CC BY
55УДК 579.22+577.112(181)+616-092.19+616-097+615.281.9
КАК ПЕПТИДЫ-АНТИБИОТИКИ ВЗАИМОДЕЙСТВУЮТ С МИКРООРГАНИЗМАМИ
© Юрий Владимирович Дадали1, Владимир Абдуллаевич Дадали1, Дмитрий Юрьевич Кормилец2, Александр Тимурович Марьянович2
1 Северо-Западный Государственный Медицинский Университет имени И.И. Мечникова. 191015, Санкт-Петербург, Кирочная ул., д. 41. 195067, Санкт-Петербург, Пискаревский пр., д. 47
2 Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова. 194044, Санкт-Петербург, ул. Академика Лебедева, д. 6
Контактная информация: Александр Тимурович Марьянович — к.м.н., д.б.н., проф., зав. кафедрой нормальной физиологии. E-mail: [email protected]
Резюме: Пептиды-антибиотики являются основной линией защиты системы врожденного иммунитета человека и потенциально активны против широкого спектра патогенных микроорганизмов, включая грамположительные и грамотрицательные бактерии, микобактерии, спирохеты, грибы, вирусы и простейших. Обзор освещает механизмы взаимодействия пептидов-антибиотиков с клеточными мембранами и внутриклеточными мишенями микроорганизмов. Кратко рассмотрены способы взаимодействия этих веществ с вирусами и токсинами, а также механизмы резистентности микроорганизмов к пептидам-антибиотикам.
Ключевые слова: пептиды-антибиотики, бактерии, вирусы, токсины, мембраны, резистентность.
HOW ANTIBIOTIC PEPTIDES INTERACT WITH MICROORGANISMS
© Yuri V. Dadali1, Vladimir A. Dadali1, Dmitry Yu. Kormilets2, Alexander T. Maryanovich2
1 North-Western State Medical University named after I.I. Mechnikov. 191015, St. Petersburg, Kirochnaya, 41. 195067, St. Petersburg, Piskarevsky, 47
2 Military Medical Academy named after S.M. Kirov. 194044, St. Petersburg, Academician Lebedev str., 6
Contact Information: Alexander T. Maryanovich — Candidate of Medical Sciences, Doctor of Biological Sciences, Professor, Head Department of Normal Physiology. E-mail: [email protected]
Summary: Antibiotic peptides are the main line of defense of the human innate immunity system and are potentially active against a wide range of pathogenic microorganisms, including gram-positive and gram-negative bacteria, mycobacteria, spirochetes, fungi, viruses and protozoa. The review highlights the mechanisms of interaction of antibiotic peptides with cell membranes and intracellular targets of microorganisms. Briefly discussed are the methods of interaction of these substances with viruses and toxins, as well as the mechanisms of resistance of microorganisms to antibiotic peptides.
Keywords: antibiotic peptides, bacteria, viruses, toxins, membranes, resistance.
ВВЕДЕНИЕ
Устойчивость к антибиотикам продолжает развиваться и усиливаться в отсутствие новых эффективных лекарств, глобальный кризис здравоохранения неоспорим [24, 30] и Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) определила устойчивость к противомикробным препаратам как одну из трех основных угроз здоровью человека [11]. Изучение антимикробных пептидов (antimicrobial peptides, AMPs) открывает возможность альтернативного подхода к лечению, особенно в случаях выраженной резистентности микроорганизмов к традиционным антибиотикам.
Второе название AMPs — пептиды защиты хозяина (host-defense peptides, HDPs) [7]. AMPs являются основной линией
защиты системы врожденного иммунитета многих позвоночных, в том числе человека, и обычно активны против широкого спектра патогенных микроорганизмов, включая грамположительные и грамотрицательные бактерии, микобактерии, спирохеты, грибы, вирусы и простейших. АМР секретируются нейтрофилами и эпителиоцитами хозяина и непосредственно нейтрализуют вторгающиеся патогены [5, 24]. А1У^, синтезируемые клетками Панета, участвуют в контроле кишечной микробиоты [10].
Бактерии уже выработали и продолжают вырабатывать резистентность к А1У^. Эти пептиды и механизмы устойчивости к ним, возможно, совместно развивались, поддерживая тонкий баланс между хозяином и патогеном. Понимание молекулярной основы механизмов резистентности к АМР
^ РОССИЙСКИЕ БИОМВДИЦИНСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ ТОМ 5 № 2 2020
elSSN 2658-6576
может привести к созданию более устойчивых антибиотиков. Однако очень мало известно об изменениях микробной мембраны, противодействующей действию А1У^ [24].
Антибиотики на основе А1У^ до сих пор не стали частью медицинской практики. Понимание сложных механизмов действия А1У^ — главная предпосылка для идентификации и/ или разработки новых антимикробных средств с высокой биологической активностью и низкой токсичностью [6, 38]. Благодаря избирательности своего действия на мембрану клетки микроорганизма, А1У^ убивают его в концентрациях, не вызывающих токсичности для клеток макроорганизма [6].
Цель данного обзора — рассмотреть механизмы взаимодействия пептидных антибиотиков и микроорганизмов.
общая характеристика молекул антимикробных
ПЕПТИДОВ
AMPs обнаружены более семи десятилетий назад и в настоящее время таких пептидов известно более 2600. В природе их продуцируют представители всех стадий развития живого мира: бактерии, насекомые, амфибии, растения и млекопитающие. AMPs различаются по количеству и составу аминокислот, распределению электронной плотности, растворимости и другим физико-химическим свойствам, а также, разумеется, по механизму действия [11, 39]. В конкурентной борьбе за пищевые вещества с археями, другими бактериями, грибами и простейшими бактерии синтезируют AMPs как рибосомальным, так и нерибосомальным путем [1]. Эукариоты сохранили лишь рибосомальный способ синтеза таких пептидов [21], но посттрансляционные изменения могут приводить к замене части аминокислот в молекуле AMP на непротеиногенные (uncommon amino acids).
AMPs — катионные молекулы, их усредненный заряд (average netcharge) равен+3,2. Одновременно они содержат примерно до 40 % гидрофобных аминокислот. Эти молекулы идеально подходят для распознавания и нейтрализации микробов с отрицательно заряженной поверхностью [39]. Более того, молекулы AMPs часто и амфифильны [25].
Среднее количество аминокислотных остатков в известных AMPs равно 32 [39]. В смысле практического использования преимущество имеют наиболее короткие из числа AMPs [13].
Как и все пептиды, AMPs имеют короткий полупериод жизни [25]. В крови и интерстициальной жидкости молекулы AMPs могут циркулировать в разнообразных конформациях и лишь перед контактом с оболочкой бактерии способны принимать формы а-спирали или в-складчатой структуры [28]. AMPs накапливаются в очаге воспаления, они избирательно действуют на микроорганизмы и минимально — на клетки макроорганизма. Важнейшее преимущество AMPs перед традиционными антибиотиками состоит в меньшей способности стимулировать развитие резистентности [21, 38].
Мембраны микроорганизмов, а в них — липиды, являются передовой линией защиты от AMPs и, в ответ на действие
AMPs липиды мембран подвергаются значительному ремоде-лированию. Липиды оболочек грамотрицательных и грампо-ложительных клеток имеют много различий [24].
Свойства молекул AMPs основательно прослежены на пептидах из кожи бесхвостых амфибий. Эти AMPs способны проникать сквозь плазматическую мембрану, разрушать ее и инактивировать внутриклеточные мишени в устойчивых к обычным антибиотикам бактериях, простейших, дрожжах и грибах. В молекулах AMPs более половины аминокислотных остатков образуют гидрофобную часть. Большинство AMPs — катионные молекулы (вследствие присутствия в них многочисленных остатков лизина, Lys), и с их катионной природой тесно связана антибактериальная активность. Консервативных структурных мотивов-фармакофоров в таких пептидах не выявлено [35].
грамположительные бактерии и/или гидрофобные антибиотики
Клеточная мембрана грамположительных бактерий не составляет значительного препятствия для большинства противомикробных препаратов [23]. Стафилококки и стрептококки имеют внешний по отношению к цитоплазматической мембране слой пептидогликанов. Эти компоненты не создают значительных препятствий для AMPs, которые имеют беспрепятственный доступ к своим мишеням. Они дезорганизуют бактериальную стенку [26].
Изначально высокая проницаемость может постепенно снижаться за счет утолщения клеточной стенки, что обеспечивает «аффинное улавливание» некоторых непептидных антибиотиков. Этот механизм резистентности неким образом связан с изменением содержания эфира D-алани-ла (D-alanyl ester) в стенке и мембранных тейхоевых кислотах [23].
Некоторые грамположительные бактерии (например, Paenibacillus polymyxa) для борьбы с другими грамположи-тельными бактериями-конкурентами синтезируют нерибо-сомальным путем полимиксины (polymyxins) — циклические декапептиды, состоящие по большей части из непротеино-генных аминокислот. Бактерицидная активность полимик-синов в отношении грамотрицательных бактерий зависит от электростатического взаимодействия между положительно заряженными полимиксинами и отрицательно заряженными липидом А липополисахарида (LPS). Поскольку грамположительные бактерии не имеют LPS-содержащей наружной мембраны, полимиксины менее активны в отношении таких бактерий. Однако оболочка грамположительных бактерий содержит отрицательно заряженные тейхоевые кислоты, которые могут выступать в качестве мишени полимиксинов. По-лимиксины убивают грамположительные бактерии, разрушая их клеточную мембрану [42].
Ниже мы будем рассматривать взаимодействие только гидрофильных AMPs и только с грамотрицательными бактериями.
RUSSIAN BIOMEDICAL RESEARCH
VOL 5 N 2 2020
ISSN 2079-7850
МИШЕНЬ AMPS - КЛЕТОЧНАЯ МЕМБРАНА
Селективность действия AMPs на бактерии обусловлена не наличием специфических рецепторов на мембране, а ли-пидным составом мембран и специфическими физико-химическими свойствами AMPs, особенно их катионным или ам-фипатическим характером [6].
Бактериальная мембрана характеризуется высоким отрицательным средним поверхностным зарядом (net surface charge). Причина состоит в преобладании в ее составе анионных липидов, таких как фосфатидилглицеролы (phosphatidylglycerols) и кардиолипин (cardiolipin). Катионные AMPs притягиваются к анионной бактериальной поверхности [39].
Конформационные переходы и равновесия самосборки модулируют эффективную гидрофобность пептида; электростатический и гидрофобный вклады в движущую силу связывания с мембраной неаддитивны; кинетические процессы могут играть важную роль в селективном уничтожении бактерий в присутствии клеток организма-хозяина [6].
Связывание катионного пептида с анионной поверхностью бактериальной мембраны может привести к кластеризации липидов мембраны и снизить жизнеспособность бактерии. Заряд, размер и конформационная гибкость пептида будут определять эффективность кластеризации липидов. Молекулярный механизм, посредством которого липидная кластеризация влияет на жизнеспособность бактерий, во многих случаях неясен [17].
После связывания с отрицательно заряженной бактериальной мембраной AMPs могут внедряться в нее. Для объяснения цитолитической активности AMPs предложены два принципиальных механизма: (а) AMP проникает сквозь мембрану, формируя каналы или поры в виде бочарной клепки (barrel stave) или тороидальной поры (toroidal pore); (б) AMP накапливается на поверхности мембраны, повреждает ее, но внутрь не проходит — ковровая модель (carpet model). Ковровая модель предполагает, что катионный AMP ориентируется параллельно плоскости двухслойных мембран и, покрывая ее поверхность, предотвращает размножение бактерии [39]. В обоих случаях (а и б) гибель клеток происходит из-за потери электрохимического градиента и последующего лизиса клеток [24].
Индуцированное пептидом образование липидного домена в мембране может влиять на функции мембранно-связан-ных белков, таких как потенциал-зависимые калиевые каналы. Это нарушает нормальное функционирование мембран, ведет к подавлению роста микробных клеток или их гибели [39]. Комплексы, образованные AMPs и липидами мембраны, формируют ионные каналы, в которых молекулы AMPs играют роль внутренней выстилки [21]. Образующиеся поры способствуют движению ионов сквозь мембрану, потере мембранного потенциала и к смерти бактерии [21, 39].
После прохождения наружной стенки грамотрицатель-ной бактерии AMP может достичь ее цитоплазматической
мембраны. Эффективность такого проникновения зависит от свойств: (а) мембраны (структура и сложность гидрофильных LPS) и (б) молекулы AMP (размер, структура) [34]. В связывании AMPs c бактериальными мембранами, богатыми фосфа-тидилглицеролами, важную роль играют электростатические взаимодействия [21, 39]. Другой важный фактор — наличие гибких боковых цепей в молекуле AMP: лизин (Lys) и аргинин (Arg), расположенные в концевых областях, могут обладать большей пространственной мобильностью, чем те, которые расположены в центральном фрагменте [39].
Имеет значение структура, длина и сложность гидрофильного полисахарида, находящегося в наружном слое клеточной стенки. Эти параметры влияют на способность пептидов диффундировать сквозь внешний барьер клетки и достигать ее цитоплазматической мембраны [34]. Воздействия AMPs на мембрану может быть достаточно, чтобы вызвать гибель бактерии [39].
Существуют пептиды (cell-penetrating peptides, CPPs) [20], проникающие внутрь эукариотических клеток, не оказывая существенного влияния на плазматическую мембрану [30]. CPPs в основном функционируют в качестве переносчиков, даже если могут проявлять и антимикробную активность [4]. Обсуждается вопрос об использовании CPPs в качестве платформ для доставки лекарственных веществ внутрь клеток [30].
СВЯЗЫВАНИЕ С КЛЕТОЧНОЙ МЕМБРАНОЙ: РОЛИ РАЗЛИЧНЫХ ЧАСТЕЙ МОЛЕКУЛЫ ПЕПТИДА
Во взаимодействии AMP с клеточной мембраной некоторые аминокислотные остатки играют особую роль: они непосредственно взаимодействуют с фосфатидилглицеролами мембраны. Например, в пептидном антибиотике кателициди-не (cathelicidin, LL-37) такой аминокислотой является Arg23, если она в структуре пептида находится в межфазной области, разделяющей гидрофобную и гидрофильную области. Замещение находящегося в такой позиции аргинина, например на аланин, резко снижает антибактериальную активность пептида [39].
Гидрофобная часть молекулы AMP важна для антимикробной активности пептида. Гидрофобный фенилаланин (Phe) участвует в связывании с мембраной. Непрерывность гидрофобной поверхности амфипатической спирали важна для глубокого проникновения в мембраны бактерий. Катион-ные остатки на гидрофильной поверхности важны в кластеризации липидов. Например, ауреин 1.2 (aurein 1.2) имеет широкую гидрофобную поверхность, что позволяет этому AMP глубоко проникать сквозь мембрану и убивать бактерию [39].
Многие катионные AMPs превращаются в амфипатиче-ские структуры после взаимодействия с бактериальными поверхностями или эндотоксинами, такими как липополиса-хариды и липотейхоевая кислота. Некоторые белки, исходно иммунонейтральные, при частичном их протеолизе (под действием бактериальных протеаз) могут выступать в роли предшественников AMPs [37].
Бета-амилоид (amyloid beta, AP) — важнейший фактор патогенеза болезни Альцгеймера — обладает противоми-кробной активностью в отношении некоторых бактерий и, следовательно, может активироваться в ответ на появление бактерий и бактериальных токсинов в мозге. Исследователи усматривают черты сходства в механизмах порообразования, вызываемого Ар и некоторыми AMPs [2].
Ключевым моментом в образовании трансмембранных пор и уничтожении бактерии некоторыми AMPs является преодоление высокого энергетического барьера во время перехода молекул AMPs из положения на поверхности мембраны в трансмембранное состояние [19].
Смысл модели возмущения мембранного потенциала (membrane perturbation potential model — MPP) состоит в том, что гидрофобная поверхность, ограниченная в молекуле AMP межфазными основными остатками, важна для связывания с мембраной и проникновения сквозь нее [39].
ДЕТЕРГЕНТНЫЕ СВОЙСТВА ПЕПТИДНЫХ АНТИБИОТИКОВ
А1У^ могут, подобно детергентам, вызывать лизис мембраны или образование пор, в зависимости от свойств пептида и природы мембраны. Изогнутая структура (а-спираль) кателицидина LL-37 может быть идеальной для мицеллоо-бразования бактериальных мембран, опять же, подобно детергенту [39].
Колонизируя поверхности, микробы образуют биопленки — сообщества микроорганизмов, заключенных в матрицу собственного производства, которая содержит полисахариды, ДНК и белки. А1У^ применимы для контроля образования и уничтожения зрелых биопленок. Основными механизмами А1У^ являются: деградация мембранного потенциала встроенных в биопленку клеток; прерывание сигнальных систем бактериальных клеток; деградация полисахаридной и биопленочной матрицы; подавление генов, ответственных за образование биопленки и транспортировку связывающих белков [41].
ПОРИНЫ
Благодаря своей внешней мембране грамотрицательные бактерии — единственные микробы, которые могут противостоять антибиотикам. Большинство антибиотиков нацелено на внутриклеточные мишени.
Внешняя гидрофобная мембрана бактерий оставляет гидрофильным молекулам AMPs только один путь — по водным пориновым путям (porin pathways) [15, 26, 31]. Порины описаны у P. aeruginosa, A. baumannii, K. pneumonia и E. coli [40].
Пориновые пути представляют собой заполненные водой мембранно-белковые ворота (gates) [12, 15, 23, 40]. Средний диаметр пор составляет от 1.0 до 1.2 нм [31]. Проникновение AMPs зависит от заряда, размера и гидрофильности молекулы, а также от количества пор. Для непептидных антибиоти-
ков максимальная молекулярная масса для проникновения в пориновые пути оценивается в 800 Да [26]. Пассивная диффузия антибиотика в канал блокирует ионные токи, проходившие по нему [40].
Гидрофильные антибиотики не могут диффундировать сквозь наружную стенку бактерии и потому используют пори-новые каналы. Наличие поринов в липидном бислое мембраны микобактерий подтверждает мнение, согласно которому стенка этих бактерий имеет внешнюю мембрану, аналогичную грамотрицательным бактериям [23].
Понимание того, как антибиотики проходят через бактериальные порины, направит дизайн новых антибиотиков на создание молекул, обладающих лучшей проникающей способностью [12].
эффЛЮКС
Проницаемость мембран — только часть ранней защиты бактерий. Наряду с инфлюксом (проникновением веществ из внеклеточного пространства внутрь клетки) существует и эф-флюкс (активный транспорт веществ в обратном направлении). С помощью эффлюксных помп (efflux pumps) бактерия препятствует накоплению гидрофильных молекул антибиотиков внутри клетки [8], в том числе и пептидных.
Эффлюксные транспортные системы защищают грамо-трицательную бактерию и тогда, когда остальные препятствия молекула AMP уже преодолела. Некоторые из этих систем обладают чрезвычайно широкой специфичностью, охватывающей практически все антибиотики, химиотерапев-тические агенты, моющие средства, красители и другие ингибиторы, за исключением, возможно, очень гидрофильных соединений. Такие эффлюксные насосы работают с высокой эффективностью у грамотрицательных бактерий — благодаря их синергетическому взаимодействию с внешним мембранным барьером [32].
Множественная резистентность к антибиотикам у бактерий часто достигается именно с помощью эффлюксных насосов. Усиленная экспрессия генов, кодирующих белки этих насосов, — еще один механизм развития резистентности бактерий к антибиотикам [16].
резистентность К AMPS: МЕХАНИЗМЫ ВОЗНИКНОВЕНИЯ
Многослойная барьерная система грамотрицательных бактерий дает возможности для развития фенотипической резистентности: сводит к минимуму доставку антибактериального агента к месту назначения [16].
Чтобы уменьшить литические эффекты AMPs, бактерии модифицируют свою мембрану: утолщают клеточную стенку, модифицируют ее фосфолипидный состав, изменяют средний поверхностный заряд, изменяют текучесть мембраны, увеличивают высвобождение протеаз для деградации пептидов, а образующиеся аминокислоты выбрасывают в меж-
клеточную среду для ослабления гипоосмотического стресса [24]. В периплазме грамотрицательной бактерии существует множество ферментов для инактивации AMPs путем проте-олиза [39]. Некоторые бактерии продуцируют улавливающие белки; другие активируют эффлюксные системы; некоторые виды используют биопленки и экзополимеры [29]. Нестабильность по отношению к протеазам рассматривается как недостаток AMPs в качестве потенциальных лекарственных средств [7].
Чтобы противостоять действию катионных AMPs, бактерии превращают фосфатидилглицерол своей оболочки в катион-ный лизилфосфатидилглицерол (lysyl-phosphatidylglycerol) и присоединяют аланин к липотейхоевой кислоте [21], вероятно, за счет снижения величины отрицательного заряда мембраны.
Развивая резистентность к антибиотикам, бактерии могут либо уменьшить плотность поринов, экспрессируемых в наружной мембране, либо уменьшить внутренний размер по-ринов путем мутации кодонов нескольких аминокислот. Бактерия ингибирует синтез или активность пор [33]. Отсутствие или сниженная экспрессия поринов повышает резистентность к антибиотикам [15, 27], описаны устойчивые штаммы, синтезирующие мутированный порин [33].
Антибактериальные лекарственные средства, на которые не влияют общие механизмы резистентности, являются именно теми соединениями, использование которых, по-видимому, способствует появлению бактерий-мутантов с множественной лекарственной устойчивостью, способных к перепроизводству эффлюксных насосов широкой специфичности [32].
МИШЕНЬ AMPS - ВНУТРИ КЛЕТКИ
Взаимодействуя с клеточной мембраной бактерий разнообразными способами, AMPs проникают в цитоплазму, чтобы воздействовать на ДНК, РНК, синтез белков [11]. Гидрофильные противомикробные средства, как правило, имеют более низкие скорости проникновения внутрь клетки, чем гидрофобные [36].
У членистоногих и некоторых млекопитающих — овец, коров и коз — в ответ на бактериальную инфекцию образуются AMPs, богатые пролином (PrAMPs), которые способны проходить сквозь бактериальную мембрану грамотрицательных бактерий и убивать их, ингибируя синтез белка. Выявлены сайты связывания PrAMPs на рибосомах [18].
Если мишень AMP находится внутри бактериальной клетки, то молекула пептида должна пройти сквозь несколько преград [40]:
а) внешнюю оболочку клетки (outer membrane, outer cell envelope), состоящую из гидрофильного высоко заряженного липополисахаридного слоя;
б) плотный гидрофобный слой (tight hydrophobic layer), содержащий водные поры, стенки которых образованы белками поринами (porins);
в) гидрофильное периплазматическое пространство (hydrophilic periplasmic space);
г) гидрофобную внутреннюю мембрану (hydrophobic inner membrane), богатую фосфатидилглицеролом.
Как полагают, AMPs, обладающие неспиральной структурой, проходят через клеточные мембраны и связываются с внутренними мишенями. Некоторые AMPs связываются с ДНК; в молекуле кателицидина для этого необходим остаток Arg23 [39]. Контактируя с нуклеиновыми кислотами в рибосомах, AMPs воздействуют на синтез белков, как энзиматиче-ских, так и структурных [21].
Listeria monocytogenes — факультативный внутриклеточный патоген, который поражает различные типы клеток макроорганизма, в том числе макрофаги. Действуя изнутри клетки, листерии перфорируют мембраны макрофагов и выходят наружу. Циклические и линейные AMPs из семейства дефензинов блокируют этот процесс [3]. Дефензины синтезируются в организме человека и приматов [21].
Циклические AMPs (cAMPs) показывают более высокую стабильность и большую пероральную биодоступность, чем у их линейных аналогов [1].
АНТИВИРУСНАЯ АКТИВНОСТЬ ПЕПТИДНЫХ АНТИБИОТИКОВ
Альфа- и бета-дефензины, а также кателицидин LL-37 активны против вирусов, как имеющих оболочку, так и безо-болочечных [9].
Альфа-дефензин HD-5 человека способен нейтрализовать безоболочечные аденовирусы, папилломавирусы и полиомавирусы. Для этого необходимо наличие в молекуле пептида аргинина (Arg) и гидрофобных остатков [39].
Человеческий кателицидин ингибирует репликацию вируса коровьей оспы. Этот AMP эффективен против вируса гриппа A, вероятно, путем непосредственного разрушения вирусных мембран. Активен он также против зостер-вируса (VZV) и респираторно-синцитиального вируса (RSV) [39].
Кателицидин ингибирует репликацию ВИЧ-1 в монону-клерах периферической крови. Ингибирование репликации согласуется с процессом связывания пептида с обратной транскриптазой ВИЧ-1. Он способствует деформации мембраны и тем препятствует слиянию вирусов. Кателицидин связывается с липидами оболочки вируса, например ВИЧ-1, что усиливает эффект [39].
Катионные AMPs, в том числе дефензины, играют одну из главных ролей в реакциях врожденного иммунитета против ВИЧ-1 [14].
ПРОТИВОТОКСИННАЯ АКТИВНОСТЬ ПЕПТИДОВ-АНТИБИОТИКОВ
Дефензины (синтезируемые в том числе и в человеческом организме), помимо оказания прямого антимикробного эффекта через дезорганизацию бактериальных мембран, способны
нейтрализовать различные бактериальные токсины. В присутствии ретроциклинов гидрофобные участки токсинов, обычно спрятанные во внутренней части молекулы, становятся более доступными для протеолитического расщепления. Несмотря на значительное структурное разнообразие, а-, в- и 6-дефензины используют сходные механизмы инактивации токсина, которые могут быть общими и для AMPs из других семейств [22].
ЛИТЕРАТУРА
1. Abdel Monaim SAH, Somboro A.M., El-Faham A., de la Torre B.G., Albericio F. Bacteria Hunt Bacteria through an Intriguing Cyclic Peptide. Chem Med Chem. 2019; 14: 24-51. DOI: 10.1002/ cmdc.201800597
2. Aguayo S., Schuh CMAP, Vicente B., Aguayo L.G. Association Between Alzheimer's Disease and Oral and Gut Microbiota: are Pore Forming Proteins the Missing Link? J Alzheimers Dis. 2018; 65: 2946. DOI: 10.3233/JAD-180319
3. Arnett E., Lehrer R.I., Pratikhya P., Lu W., Seveau S. Defensins Enable Macrophages to Inhibit the Intracellular Proliferation of Listeria Monocytogenes. Cell Microbiol. 2011; 13(4): 635-51. DOI: 10.1111/j.1462-5822.2010.01563.x
4. Avci F.G., Akbulut B.S., Ozkirimli E. Membrane Active Peptides and their Biophysical Characterization. Biomolecules. 2018; 8: 77. DOI: 10.3390/biom8030077
5. Biswaro L.S., da Costa Sousa M.G., Rezende TMB., Dias S.C., Franco O.L. Antimicrobial Peptides and Nanotechnology, Recent Advances and Challenges. Front. Microbiol. 2018; 9: 855. DOI:10.3389/fmicb.2018.00855
6. Bobone S., Stella L. Selectivity of Antimicrobial Peptides: A Complex Interplay of Multiple Equilibria. Adv Exp Med Biol. 2019; 1117: 175214. DOI: 10.1007/978-981-13-3588-4_11
7. Bolarinwa O., Cai J. Developments with Investigating Descriptors for Antimicrobial Aapeptides and their Derivatives. Expert Opin Drug Discov. 2018; 13: 727-39. DOI:10.1080/17460441.2018.1487950
8. Bolla J.M., Alibert-Franco S., Handzlik J., Chevalier J., Mahamoud A., Boyer G., Kiec-Kononowicz K., Pages J.M. Strategies for Bypassing the Membrane Barrier in Multidrug Resistant GramNegative Bacteria. FEBS Lett. 2011; 585: 1682-90. DOI:10.1016/j. febslet.2011.04.054
9. Brice D.C., Diamond G. Antiviral Activities of Human Host Defense Peptides. Curr Med Chem. 2020; 27: 1420-43. DOI: 10.2174/092986 7326666190805151654
10. Byndloss M.X., Pernitzsch S.R., Bäumler A.J. Healthy Hosts Rule within: Ecological Forces Shaping the Gut Microbiota. Mucosal Immunol. 2018; 11: 1299-1305. DOI: 10.1038/s41385-018-0010-y
11. Cardoso M.H., Meneguetti B.T., Costa B.O., Buccini D.F., Oshiro KGN., Preza SLE., Carvalho CME., Migliolo L., Franco O.L. Non-Lytic Antibacterial Peptides that Translocate through Bacterial Membranes to Act on Intracellular Targets. Int J Mol Sci. 2019; 20(19): 4877. DOI: 10.3390/ijms20194877
12. Ceccarelli M., Ruggerone P. Physical Insights into Permeation of and Resistance to Antibiotics in Bacteria. Curr Drug Targets. 2008; 9: 779-88. DOI: 10.2174/138945008785747770
13. Ciumac D., Gong H., Hu X., Lu J.R. Membrane Targeting Cationic Antimicrobial Peptides. J Colloid Interface Sci. 2019; 537: 163-85. DOI: 10.1016/j.jcis.2018.10.103.
14. Cole A.M., Cole A.L. Antimicrobial Polypeptides are Key Anti-Hiv-1 Effector Molecules of Cervicovaginal Host Defense. Am J Reprod Immunol. 2008; 59(1): 27-34. DOI: 10.1111/j.1600-0897.2007.00561.x
15. Delcour A.H. Outer Membrane Permeability and Antibiotic Resistance. Biochim Biophys Acta. 2009; 1794: 808-16. DOI:10.1016/j. bbapap.2008.11.005
16. Denyer S.P., Maillard J.Y. Cellular Impermeability and Uptake of Biocides and Antibiotics in Gram-Negative Bacteria. J Appl Microbiol. 2002; 92. Suppl: 35S-45S. PMID: 12481827
17. Epand R.M. Anionic Lipid Clustering Model. Adv Exp Med Biol. 2019; 1117: 65-71. DOI: 10.1007/978-981-13-3588-4_5
18. Graf M., Wilson D.N. Intracellular Antimicrobial Peptides Targeting the Protein Synthesis Machinery. Adv Exp Med Biol. 2019; 1117: 73-89. DOI: 10.1007/978-981-13-3588-4_6
19. Hong J., Lu X., Deng Z., Xiao S., Yuan B., Yang K. How Melittin Inserts into Cell Membrane: Conformational Changes, Inter-Peptide Cooperation, and Disturbance on the Membrane. Molecules. 2019; 24: 1775. DOI: 10.3390/Molecules24091775
20. Khavinson V. Kh., Micans P., Maryanovich A.T. Peptides in the Epigenetic Control of Ageing: Discoveries and Prospects. Profound Health Ltd (Publishing). 2017. ISBN 978-1-9997367-0-5
21. Kormilets D.Y., Polyanovsky A.D., Dadali V.A., Maryanovich A.T. Antibiotic Peptides. J Evol Biochem Physiol. 2019; 55(4): 269-76. DOI: 10.1134/S0022093019040021
22. Kudryashova E., Seveau S., Lu W., Kudryashov D.S. Retrocyclins Neutralize Bacterial Toxins by Potentiating their Unfolding. Biochem J. 2015; 467(2): 311-20. DOI:10.1042/Bj20150049
23. Lambert P.A. Cellular Impermeability and Uptake of Biocides and Antibiotics in Gram-Positive Bacteria and Mycobacteria. J Appl Microbiol. 2002; 92. Suppl: 46s-54s. PMID: 12481828
24. Lee T.H., Hofferek V., Separovic F., Reid G.E., Aguilar M.I. The Role of Bacterial Lipid Diversity and Membrane Properties in Modulating Antimicrobial Peptide Activity and Drug Resistance. Curr Opin Chem Biol. 2019; 52: 85-92. DOI: 10.1016/j.cbpa.2019.05.025
25. Lei J., Sun L., Huang S., Zhu C., Li P., He J., Mackey V., Coy D.H., He Q. The Antimicrobial Peptides and their Potential Clinical Applications. Am J Transl Res. 2019; 11: 3919-31. PMID: 31396309
26. Livermore D.M. Antibiotic Uptake and Transport by Bacteria. Scand J Infect Dis Suppl. 1990; 74: 15-22. PMID: 2097703
27. Martinez-Martinez L. Extended-Spectrum Beta-Lactamases and the Permeability Barrier. Clin Microbiol Infect. 2008; 14(Suppl. 1): 82-9. DOI: 10.1111/J.1469-0691.2007.01860.x
28. Mojsoska B., Jenssen H. Peptides and Peptidomimetics for Antimicrobial Drug Design. Pharmaceuticals (Basel). 2015; 8: 366415. DOI: 10.3390/Ph8030366
29. Moravej H., Moravej Z., Yazdanparast M., Heiat M., Mirhosseini A., Moosazadeh Moghaddam M., Mirnejad R. Antimicrobial Peptides: Features, Action, and their Resistance Mechanisms in Bacteria. Microb Drug Resist. 2018; 24: 747-67. DOI: 10.1089/mdr.2017.0392
30. Neundorf I. Antimicrobial and Cell-Penetrating Peptides: How to Understand Two Distinct Functions Despite Similar Physicochemical
Properties. Adv Exp Med Biol. 2019; 1117: 93-109. DOI: 10.1007/978-981-13-3588-4_7
31. Nguyen Van J.C., Gutmann L. Resistance to Antibiotics Caused by Decrease of the Permeability in Gram-Negative Bacteria. (in French) Presse Med. 1994; 23: 522, 527-31. PMID: 8022741
32. Nikaido H. Multiple Antibiotic Resistance and Efflux. Curr Opin Microbiol. 1998; 1: 516-23. DOI: 10.1016/S1369-5274(98)80083-0
33. Pages J.M. Bacterial Porin and Antibiotic Susceptibility. (in French). Med Sci (Paris). 2004; 20: 346-51. PMID: 15067581
34. Papo N., Shai Y. Can We Predict Biological Activity of Antimicrobial Peptides from heir Interactions with Model Phospholipid Membranes? Peptides. 2003; 24: 1693-703. PMID: 15019200
35. Patocka J., Nepovimova E., Klimova B., Wu Q., Kuca K. Antimicrobial Peptides: Amphibian Host Defense Peptides. Curr Med Chem. 2019; 26(32): 5924-46. DOI: 10.2174/0929867325666180713125314
36. Pea F. Practical Concept of Pharmacokinetics/Pharmacodynamics in the Management of Skin and Soft Tissue Infections. Curr Opin Infect Dis. 2016; 29: 153-9. DOI:10.1097/QCO.0000000000000256
37. Pizzo E., Cafaro V., Di Donato A., Notomista E. Cryptic Antimicrobial Peptides: Identification Methods and Current Knowledge of their Immunomodulatory Properties. Curr Pharm Des. 2018; 24: 1054-66. DOI: 10.2174/1381612824666180327165012
38. Roncevic T., Puizina J., Tossi A. Antimicrobial Peptides as Anti-Infective Agents in Pre-Post-Antibiotic Era? Int J Mol Sci. 2019; 20(22): 5713. DOI:10.3390/ijms20225713
39. Wang G., Mishra B., Epand Rf., Epand Rm. High-Quality 3D Structures Shine Light on Antibacterial, Anti-Biofilm and Antiviral Activities of Human cathelicidin LL-37 and its Fragments. Biochim Biophys Acta. 2014; 1838: 2160-72. DOI:10.1016/j.bbamem.2014.01.016
40. Winterhalter M., Ceccarelli M. Physical Methods to Quantify Small Antibiotic Molecules Uptake into Gram-Negative Bacteria. Eur J Pharm Biopharm. 2015; 95(Pt A): 63-7. DOI:10.1016/j.ejpb.2015.05.006
41. Yasir M., Willcox MDP., Dutta D. Action of Antimicrobial Peptides Against Bacterial Biofilms. Materials (Basel). 2018; 11: 2468. DOI: 10.3390/ma11122468
42. Yin J., Meng Q., Cheng D., Fu J., Luo Q., Liu Y., Yu Z. Mechanisms of Bactericidal Action and Resistance of Polymyxins for Gram-Positive Bacteria. Appl Microbiol Biotechnol. 2020; 104(9): 3771-80. DOI: 10.1007/s00253-020-10525-y
REFERENCES
1. Abdel Monaim SAH, Somboro A.M., El-Faham A., de la Torre B.G., Albericio F. Bacteria Hunt Bacteria through an Intriguing Cyclic Peptide. Chem Med Chem. 2019; 14: 24-51. DOI: 10.1002/ cmdc.201800597
2. Aguayo S., Schuh CMAP, Vicente B., Aguayo L.G. Association Between Alzheimer's Disease and Oral and Gut Microbiota: are Pore Forming Proteins the Missing Link? J Alzheimers Dis. 2018; 65: 2946. DOI: 10.3233/JAD-180319
3. Arnett E., Lehrer R.I., Pratikhya P., Lu W., Seveau S. Defensins Enable Macrophages to Inhibit the Intracellular Proliferation of Listeria Monocytogenes. Cell Microbiol. 2011; 13(4): 635-51. DOI: 10.1111/j.1462-5822.2010.01563.x
4. Avci F.G., Akbulut B.S., Ozkirimli E. Membrane Active Peptides and their Biophysical Characterization. Biomolecules. 2018; 8: 77. DOI: 10.3390/biom8030077
5. Biswaro L.S., da Costa Sousa M.G., Rezende TMB., Dias S.C., Franco O.L. Antimicrobial Peptides and Nanotechnology, Recent Advances and Challenges. Front. Microbiol. 2018; 9: 855. DOI:10.3389/ fmicb.2018.00855
6. Bobone S., Stella L. Selectivity of Antimicrobial Peptides: A Complex Interplay of Multiple Equilibria. Adv Exp Med Biol. 2019; 1117: 175214. DOI: 10.1007/978-981-13-3588-4_11
7. Bolarinwa O., Cai J. Developments with Investigating Descriptors for Antimicrobial Aapeptides and their Derivatives. Expert Opin Drug Dis-cov. 2018; 13: 727-39. DOI:10.1080/17460441.2018.1487950
8. Bolla J.M., Alibert-Franco S., Handzlik J., Chevalier J., Maham-oud A., Boyer G., Kiec-Kononowicz K., Pages J.M. Strategies for Bypassing the Membrane Barrier in Multidrug Resistant GramNegative Bacteria. FEBS Lett. 2011; 585: 1682-90. DOI:10.1016/j. febslet.2011.04.054
9. Brice D.C., Diamond G. Antiviral Activities of Human Host Defense Peptides. Curr Med Chem. 2020; 27: 1420-43. DOI: 10.2174/092986 7326666190805151654
10. Byndloss M.X., Pernitzsch S.R., Bäumler A.J. Healthy Hosts Rule within: Ecological Forces Shaping the Gut Microbiota. Mucosal Immunol. 2018; 11: 1299-1305. DOI: 10.1038/s41385-018-0010-y
11. Cardoso M.H., Meneguetti B.T., Costa B.O., Buccini D.F., Oshiro KGN., Preza SLE., Carvalho CME., Migliolo L., Franco O.L. Non-Lytic Antibacterial Peptides that Translocate through Bacterial Membranes to Act on Intracellular Targets. Int J Mol Sci. 2019; 20(19): 4877. DOI: 10.3390/ijms20194877
12. Ceccarelli M., Ruggerone P. Physical Insights into Permeation of and Resistance to Antibiotics in Bacteria. Curr Drug Targets. 2008; 9: 779-88. DOI: 10.2174/138945008785747770
13. Ciumac D., Gong H., Hu X., Lu J.R. Membrane Targeting Cationic Antimicrobial Peptides. J Colloid Interface Sci. 2019; 537: 163-85. DOI: 10.1016/j.jcis.2018.10.103.
14. Cole A.M., Cole A.L. Antimicrobial Polypeptides are Key Anti-Hiv-1 Effector Molecules of Cervicovaginal Host Defense. Am J Reprod Immunol. 2008; 59(1): 27-34. DOI: 10.1111/j.1600-0897.2007.00561.x
15. Delcour A.H. Outer Membrane Permeability and Antibiotic Resistance. Biochim Biophys Acta. 2009; 1794: 808-16. DOI:10.1016/j. bbapap.2008.11.005
16. Denyer S.P., Maillard J.Y. Cellular Impermeability and Uptake of Bio-cides and Antibiotics in Gram-Negative Bacteria. J Appl Microbiol. 2002; 92. Suppl: 35S-45S. PMID: 12481827
17. Epand R.M. Anionic Lipid Clustering Model. Adv Exp Med Biol. 2019; 1117: 65-71. DOI: 10.1007/978-981-13-3588-4_5
18. Graf M., Wilson D.N. Intracellular Antimicrobial Peptides Targeting the Protein Synthesis Machinery. Adv Exp Med Biol. 2019; 1117: 73-89. DOI: 10.1007/978-981-13-3588-4_6
19. Hong J., Lu X., Deng Z., Xiao S., Yuan B., Yang K. How Melittin Inserts into Cell Membrane: Conformational Changes, Inter-Peptide Cooperation, and Disturbance on the Membrane. Molecules. 2019; 24: 1775. DOI: 10.3390/Molecules24091775
38
reviews
20. Khavinson V. Kh., Micans P., Maryanovich A.T. Peptides in the Epige-netic Control of Ageing: Discoveries and Prospects. Profound Health Ltd (Publishing). 2017. ISBN 978-1-9997367-0-5
21. Kormilets D.Y., Polyanovsky A.D., Dadali V.A., Maryanovich A.T. Antibiotic Peptides. J Evol Biochem Physiol. 2019; 55(4): 269-76. DOI: 10.1134/S0022093019040021
22. Kudryashova E., Seveau S., Lu W., Kudryashov D.S. Retrocyclins Neutralize Bacterial Toxins by Potentiating their Unfolding. Biochem J. 2015; 467(2): 311-20. DOI:10.1042/Bj20150049
23. Lambert P.A. Cellular Impermeability and Uptake of Biocides and Antibiotics in Gram-Positive Bacteria and Mycobacteria. J Appl Microbiol. 2002; 92. Suppl: 46s-54s. PMID: 12481828
24. Lee T.H., Hofferek V., Separovic F., Reid G.E., Aguilar M.I. The Role of Bacterial Lipid Diversity and Membrane Properties in Modulating Antimicrobial Peptide Activity and Drug Resistance. Curr Opin Chem Biol. 2019; 52: 85-92. DOI: 10.1016/j.cbpa.2019.05.025
25. Lei J., Sun L., Huang S., Zhu C., Li P., He J., Mackey V., Coy D.H., He Q. The Antimicrobial Peptides and their Potential Clinical Applications. Am J Transl Res. 2019; 11: 3919-31. PMID: 31396309
26. Livermore D.M. Antibiotic Uptake and Transport by Bacteria. Scand J Infect Dis Suppl. 1990; 74: 15-22. PMID: 2097703
27. Martínez-Martínez L. Extended-Spectrum Beta-Lactamases and the Permeability Barrier. Clin Microbiol Infect. 2008; 14(Suppl. 1): 82-9. DOI: 10.1111/J.1469-0691.2007.01860.x
28. Mojsoska B., Jenssen H. Peptides and Peptidomimetics for Antimicrobial Drug Design. Pharmaceuticals (Basel). 2015; 8: 366-415. DOI: 10.3390/Ph8030366
29. Moravej H., Moravej Z., Yazdanparast M., Heiat M., Mirhosseini A., Moosazadeh Moghaddam M., Mirnejad R. Antimicrobial Peptides: Features, Action, and their Resistance Mechanisms in Bacteria. Mi-crob Drug Resist. 2018; 24: 747-67. DOI: 10.1089/mdr.2017.0392
30. Neundorf I. Antimicrobial and Cell-Penetrating Peptides: How to Understand Two Distinct Functions Despite Similar Physicochemical Properties. Adv Exp Med Biol. 2019; 1117: 93-109. DOI: 10.1007/978-981-13-3588-4_7
31. Nguyen Van J.C., Gutmann L. Resistance to Antibiotics Caused by Decrease of the Permeability in Gram-Negative Bacteria. (in French) Presse Med. 1994; 23: 522, 527-31. PMID: 8022741
32. Nikaido H. Multiple Antibiotic Resistance and Efflux. Curr Opin Microbiol. 1998; 1: 516-23. DOI: 10.1016/S1369-5274(98)80083-0
33. Pagès J.M. Bacterial Porin and Antibiotic Susceptibility. (in French). Med Sci (Paris). 2004; 20: 346-51. PMID: 15067581
34. Papo N., Shai Y. Can We Predict Biological Activity of Antimicrobial Peptides from heir Interactions with Model Phospholipid Membranes? Peptides. 2003; 24: 1693-703. PMID: 15019200
35. Patocka J., Nepovimova E., Klimova B., Wu Q., Kuca K. Antimicrobial Peptides: Amphibian Host Defense Peptides. Curr Med Chem. 2019; 26(32): 5924-46. DOI: 10.2174/092986732566618 0713125314
36. Pea F. Practical Concept of Pharmacokinetics/Pharmacodynamics in the Management of Skin and Soft Tissue Infections. Curr Opin Infect Dis. 2016; 29: 153-9. D0I:10.1097/ QC0.0000000000000256
37. Pizzo E., Cafaro V., Di Donato A., Notomista E. Cryptic Antimicrobial Peptides: Identification Methods and Current Knowledge of their Immunomodulatory Properties. Curr Pharm Des. 2018; 24: 1054-66. DOI: 10.2174/1381612824666180327165012
38. RonceviC T., Puizina J., Tossi A. Antimicrobial Peptides as Anti-Infective Agents in Pre-Post-Antibiotic Era? Int J Mol Sci. 2019; 20(22): 5713. DOI:10.3390/ijms20225713
39. Wang G., Mishra B., Epand Rf., Epand Rm. High-Quality 3D Structures Shine Light on Antibacterial, Anti-Biofilm and Antiviral Activities of Human cathelicidin LL-37 and its Fragments. Bio-chim Biophys Acta. 2014; 1838: 2160-72. DOI:10.1016/j.bbam-em.2014.01.016
40. Winterhalter M., Ceccarelli M. Physical Methods to Quantify Small Antibiotic Molecules Uptake into Gram-Negative Bacteria. Eur J Pharm Biopharm. 2015; 95(Pt A): 63-7. DOI:10.1016/j. ejpb.2015.05.006
41. Yasir M., Willcox MDP., Dutta D. Action of Antimicrobial Peptides Against Bacterial Biofilms. Materials (Basel). 2018; 11: 2468. DOI: 10.3390/ma11122468
42. Yin J., Meng Q., Cheng D., Fu J., Luo Q., Liu Y., Yu Z. Mechanisms of Bactericidal Action and Resistance of Polymyxins for Gram-Positive Bacteria. Appl Microbiol Biotechnol. 2020; 104(9): 3771-80. DOI: 10.1007/s00253-020-10525-y
