцательной аритмии по данным рандомизированных исследований Table 3. Rate of atrial fibrillation according to randomized studies
Исследование Study Пациенты Patients Группа Group Фибрилляция предсердий, n (%)
RESONATE-1 [2] Рецидивы Relapses Ибрутиниб Ibrutinib Офатумумаб Ofatumumab 195 191 10 (5) 1 (0,5)
HELIOS [38] Рецидивы Relapses Ибрутиниб, бендамустин, ритуксимаб Ibrutinib, bendamustine, rituximab Бендамустин, ритуксимаб Вendamustine, rituximab 287 287 22 (7,7) 8 (2,4)
RESONATE-2 [4] Первичные >65 лет Primary >65 years Ибрутиниб Ibrutinib Хлорамбуцил Chlorambucil 136 133 8 (6) 1 (1)
cv
CS
N
es
Наибольший, 10-кратный риск возникновения ФП получен в исследовании RESONATE-1 [2]. В нем пациенты получали ибрутиниб значительно дольше, чем офатумумаб, поскольку при прогрессировании на фоне офатумумаба происходило снятие с протокола. В течение 12 мес из-за прогрессирования были сняты с протокола 80 % больных. Ибрутиниб к этому сроку продолжали получать более 80 % пациентов. о Таким образом, срок наблюдения за больными 5 на ибрутинибе был выше и вероятность развития ФП S больше. Но в других исследованиях, где сроки приема s сопоставимы, риск ФП был в 3—5 раз выше.
Каким образом ибрутиниб содействует развитию z ФП — не ясно. По данным J.R. McMullen и соавт., ибрутиниб подавляет BTK и родственные киназы, см такие как ТЕС-киназы, транскрипты которых обна-Е руживаются в большом количестве в ткани предсердий £ при мерцательной аритмии [46].
г« Развитие ФП на фоне ибрутиниба создает не-
о сколько проблем. Эта аритмия ассоциирована Г^ с тромбоэмболическим инсультом, поэтому ее ведение предполагает назначение антикоагулянтов, что повышает риск развития геморрагических осложнений. Рекомендаций по сочетанию ибрутиниба ^ с антикоагулянтами / антитромбоцитарными препа-2 ратами нет. Ибрутиниб фармакокинетически взаимодействует как с антиаритмическими препаратами ш (дилтиазем, верапамил, амиодарон через CYP3A4, о дигоксин через P-gp), так и с антикоагулянтами 2Е (апиксабан и ривароксабан через CYP3A4, дабигат-о ран через P-gp).
Р.А. Thompson и соавт. обобщили 56 случаев над-желудочковых тахиаритмий, развившихся на фоне терапии ибрутинибом [47]. Двадцать девять пациентов получали ибрутиниб в рамках программы раннего доступа во Франции и Бельгии, 21 пациент в США (MD Anderson Cancer Center) и 6 пациентов в Австралии (Peter MacCallum Cancer Centre). Кумулятивная частота ФП составила 8,7 %. Все пациенты получали ибрутиниб в дозе 420 мг/день; 51 в режиме монотерапии, 5 в комбинации с ритуксимабом. Суммированы данные по пациентам, получавшим ибрутиниб с 2010 по 2015 г. Медиана возраста 70 лет (разброс 49—86 лет); выборка включала 46 мужчин и 10 женщин. Анамнез ФП имелся у 27 % больных, и все больные имели синусовый ритм к началу приема ибрутиниба.
Медиана времени начала ФП составила 3,8 мес (разброс 6—1410 дней). В 76 % случаев ФП случилась в течение 1-го года терапии. У 64 % больных нарушения ритма носили пароксизмальный характер (эпизоды менее 7 дней). В соответствии с общими терминологическими критериями по побочным реакциям ФП I—II степени наблюдалась у 58 % больных, III—IV степени (необходимость в ургентном вмешательстве) — у 42 %.
Противоаритмическая терапия потребовалась 51 (91 %) пациенту из 56. Амиодарон был назначен 19 (34 %) пациентам, флекаинид 4 (7 %), бета-блокато-
ры 38 (68 %), блокаторы кальциевых каналов — 4 (7 %). Семи пациентам проведена кардиоверсия. Устойчивая конверсия ритма произошла только у 2 пациентов из 7. В 17 (30 %) случаях тахиаритмия не была устранена, несмотря на терапевтическое вмешательство. Реверсия ритма была достигнута у 35 (62 %) пациентов, однако у 10 (28 %) пациентов произошли рецидивы.
В момент эпизода ФП ибрутиниб был отменен у 22 больных, у 17 снижена доза, 17 продолжили прием в прежней дозе. В ходе дальнейшего наблюдения за больными установлено, что у 25 больных препарат отменен навсегда и только 17 продолжили прием в прежней дозе.
Антикоагулянтная и антиагрегантная терапия представлена в табл. 4. У 8 (14 %) пациентов развились геморрагические осложнения: 2 желудочно-кишечных кровотечения, 2 гемоперикарда с тампонадой сердца, 1 легочное кровотечение, 1 внутримышечная гематома, 1 нетравматическая и 1 травматическая субдураль-ная гематома. Частота этих осложнений выше, чем в общей популяции. Медиана уровня тромбоцитов на момент развития геморрагических осложнений была 110 х 109/л (69—173). Трое больных не получали антикоагулянтные и/или антиагрегантные препараты. Один пациент получал аспирин, 1 — комбинацию аспирина и клопидогрела, 3 — варфарин.
Авторам не удалось выявить факторы, предсказывающие риск ФП на фоне ибрутиниба (см. табл. 4).
Практических рекомендаций по ведению пациентов с ФП, развившейся на фоне терапии ибрутинибом, пока не опубликовано. Рекомендации авторов данной статьи представлены ниже.
1. До начала терапии ибрутинибом желательно устранить факторы, предрасполагающие к ФП: артериальную гипертензию, гипертиреоз, курение, алкоголь, тяжелые физические нагрузки.
2. Во время терапии ибрутинибом необходимы быстрое ведение инфекций, быстрая коррекция электролитных нарушений, госпитализация в стационар при развитии осложнений.
3. При выраженных клинических проявлениях ФП (III—IV балла по шкале EHRA (European Heart Rhythm Association)) терапию ибрутинибом желательно приостановить до разрешения экстренной ситуации. Решение о продолжении терапии и о дозе ибрутиниба — в зависимости от клинической ситуации.
4. Где возможно, терапию ибрутинибом предпочтительно оставить, снизив дозу. Прием препарата в сниженных дозах оказывает меньшее влияние на эффективность терапии ХЛЛ, чем полная отмена.
5. Оптимальное ведение пациентов с ФП достигается при тесном взаимодействии гематологов и кардиологов.
Ибрутиниб и инфекционные осложнения
Воздействие ибрутиниба на BTK теоретически должно приводить к высокой частоте инфекций.
Таблица 4. Частота факторов риска и лечение мерцательной арит -мии, развившейся на фоне терапии ибрутинибом Table 4. Rate of risk factors and treatment of atrial fibrillation during ibrutinib therapy
Фактор риска Risk factor n/N (%)
Гипертензия 36/56 (64)
Hypertension
ФП в анамнезе 15/56 (27)
History of AF
Патология клапанов 9/36 (25)
Valve disorders
Манифестная ХСН 7/56(12)
Clinical CHF
Стенокардия 7/56(12)
Angina pectoris
Недавняя инфекция 10/56 (18)
Recent infection
Противотромботические препараты Antithrombotic drugs n (%)
Аспирин 16 (29)
Aspirin
Аспирин + клопидогрел 2 (3)
Aspirin + clopidogrel
Аспирин + клопидогрел + НМГ 1 (2)
Aspirin + clopidogrel + LMWHs
Варфарин 7 (12)
Warfarin
НМГ 5 (9)
LMWHs
Новые антикоагулянты 15 (27)
New anticoagulants
Ведение пациентов с ФП N (%)
AF management 1T \/V)
Понадобилось лечение 51 (91)
Required treatment
Амиодарон 19(34)
Amiodarone
Бета- блокаторы 38 (68)
Beta blockers
Флекаинид 7 (12)
Flecainide
Антагонисты кальция 4 (7)
Calcium channel blockers
Кардиоверсия 4 (7)
Cardioversion
Сокращения: ФП — фибрилляция предсердий; ХСН — хрони-
ческая сердечная недостаточность; НМГ— низкомолеку-
лярные гепарины.
Abbreviations: AF — atrial fibrillation; CHF — chronic heart failure;
LMWHs — low molecular weight heparins.
Агаммаглобулинемия Брутона характеризуется повышенной восприимчивостью к инкапсулированным пиогенным бактериям Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Pseudomonas sp. Типичными проявлениями у детей являются отит, синусит, пневмония. У взрослых часты сепсис, менингит, энтеро-вирусные инфекции, бактериальная диарея, характерны кожные инфекции, вызванные стрептококками группы А, Staphylococcus aureus [48]. На фоне терапии
ибрутинибом чаще всего наблюдаются респираторные инфекции (65 %), затем инфекции ЖКТ и мочеполовых путей (16 %) и кожные инфекции (13 %) [26]. Флударабин, алемтузумаб и ритуксимаб по-разному влияют на иммунную систему, обусловливая специфический характер инфекционных осложнений. В отношении ибрутиниба этого сказать нельзя (табл. 5). Повышения частоты оппортунистических инфекций, инфекций, вызванных специфическими возбудителями, не происходит. Более того, частота инфекционных осложнений зависит от того, применяется ли ибрутиниб в 1-й линии или при рецидиве. Так, в исследовании RESONATE-2, проводившемся у первичных больных, частота тяжелых пневмоний составила 4 % в группе ибрутиниба и 2 % в группе хлорамбуцила [4]. В исследовании RESONATE-1, проводившемся у пациентов с рецидивами, тяжелые пневмонии развились у 7 % больных в группе ибру-тиниба и у 5 % в группе офатумумаба [2]. В исследовании C. Sun и соавт. частота тяжелых инфекций в группе предлеченных пациентов была достоверно выше, чем в группе первичных больных (отношение рисков 2,23) [26].
Во многих исследованиях ибрутиниба отмечается, что частота инфекций убывает со временем. Так, по данным C. Sun и соавт. средняя частота инфекций в первые 6 мес приема составила 16,3 инфекции на 100 пациенто-мес, в то время как после 6-го месяца приема — 6,9 инфекции.
В совокупности все эти факты говорят нам о том, что устранение с помощью ибрутиниба иммунодефицита, обусловленного ХЛЛ, имеет значительно большее клиническое значение, чем иммунодефицит, вызываемый ибрутинибом.
Уже в первом исследовании ибрутиниба было обращено внимание на восстановление гуморального иммунитета на фоне лечения. Подробное исследование на эту тему было проведено C. Sun и соавт. Этой группой исследователей показано, что к 24 мес приема ибрутиниба происходит повышение уровня IgA, небольшое повышение уровня IgM и существенное снижение уровня IgG [26]. Авторы установили также качественные изменения репертуара антител: при 2-летнем сроке приема ибрутиниба возрастают титры полиреактивных антител, что напоминает доминирование полиреактивных В-лимфоцитов у лиц с агамма-глобулинемией Брутона. Эти изменения оправдывают профилактическое и лечебное назначение препаратов внутривенного иммуноглобулина у пациентов, получающих ибрутиниб, в особенности в качестве 3-й и более линии терапии. Препараты иммуноглобулина восполняют пул высокоаффинных высокоспецифичных антител.
Заключение
Ибрутиниб — новый таргетный препарат, демонстрирующий высокую эффективность в лечении
CV
CS
N
cv
es
N
Таблица 5. Особенности спектра инфекций на фоне терапии препаратами, применяющимися в лечении хронического лимфолейкоза Table 5. Characteristics of infections depending on drugs using for chronic lymphoid leukemia therapy
Drug Characteristics of specter of infections
Алкилирующие препараты Alkylating agents Обычные бактериальные возбудители: стрептококки, стафилококки, грамотрицательные бактерии Common bacterial infections: streptococcus, staphylococcus, Gram-negative bacteria
Аналоги пуринов Purine analogues Герпесвирусы, плесени, дрожжи, пневмоцисты Herpes viruses, fungi, yeasts, Pneumocystis
Ритуксимаб Rituximab Реактивация вируса гепатита B, реактивация JCV (John Cunningham virus) Hepatitis B virus reactivation, JCV (John Cunningham virus) reactivation
Алемтузумаб Alemtuzumab Цитомегаловирус, дрожжи, плесени Cytomegalovirus, fungi, yeasts
Ибрутиниб Ibrutinib Данных недостаточно. Менее иммуносупрессивен в сравнении с аналогами пуринов и алемтузумабом Not enough data available. Less immunosuppressive compared to purine analogues and alemtuzumab
ХЛЛ. Несмотря на недавний срок применения, ибру-тиниб включен во все клинические рекомендации и может применяться как у больных с рецидивами, так и в 1-й линии. Для оптимального ведения больных необходимо принимать во внимание биологиче-
ские прогностические факторы, фармакокинетику и фармакодинамику препарата и имеющиеся у пациента сопутствующие заболевания. Также важно подробное информирование пациента и оперативное ведение осложнений.
ЛИТЕРАТУРА / REFERENCES
1. Byrd J.C., Furman R.R., Coutre S.E. et al. Targeting BTK with ibrutinib in relapsed chronic lymphocytic leukemia.
N Engl J Med 2013;369(1):32-42. DOI: 10.1056/NEJMoa1215637.
2. Byrd J.C., Brown J.R., O'Brien S. et al. Ibrutinib versus ofatumumab in previously treated chronic lymphoid leukemia.
N Engl J Med 2014;371(3):213-23. DOI: 10.1056/NEJMoa1400376.
3. Byrd J.C., Furman R.R., Coutre S.E. et al. Three-year follow-up of treatment-naive and previously treated patients with CLL and SLL receiving single-agent ibrutinib. Blood 2015;125(16):2497-506.
DOI: 10.1182/blood-2014-10-606038.
4. Burger J.A., Tedeschi A., Barr P.M. et al. Ibrutinib as Initial Therapy for Patients with Chronic Lymphocytic Leukemia. N Engl J Med 2015;373(25):2425—37. DOI: 10.1056/NEJMoa1509388.
5. Hallek M., Fischer K., Fingerle-Rowson G. et al. Addition of rituximab to fludarabine and cyclophosphamide in patients with chronic lymphocytic leukaemia: a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet 2010;376(9747):1164-74.
DOI: 10.1016/S0140-6736(10)61381-5.
6. Bruton O.C., Apt L., Gitlin D., Janeway C.A. Absence of serum gamma globulins. AMA
Am J Dis Child 1952;84(5):632-6. PMID: 12984834.
7. Rawlings D.J., Saffran D.C., Tsukada S. et al. Mutation of unique region
of Bruton's tyrosine kinase in immunodeficient XID mice. Science 1993;261(5119):358-61. PMID: 8332901.
8. Tsukada S., Saffran D.C., Rawlings D.J. et al. Deficient expression of a B cell cytoplasmic tyrosine kinase in human X-linked agammaglobulinemia. 1993.
J Immunol 2012;188(7):2936-47. PMID: 22442491.
9. Rickert R.C. New insights into pre-BCR and BCR signalling with relevance
to B cell malignancies. Nat Rev Immunol 2013;13(8):578-91. DOI: 10.1038/nri3487.
10. Singh J., Petter R.C., Kluge A.F. Targeted covalent drugs of the kinase family. Curr Opin Chem Biol 2010;14(4):475-80. DOI: 10.1016/j.cbpa.2010.06.168.
11. Buggy J.J., Elias L. Bruton tyrosine kinase (BTK) and its role in B-cell malignancy. Int Rev Immunol 2012;31(2):119-32. DOI: 10.3109/08830185.2012.664797.
12. Wiestner A. Emerging role of kinase-targeted strategies in chronic lymphocytic leukemia. Blood 2012;120(24):4684-91. DOI: 10.1182/blood-2012-05-423194.
13. Liu X., Zhan Z., Li D. et al. Intracellular MHC class II molecules promote TLR-triggered innate immune responses
by maintaining activation of the kinase Btk. Nat Immunol 2011;12(5):416-24. DOI: 10.1038/ni.2015.
14. Treon S.P., Xu L., Yang G. et al. MYD88 L265P somatic mutation in Waldenstrom's macroglobulinemia. N Engl J Med 2012;367(9):826-33.
DOI: 10.1056/NEJMoa1200710.
15. Shinners N.P., Carlesso G., Castro I. et al. Bruton's tyrosine kinase mediates NF-kappa B activation and B cell survival by B cell-activating factor receptor of the TNF-R family. J Immunol 2007;179(6):3872-80. PMID: 17785824.
16. de Gorter D.J., Beuling EA., Kersseboom R. et al. Bruton's tyrosine kinase and phospholi-pase Cgamma2 mediate chemokine-con-trolled B cell migration and homing. Immunity 2007;26(1):93—104.
DOI: 10.1016/j.immuni.2006.11.012.
17. Packham G., Krysov S., Allen A. et al. The outcome of B-cell receptor signaling in chronic lymphocytic leukemia: proliferation or anergy. Haematologica 2014;99(7):1138-48.
DOI: 10.3324/haematol.2013.098384.
18. Dal Porto J.M., Gauld S.B., Merrell K.T. et al. B cell antigen receptor signaling 101.
Mol Immunol 2004;41(6-7):599-613. DOI: 10.1016/j.molimm.2004.04.008.
19. Deglesne P.A., Chevallier N, Letestu R. et al. Survival response to B-cell receptor ligation is restricted to progressive chronic lymphocytic leukemia cells irrespective of Zap70 expression. Cancer Res 2006;66(14):7158-66.
DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-06-0085.
20. Bernal A., Pastore R.D., Asgary Z. et al. Survival of leukemic B cells promoted by engagement of the antigen receptor. Blood 2001;98(10):3050—7.
PMID: 11698290.
21. de Wèers M., Vrschuren M.C., Kraakman M.E. et al. The Bruton's tyrosine kinase gene
is expressed throughout B cell differentiation, from early precursor B cell stages preceding immunoglobulin gene rearrangement up to mature B cell stages. Eur J Immunol 1993;23(12):3109-14. DOI: 10.1002/eji.1830231210.
22. Pan Z., Scheerens H., Li S.J. et al. Discovery of selective irreversible inhibitors for Bruton's tyrosine kinase. ChemMedChem 2007;2(1):58-61.
DOI: 10.1002/cmdc.200600221.
23. O'Brien S., Jones J.A., Coutre S.E. et al. Ibrutinib for patients with relapsed or refractory chronic lymphocytic leukaemia with 17p deletion (RESONATE-17):
a phase 2, open-label, multicentre study. Lancet Oncol 2016;17(10):1409-18. DOI: 10.1016/S1470-2045(16)30212-1.
24. Thompson P.A., O'Brien S.M., Wierda W.G. et al. Complex karyotype is a stronger predictor than del(17p) for an inferior outcome in relapsed or refractory chronic lymphocytic leukemia patients treated with ibrutinib-based regimens. Cancer 2015;121(20):3612—21.
DOI: 10.1002/cncr.29566.
25. Jain P., Keating M., Wierda W. et al. Outcomes of patients with chronic lymphocytic leukemia after discontinuing ibrutinib. Blood 2015;125(13):2062-7. DOI: 10.1182/blood-2014-09-603670.
26. Sun C., Tian X., Lee Y.S. et al. Partial reconstitution of humoral immunity and fewer infections in patients with chronic lymphocytic leukemia treated with ibrutinib. Blood 2015;126(19):2213—9. DOI: 10.1182/blood-2015-04-639203.
27. Miklos D., Arora M., Waller E. et al. Multicenter Open-Label Phase 2 Study of Ibrutinib in Chronic Graft Versus Host Disease (cGVHD) after Failure
of Corticosteroids. Blood 2016;128(22): abstr #LBA-3.
28. de Jong J., Sukbuntherng J., Skee D. et al. The effect of food on the pharmacokinetics of oral ibrutinib in healthy participants and patients with chronic lymphocytic
leukemia. Cancer Chemother Pharmacol
2015;75(5):907-16.
DOI: 10.1007/s00280-015-2708-9.
29. Bernard S., Goldwirt L., Amorim S. et al. Activity of ibrutinib in mantle cell lymphoma patients with central nervous system relapse. Blood 2015;126(14):1695-8. DOI: 10.1182/blood-2015-05-647834.
30. Grommes C., Pastore A., Gavrilovic I.
et al. Single-Agent Ibrutinib in Recurrent/ Refractory Central Nervous System Lymphoma. Blood Abstracts: 58th Annual Meeting Abstracts 2016;128(22).
31. Barr P., Hillmen P., O'Brien S. et al. Dose adherence and baseline exposure analysis of the ibrutinib 420 mg dose administered to patients with previously treated chronic lymphocytic leukemia (CLL). J Clin Oncol 2015;33 suppl:abstr 7012.
32. Advani R.H., Buggy J.J., Sharman J.P. et al. Bruton tyrosine kinase inhibitor ibrutinib (PCI-32765) has significant activity in patients with relapsed/refractory B-cell malignancies. J Clin Oncol 2013;31(1):88-94.
DOI: 10.1200/Jœ.2012.42.7906.
33. Ponader S., Chen S.S., Buggy J.J. et al. The Bruton tyrosine kinase inhibitor PCI-32765 thwarts chronic lymphocytic leukemia cell survival and tissue homing in vitro and in vivo. Blood 2012;119(5):1182-9.
DOI: 10.1182/blood-2011-10-386417.
34. de Rooij M.F., Kuil A., Geest C.R. et al. The clinically active BTK inhibitor PCI-32765 targets B-cell receptor- and chemokine-controlled adhesion and migration in chronic lymphocytic leukemia. Blood 2012;119(11):2590-4. DOI: 10.1182/blood-2011-11-390989.
35. Wodarz D., Garg N., Komarova N.L. et al. Kinetics of CLL cells in tissues and blood during therapy with the BTK inhibitor ibrutinib. Blood 2014;123(26):4132-5. DOI: 10.1182/blood-2014-02-554220.
36. Herman S.E., Niemann C.U., Farooqui M. et al. Ibrutinib-induced lymphocytosis
in patients with chronic lymphocytic leukemia: correlative analyses from a phase II study. Leukemia 2014;28(11):2188-96. DOI: 10.1038/leu.2014.122.
37. Woyach J.A., Smucker K., Smith L.L. et al. Prolonged lymphocytosis during ibrutinib therapy is associated with distinct molecular characteristics and does not indicate a suboptimal response to therapy. Blood 2014;123(12):1810-7.
DOI: 10.1182/blood-2013-09-527853.
38. Hallek M., Kay N.E., Osterborg A. et al. The HELIOS trial protocol: a phase III study of ibrutinib in combination with bendamustine and rituximab in relapsed/ refractory chronic lymphocytic leukemia.
Future Oncol 2015;11(1):51-9. DOI: 10.2217/fon.14.119.
39. Levade M., Severin S., Gratacap M.P. et al. Targeting Kinases in Cancer Therapies: Adverse Effects on Blood Platelets. Curr Pharm Des 2016;22(16):2315-22. PMID: 26916020.
40. Kamel S., Horton L., Ysebaert L. et al. Ibrutinib inhibits collagen-mediated but not ADP-mediated platelet aggregation. Leukemia 2015;29(4):783-7.
DOI: 10.1038/leu.2014.247.
41. Bye A.P., Unsworth A.J., Vaiyapuri S. et al. Ibrutinib Inhibits Platelet Integrin alphaIIbbeta3 Outside-In Signaling and Thrombus Stability But Not Adhesion
to Collagen. Arterioscler Thromb Vasc
Biol 2015;35(11):2326-35.
DOI: 10.1161/ATVBAHA.115.306130.
42. Lipsky A.H., Lozier J.N., Wiestner A. Response to Comment on Incidence and Risk Factors of Bleeding-Related Adverse Events in Patients with Chronic Lymphocytic Leukemia Treated with Ibrutinib. Haematologica 2016;101(3):e124-5.
DOI: 10.3324/haematol.2015.140558.
43. Pulte D., Olson K.E., Broekman M.J. et al. CD39 activity correlates with stage and inhibits platelet reactivity in chronic lymphocytic leukemia. J Transl Med 2007;5:23.
DOI: 10.1186/1479-5876-5-23.
44. Jones J.A., Hillmen P., Coutre S. et al. Pattern of Use of Anticoagulation and/or Antiplatelet Agents in Patients with Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL) Treated with Single-Agent Ibrutinib Therapy. Blood 2014;124(21):1990.
45. Mozaffarian D., Benjamin E.J., Go A.S. et al. Heart disease and stroke statistics--2015 update: a report from the American Heart Association. Circulation 2015;131(4):e29-322. DOI: 10.1161/CIR.0000000000000152.
46. McMullen J.R., Boey E.J., Ooi J.Y. et al. Ibrutinib increases the risk of atrial fibrillation, potentially through inhibition of cardiac PI3K-Akt signaling. Blood 2014;124(25):3829-30.
DOI: 10.1182/blood-2014-10-604272.
47. Thompson P.A., Lévy V., Tam C.S. et al. Atrial fibrillation in CLL patients treated with ibrutinib. An international retrospective study. Br J Haematol 2016;175(3):462-6.
DOI: 10.1111/bjh.14324.
48. Chun J.K., Lee T.J., Song J.W. et al. Analysis of clinical presentations
of Bruton disease: a review of 20 years of accumulated data from pediatric patients at Severance Hospital. Yonsei Med J 2008;49(1):28-36. DOI: 10.3349/ymj.2008.49.1.28.
cv
CS
N
