CC BY
82
10.21518/2079-701X-2017-48-52
А.А. ЗАЙЦЕВ 1 д.м.н., А.М. МАКАРЕВИЧ 2, к.м.н.
1 Главный военный клинический госпиталь им. академика Н.Н. Бурденко Минздрава России, Москва
2 301-й Военный клинический госпиталь Минздрава России, Хабаровск
КАК ДОЛГО ЛЕЧИТЬ ПАЦИЕНТОВ С ВНЕБОЛЬНИЧНОЙ ПНЕВМОНИЕЙ?
В ФОКУСЕ — КОРОТКИЕ КУРСЫ АНТИМИКРОБНОЙ ТЕРАПИИ
До настоящего времени дискуссия, касающаяся длительности антибактериальной терапии при внебольничной пневмонии (ВП), продолжается. В ряде клинических рекомендаций схемы длительности приема антибиотика разнятся. Между тем появляется все больше данных, свидетельствующих, что краткосрочные режимы антибиотикотерапии при нетяжелых респираторных инфекциях нижних дыхательных путей являются привлекательными и перспективными.
Ключевые слова: внебольничная пневмония, антимикробная терапия, длительность курса.
A.A. ZAITSEV 1, MD, A.M. MAKAREVICH 2, PhD in medicine
1 Burdenko General Military Clinical Hospital, MoH RF, Moscow
2 301st Military Clinical Hospital of the Ministry of Health of Russia, Khabarovsk
HOW LONG SHOULD THE TREATMENT OF COMMUNITY-ACQUIRED PNEUMONIA CONTINUE? FOCUS ON SHORT-COURSE ANTIMICROBIAL THERAPY
Till today, the duration of antibiotic therapy for community-acquired pneumonia (EP) remains a subject of debate. In different clinical guidelines the duration of antibiotic administration varies. Meanwhile, there is growing evidence that short-term antibiotic regimens for non-severe respiratory infections of the lower respiratory tract seem attractive and promising.
Keywords: community-acquired pneumonia, antimicrobial therapy, course duration.
В целом ряде клинических рекомендаций мы сможем встретить совершенно разные свидетельства о длительности приема антибиотика (табл. 1). Например, в согласительных рекомендациях Американского общества инфекционных болезней и торакального общества [1] мы найдем следующее определение - больной ВП должен лечиться как минимум в течение 5 дней, лихорадка должна стойко отсутствовать в течение 48-72 ч, при достижении критериев клинической стабильности (температура тела ^ 37,5 °С; частота сердечных сокращений ^100 в минуту; частота дыхания ^ 24 в минуту; систолическое артериальное давление £ 90 мм рт. ст.; сатурация (Ба02) £ 90% или парциальное напряжение 02 в артериальной крови (р02) £ 60 мм рт. ст.; возможность приема лекарств внутрь; отсутствие нарушений сознания). В рекомендациях Канадского общества инфекционных болезней и торакального общества рекомендовано лечить пациента с ВП в течение 1-2 недель [2]. Британское торакальное общество рекомендует продолжать лечение в случае микробиологически не расшифрованной пневмонии в течение 7-10 суток, в случае же ВП, вызванной атипичными микроорганизмами, терапию стоит продолжить до 14 суток и более, напротив, при пневмококковой этиологии пневмонии средняя продолжительность лечения не должна превышать 7 суток, а в случае обнаружения стафилококка и грамотрицательных микроорганизмов продолжительность лечения должна составлять 14-21 день [3]. В Европейских рекомендациях отмечено, что продолжительность лечения обычно не должна превышать 8 дней у положительно отвечающего на лечение пациента [4]. И наконец, в работах россий-
ских экспертов мы найдем следующие рекомендации -при нетяжелой ВП антибактериальная терапия (АБТ) может быть завершена по достижении стойкой нормализации температуры тела в течение 48-72 ч, длительность лечения нетяжелой ВП обычно составляет 7 дней [5, 6]. При тяжелой ВП неуточненной этиологии рекомендована терапия в течение 10 суток. Более длительная терапия показана при ВП стафилококковой этиологии, ВП, вызванной энтеробактериями и P.aeruginosa, - не менее 14 дней, а при наличии внелегочных очагов инфекции продолжительность лечения определяется индивидуально. При легионеллезной ВП - 7-14 суток, при осложненном течении, внелегочных очагах инфекции и медленном ответе длительность лечения определяется индивидуально.
В реальной практике, по данных фармакоэпидемио-логических исследований, длительность АБТ при нетяжелой ВП в РФ составляет 12,3 ± 4,8 дня [7]. В крупномасштабном исследовании, проведенном в 12 странах ALiberti S. и соавт., продемонстрировано, что общая продолжительность антибактериальной терапии у госпитализированных больных с ВП составила 11 ± 4,7 дня и была одинаковой независимо от тяжести заболевания и идентифицируемого возбудителя [8].
Таким образом, резюмируя, можно отметить, что, с одной стороны, известно, что лечение антибиотиками должно продолжаться в течение 3-5 дней после нормализации температуры тела, то есть длительность антибиотикотерапии в таком случае составляет 7-10 дней. С другой стороны, имеется целый ряд доказательств эффективности коротких курсов антибиотиков (^ 5 суток) при ВП,сравнимых с традиционным применением препара-
тов в течение 7-10 суток [9-12]. В то же время короткие курсы антимикробной терапии при высоком уровне клинической эффективности обладают рядом преимуществ, к числу которых относятся:
■ повышение комплаентности терапии и, как следствие этого, высокая клиническая эффективность;
■ снижение общей стоимости лечения за счет уменьшения расходов на антибиотик и его введение, возможность более ранней выписки из стационара;
■ уменьшение частоты развития нежелательных явлений;
■ снижение риска возникновения антибиотикорези-стентных штаммов микроорганизмов.
Продолжительность лечения является одним из ключевых факторов, определяющих комплаентность лекарственной терапии [13], что делает короткие курсы анти-биотикотерапии при ВП наиболее привлекательными в амбулаторной практике, так как данный подход позволяет улучшить комплаентность больных и, соответственно, повысить эффективность лечения. При использовании коротких курсов уменьшается стоимость прямых расходов на закупку антибиотика и принадлежностей для его введения (в случае парентеральной терапии), в последнем случае необходимо учитывать и затраты рабочего времени среднего медперсонала [14-15]. Уменьшение длительности приема антибиотика закономерно сопровождается снижением частоты побочных явлений, соответственно, уменьшаются затраты на их купирование (дополнительные консультации врача, назначение лекарственных препаратов и пр.), а также улучшается качество жизни пациента. Кроме того, короткие курсы антибиоти-котерапии характеризуются меньшим влиянием на рост
Таблица 1. Рекомендации по продолжительности антибактериальной терапии внебольничной пневмонии
Организация Рекомендации
IDSA/ATS (2007) • 5 дней при стойкой нормализации температуры тела в течение 48-72 ч и наличии не более 1 признака клинической нестабильности* • Большая продолжительность терапии при неэффективности начальной терапии и/или наличие вне-легочных осложнений (менингит, эндокардит и др.)
BTS (2009) • 7 дней при ВП нетяжелого течения, без осложнений • 7-10 дней при ВП тяжелого течения • 14-21 день при ВП, вызванной Staphylococcus aureus, Klebsiella spp.
РРО (2010) • 7 дней при нетяжелой ВП при условии достижения стойкой нормализации температуры тела в течение 48-72 ч • 10 дней при тяжелой ВП неуточненной этиологии • Не менее 14 дней при ВП, вызванной Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella spp. • Legionella spp.
ERS/ESCMID (2011) Не более 8 дней
* Критерии клинической стабильности (температура 537,8 °С, частота сердечных сокращений (ЧСС) 5100 в минуту, частота дыхательных движений (ЧДД) 524 в минуту, систолическое артериальное давление (АД) г 90 мм рт. ст., Бр02 г 90%).
бактериальной резистентности, чем стандартные режимы лечения [16-17].
Поэтому в последние годы внимание целого ряда исследователей было направлено на определение оптимальной продолжительности лечения антибиотиками с акцентом на ее сокращение. Целый ряд зарубежных рандомизированных клинических исследований по краткосрочному лечению ВП ограничивались преимущественно макролидами, ввиду их фармакокинетических особенностей. Так, в экспериментальных работах было продемонстрировано, что легочные концентрации азитромицина остаются достаточно высокими на протяжении 5 дней после однократного приема внутрь 500 мг препарата [18]. Это свойство азитромицина позволяет использовать его в режиме коротких курсов при лечении инфекций респираторного тракта [10].
Первые данные по подтверждению клинической эффективности коротких курсов АБТ при ВП опубликованы в 1979 г. Исследование, проведенное в Северной Нигерии, включило 73 пациента с клинико-рентгенологи-чески подтвержденным диагнозом «пневмония». Пациентам в режиме монотерапии назначался пенициллин. Условием завершения АБТ была стойкая нормотермия на протяжении 24 ч. При таком подходе средняя продолжительность терапии составила 2,54 суток (около 60 ч) [19].
Широкомасштабные исследования в детской популяции, проводимые в 2002 г. в Пакистане (MASCOT), в 2004 г. в Индии (ISCAP) подтвердили сравнимую клиническую эффективность как 3, так и 5-дневного курса АБТ амокси-циллином у детей в возрасте от 2 до 59 месяцев, получавших амбулаторное лечение нетяжелой ВП [20-21].
Отечественные ученые в период с 1988 по 1992 г. в рандомизированном исследовании на группе из 184 детей, заболевших ВП, доказали сопоставимую клиническую эффективность 2-дневного курса пенициллинотерапии в суточной дозе 50-100 тыс. ЕД/кг с 7-10 дневным курсом [22].
Систематический обзор 15 рандомизированных контролируемых исследований провели Li J. С соавт. [9], где сравнили короткий курс (менее семи дней) со стандартным режимом АБТ (более семи дней) внебольничной пневмонии у взрослых. В большинстве (n = 10) исследований опять-таки исследовался азитромицин, бета-лактамы изучались в 2 исследованиях, фторхинолоны в 2 протоколах и кетолиды были изучены в 1 клиническом исследовании. Продемонстрировано отсутствие различий в клинической эффективности, эрадикации, наступления неблагоприятных событий и летальности коротких (3-5 дней) и «длительных» (10-14 дней) курсов применения антибиотиков больными ВП. Показана тенденция к благоприятной клинической эффективности короткого режима антибактериальной терапии всех исследуемых классов антимикробных препаратов [9].
В исследовании 5-дневного курса цефтриаксона (1 г один раз в день) продемонстрирована сравнимая клиническая эффективность в сравнении с 10-дневным курсом у взрослых стационарных больных с внебольничной пневмонией [23].
Рисунок 1. Нормализация температуры тела и купирова-
ние выделения гнойной мокроты на 3-и сутки лечения по группам [11]
100 80 60 40 20 0
Лево 750 Лево 500
Нормотермия
Отсутствие гнойной мокроты
В другом авторитетном метаанализе, включившем 5 рандомизированных клинических исследований, изучались короткие курсы АБТ ВП у взрослых (n = 1095) и у детей в возрасте от 5 до 59 мес. (n = 4012). Изучались возможности применения короткими курсами амокси-циллина, цефуроксима, цефтриаксона, телитромицина и гемифлоксацина [10]. Клиническая эффективность и безопасность короткого (^ 7 дней) и традиционного курсов АБТ была сопоставимой.
Но стоит отметить, что начало практического применения коротких курсов антибиотикотерапии при ВП базируется на результатах исследования, проведенного группой ученых из Университета Луизианы (США) [11]. В данном исследовании, которое являлось многоцентровым с применением двойного слепого метода рандомизации, изучалась эффективность и безопасность применения левоф-локсацина в дозе 750 мг 1 раз в день в течение 5 дней в сравнении с дозой 500 мг в день в течение 10 дней при внебольничной пневмонии различной степени тяжести (от легких до тяжелых форм) у взрослых пациентов. Группу I (750 мг левофлоксацина в течение 5 дней) составили 256 пациентов, группу II (500 мг левофлоксацина в сутки в течение 10 дней) - 272 пациента. Показатели клинической эффективности были эквивалентными в обеих группах: 92,4% в I группе и 91,1% - во II группе. Микробиологическая эффективность составила 93,2 и 92,4% в I и II группах соответственно. Различий в частоте развития нежелательных явлений также не наблюдалось. В то же время была отмечена тенденция к возникновению рецидивов заболевания у пациентов II группы (4,3% vs 1,2%) и более выраженная динамика нормализации температуры тела и купирования гнойной мокроты на 3-и сутки от начала лечения в группе больных, получающих высокодо-зную терапию левофлоксацином (рис. 1).
По данным последующего анализа, эффективность высокодозной терапии была сравнимой с традиционным режимом лечения как в популяции больных с «атипичной» этиологией пневмонии (Chlamydophila и Mycoplasma pneumoniae, Legionella pneumophila), так и среди пациентов с III-IV классом по шкале PSI и в подгруппе больных в возрасте старше 65 лет [24-26].
Своеобразным итогом данного исследования явилось решение комиссии FDA, которое в октябре 2003 г. впервые одобрило короткий курс антибиотикотерапии при внебольничной пневмонии с применением левофлоксацина в дозе 750 мг/сут [27-28]. Впоследствии перспективы коротких курсов изучались в целом ряде рандомизированных исследований [9, 10, 29], при этом очевидный интерес был связан именно с высокодозной терапией левофлоксацином [30-32]. Данный выбор неслучаен, так как, исходя из представлений о фармакокинетике и фар-макодинамике фторхинолонов, обладающих дозозависи-мой активностью (т. е. их эффективность зависит от соотношения пиковой концентрации препарата в сыворотке крови к минимальной подавляющей концентрации - МПК препарата в отношении возбудителя инфекции или от соотношения площади под фармакокинетической кривой «концентрация - время» к МПК), применение препарата в более высокой дозе позволить сократить сроки лечения без снижения его эффективности и, вероятно, будет сопровождаться меньшим риском возникновения анти-биотикорезистентных штаммов микроорганизмов.
Левофлоксацин в дозе 750 мг по сравнению со стандартной дозировкой характеризуется созданием более высокой максимальной концентрации препарата в плазме крови (Cmax, мг/л) (рис. 2). Стах левофлоксацина в дозе 750 мг составляет 8,6 мг/л, что значительно выше, чем Стах левофлоксацина 500 мг, который составляет 5,7 мг/л [33-35].
Антимикробное действие фторхинолонов зависит от создаваемых концентраций антибиотика, при этом наилучшим фармакодинамическим параметром,коррелирующим с эрадикацией бактерий, является отношении AUC (величина площади под фармакокинетической кривой) к МПК. Надежным предиктором эрадикации Streptococcus pneumoniae является отношение свободной AUC/МПК £ 30 [36]. У левофлоксацина в стандартной дозировке 500 мг этот показатель составляет 48, тогда как для левофлоксацина 750 мг достигает 82,2 (рис. 3) [34].
Левофлоксацин в дозе 750 мг обладает также высокой тканевой пенетрацией, создавая в альвеолярных макрофагах более высокие концентрации, нежели в стандартной дозировке 500 мг. Биодоступность левофлоксацина в дозе как 500, так и 750 мг составляет порядка 99% [33].
Сравнительная характеристика левофлокса-750 и 500 мг по Cmax (мг/л)
10 8 6
мг
4 2 0
Рисунок 2. цина в дозе
Лево 750 мг Лево 500 мг
Таблица 2. Рекомендуемые режимы приема лево-флоксацина 500 и 750 мг при недостаточности функции почек [37]
Клиренс креатинина, Начальная Поддерживающая доза,
мл/мин доза, мг мг, интервал
50 -<80 500 Коррекции доз не требуется
20-49 500 250х24ч
10-19 500 250х48ч
гемодиализ 500 250х48ч
50 - <80 750 Коррекции доз не требуется
20-49 750 750х48ч
10-19 750 500 х 48 ч
гемодиализ 750 500 х 48 ч
Таблица 3. Сравнительная микробиологическая
эффективность левофлоксацина в дозе 750 и 500 мг [11]
Лево, 750 мг, Лево, 500 мг,
Микроорганизм 5 дней 10 дней
n = 103 n = 92
Streptococcus pneumoniae 86,4% 85,0%
Haemophilus influencae 92,3% 86,7%
Haemophilus parainfluencae 100°% 90%
Chlamydophila pneumoniae 90,9% 100,0%
Legionella pneumophila 100,0% 100,0%
Mycoplasma pneumoniae 95,3% 94%
Эрадикация по отношению к числу больных, у которых выделены патогены 93,2% 92,4%
Примечание. Более 90% штаммов были чувствительны к левофлоксацину; идентификация типичных микроорганизмов проводилась с использованием культурального метода, «атипичных» - с использованием серологических тестов.
Рисунок 3. Соотношение AUC/МПК левофлоксацина
в дозировках 750 и 500 мг
100 80 82,2
AUC/МПК 4 6 О О - 48,0
20 -
0
Лево 750 мг Лево 500 мг
Согласно полученным данным, объем распределения левофлоксацина в плазме крови и в бронхоальвеоляр-ной жидкости был сопоставимым, клиренс ниже у пожилых пациентов; Т1/2 - 9,8 ± 2,5 ч у пожилых, тогда как у молодых данный показатель составил 7,4 ± 2,5 ч. Значения AUC/МПК и Cmax/МПК в отношении S. pneumoniae были выше у пациентов старше 65 лет. Таким образом, авторами был сделан вывод о предпочтительности дозы 750 мг у пожилых пациентов, нежели стандартный режим с применением левофлоксацина 500 мг/сут [31].
Короткие курсы высокодозной терапии левофлокса-цином хорошо переносятся больными. Так, по данным анализа Khashab M. et aL. [39], переносимость коротких курсов левофлоксацина в дозе 750 мг/сут сопоставима с стандартным режимом терапии (8 и 7,6% соответственно).
Препарат практически не метаболи-зируется в печени и выводится с мочой в неизмененном виде (83%). У больных со сниженной функцией почек необходима корректировка дозы (табл. 2). У больных с печеночной недостаточностью коррекция дозы не требуется.
На основании сравнительных исследований показана сопоставимая микробиологическая эффективность левофлоксацина в дозе 750 vs 500 мг/сут в лечении ВП, вызванной как типичными, так и «атипичными» микроорганизмами (табл. 3).
Интересными представляются данные исследования Norredin А. et а1. [38], изучавшего фармакокинетику и фармакодинамику левофлоксацина при применении препарата в дозах 500, 750 и 1000 мг 1 р/сут у госпитализированных пациентов с внеболь-ничной пневмонией у двух возрастных групп (моложе и старше 65 лет).
Таблица 4. Перечень антибиотиков, рекомендуемых для применения короткими курсами [28, 30, 37]
Препарат Показание Продолжительность, дни
Бензатинбензилпенициллин Фарингит/тонзиллит Однократно
Цефподоксим Фарингит/тонзиллит 5-10
Острый средний отит у детей 5
Цефтриаксон Острый средний отит у детей Однократно
Моксифлоксацин Обострение хронического бронхита
Внебольничная пневмония
Гемифлоксацин Обострение хронического бронхита
Обострение хронического бронхита
Левофлоксацин 750 мг Внебольничная пневмония
Острый синусит
Обострение хронического бронхита 3 либо однократно
Азитромицин Острый синусит 3 либо однократно
Острый средний отит 3 либо однократно
Внебольничная пневмония 3 либо однократно
Таким образом, мы обладаем достаточным числом клинических исследований, показавших высокую клиническую эффективность и безопасность коротких курсов высокодозной терапии ВП левофлоксацином. В данном контексте стоит заметить, что на фармацевтическом рынке РФ доступен высокодозный левофлоксацин (750 мг) под торговым название Леволет Р, для которого в инструкции по применению зарегистрирована возможность применения коротким курсом в течение 5 дней при нетяжелой внебольничной пневмонии. Кроме всего прочего, препарат широко применяется в разных странах мира, а 20 июня 2011 г. FDA США, наряду с дру-
гими генериками левофлоксацина, одобрило его производство и применение на территории США [40].
Подводя итоги, можно отметить, что краткосрочные режимы антибиотикотерапии при нетяжелых респираторных инфекциях нижних дыхательных путей являются привлекательными и перспективными, так как при прочих равных условиях позволяют улучшить исход ВП, приверженность к лечению, сократить продолжительность пребывания в стационаре и затраты на лечение. Перечень антибиотиков, рекомендуемых для применения короткими курсами при лечении инфекций респираторного тракта, представлен в таблице 4.
ЛИТЕРАТУРА
1. Mandell L, Richard G et al. Infectious Diseases Society of America/American Thoracic Society Consensus Guidelines on the Management of Community-Acquired Pneumonia in Adults. Доступно на: http://www.thoracic.org/sections/ publications/statements/pages/mtpi/idsaats-cap.html.
2. Mandell LA, Marrie TJ, Grossman RF et al, the Canadian Community-Acquired Pneumonia Working Group. Canadian guidelines for the initial management of community-acquired pneumonia: an evidence-based update by Canadian Infectious Diseases Society and the Canadian Thoracic Society. Clin. Infect. Dis., 2000, 31: 383-421.
3. Lim WS, Baudouin SV, George RC et al. British Thoracic Society guidelines for the management of community-acquired pneumonia in adults - update 2009. Thorax, 2009, 64(Suppl III): iii1-55.
4. Woodhead M, Blasi F, Ewig S et al. New guidelines for the management of adult lover respiratory tract infections. Clin Microbiol Infect, 2011, 17(6): 1-59.
5. Чучалин А.П с соавт. Внебольничная пневмония у взрослых. Практические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике. М., 2010. 82 с.
6. Овчинников Ю.В., Зайцев А.А., Синопальников А.И. с соавт. Диагностика, лечение и вакцино-профилактика внебольничной пневмонии у военнослужащих. Методические указания по лечению внебольничной пневмонии у военнослужащих. ГВКГ имени Н.Н. Бурденко. М., 2015, c. 81.
7. Рачина С.А., Козлов Р.С., Шаль Е.П. и др. Анализ антибактериальной терапии госпитализированных пациентов с внебольничной пневмонией в различных регионах РФ: уроки многоцентрового фармакоэпидемиологиче-ского исследования. Клин. микробиол. антимикроб. химиотер, 2009, 11(1): 66-78.
8. Aliberti S et al. Duration of antibiotic therapy in hospitalised patients with community-acquired pneumonia. Eur Respir J, 2010, 36: 128-134.
9. Li J, Winston L, Moore D, Bent S. Efficacy of short-course antibiotic regimens for community-acquired pneumonia: a meta-analysis. Am J Med, 2007, 120(9): 783-90.
10. Dimopoulos G, Matthaiou D, Karageorgopoulos D et al. Short- versus long-course antibacterial therapy for community-acquired pneumonia: a meta-analysis. Drugs, 2008, 68(13): 1841-54.
11. Dunbar L, Wunderink R, Habib M et al. Highdose, short-course levofloxacin for community-acquired pneumonia: a new treatment paradigm. Clin Infect Dis, 2003, 37(6): 752-60.
12. ScaLera N, File T. How Long should we treat community-acquired pneumonia? Curr Opin Infect Dis, 2007, 20(2): 177-81.
13. Kardas P. Patient compliance with antibiotic treatment for respiratory tract infections. Antimicrob Chemother, 2002, 49: 897-903.
14. Ушкалова Е.А. Короткие курсы антибиотикотерапии при инфекциях дыхательных путей. Фарматека, 2007, 3/4(82). Доступно на: http:// www.pharmateca.ru.
15. Синопальников А.И., Зайцев АА. Снижение стоимости антибактериальной терапии: от общих вопросов к анализу стратегий. Российские Медицинские Вести, 2008, 3(13): 34-42.
16. GuiLLemot D, Carbon C, BaLkau B et aL. Low dosage and Long treatment duration of b-Lactam: risk factors for carrige of peniciLLin-resistant Streptococcus pneumoniae. JAMA, 1998, 279: 365-70.
17. Schrag S, Pena C, Fernandez J et aL. Effect of short-course high-dose amoxiciLLin therapy on resistant pneumococcaL carriage. JAMA, 2001, 286: 49-56.
18. Morris D, De Souza A, Jones JA, Morgan W. High and proLonged puLmonary tissue concentrations of azithromycin foLLowing a singLe oraL dose. European Journal of Clinical Microbiology and Infectious, 1991, 10: 859-861.
19. Awunor-Renner C. Length of antibiotic therapy in in-patients with primary pneumonias. Ann Trop Med Parasitol, 1979, 73: 235-240.
20. CLinicaL efficacy of three days versus five days of oraL amoxiciLLin for the treatment of chiLdhood pneumonia: a muLticentre doubLe-bLind triaL. MASCOT group. Lancet, 2002, 360: 835-841.
21. Three days versus five days treatment with amoxiciLLin for nonsevere pneumonia in young chiLdren: a muLticentre randomized controLLed triaL. ISCAP study group. BMJ, 2004, 328: 791-794.
22. Лютина Е.И., Малаховский Ю.Е., Манеров Ф.К. Новые подходы к антибактериальной терапии внебольничной неосложненной пневмонии у детей. Педиатрия, 1996, 6: 89-91.
23. Leophonte P, Choutet P, GaiLLat J et aL. Efficacy of a ten day course of ceftriaxone compared to a shortened five day course in the treatment of community-acquired pneumonia in hospitaLized aduLts with risk factors. Medecine et Maladies Infectieuses, 2002, 32(7): 369-381.
24. Dunbar L, Khashab M, Kahn J et aL. Efficacy of 750-mg, 5-day LevofLoxacin in the treatment of community-acquired pneumonia caused by atypicaL pathogens. Curr. Med. Res. Opin., 2004, 20(4): 555-563.
25. Shorr A, Khashab M, Xiang J et aL. LevofLoxacin 750-mg for 5 days for the treatment of hospitaLized community-acquired pneumonia Fine Risk CLass III/IV community-acquired pneumonia patients. Respir. Med., 2006, 100(12): 2129-2136.
26. Shorr A, Zadeikis N, Xiang J et al. A multicenter, randomized, double-blind, retrospective comparison of 5- and 10-day regimens of levofloxacin in a subgroup of patients aged £ 65 years with community-acquired pneumonia. Clin. Ther, 2005, 27(8): 1251-1259.
27. http://www.fda.gov.
28. Guay D. Short-course antimicrobial therapy of respiratory tract infections. Drugs, 2003, 63: 2169-84.
29. File T, Milkovich G, Tennenberg A et al. Clinical implications of 750 mg, 5-days levofloxacin for the treatment of community-acquired pneumonia. Curr Med Res Opin, 2004, 20: 9: 1473-1481.
30. Noreddin A, Elkhatib W, Cunnion К, Zhanel G. Cumulative clinical experience from over a decade of use of levofloxacinin community-acquired pneumonia: critical appraisal and role in therapy. Drug, Healthcare and Patient Safety, 2011, 3: 59-68.
31. Anderson V, Perry C. Levofloxacin: a review of its use as a high-dose, short-course treatment for bacterial infection. Drugs, 2008, 68(4): 535-65.
32. Torres A, Liapikou A. Levofloxacin for the treatment of respiratory tract infections. Expert Opin Pharmacother, 2012, 13(8): 1203-12.
33. Zanel G, Noreddin A.M. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of the new fluoroquinolones: focus on respiratory infections. Curr Opin Pharmacol, 2001, 1: 459-463.
34. Chien S, Wrong F, Flower C et al. Double-blind evaluation of safety and pharmacokinetics of multiple oral once-daily 750-mg and 1-gram doses of levofloxacin in healthy volunteers. Ibid, 1998, 42: 885-888.
35. Fish D, Chow A. The clinical pharmacokinetics of levofloxacin. Clin Pharmacokinet, 1997, 32: 101-119.
36. Nightingale C. Appropriate use of antimicrobials: pharmacodynamic principles. J Respir Dis, 1999, 20(10): 13-18.
37. Зайцев А.А., Макаревич А.М. Короткие курсы левофлоксацина в терапии внебольничной пневмонии. Дыхание & Пульмонология и отоларингология, 2013, 1: 1-4.
38. Norredin A, Marras T, Sanders K et al. Pharmacodynamic target attainment analysis against Streptococcus pneumoniae using levofloxacin 500 mg, 750 mg, and 1000 mg once daily in plasma (P) and epithelial lining fluid (ELF) of hospitalized patients with community acquired pneumonia (CAP). Int J Antimicrob Agents, 2004, 24: 5: 479-484.
39. Khashab M, Xiang J, Kahn J. Comparison of the adverse event profiles of levofloxacin 500 mg and 750 mg in clinical trials for the treatment of respiratory infections. Curr Med Res Opin. 2006, 22(10): 1997-2006.
40. Доступно на: http://www.antibiotic.ru/index. php?article=2111.
