CC BY
39
УДК 616.155.392-036.11:616-085
КАЧЕСТВО ЖИЗНИ БОЛЬНЫХ ОСТРЫМИ ЛЕЙКОЗАМИ В ДИНАМИКЕ ТЕРАПИИ
Людмила Николаевна ГРИЦАЙ1, Татьяна Ивановна ПОСПЕЛОВА1, Ирина Николаевна НЕЧУНАЕВА2, Алексей Викторович МИШЕНИН2
1 ГБОУ ВПО Новосибирский государственный медицинский университет Минздрава России 630091, г. Новосибирск, Красный просп., 52
2 ГБУЗ НСО Городская клиническая больница № 2 630051, г. Новосибирск, ул. Ползунова, 21
Качество жизни (КЖ) является вторым по значимости критерием оценки результатов противоопухолевой терапии после выживаемости. Большое значение имеет изучение КЖ больных в онкогематологии, где принципиально изменились подходы в лечении, улучшился прогноз. В данной работе обследовано 36 больных острыми лейкозами. В момент постановки диагноза выявлено снижение показателей КЖ по всем исследуемым шкалам в сравнении с группой контроля. Зарегистрированы существенные отличия показателей КЖ в зависимости от иммуноцитохимического варианта лейкоза и длительности миелотоксического агранулоцитоза. В динамике терапии и в период полной клинико-гематологической ремиссии отмечается улучшение показателей КЖ, однако в сравнении с группой контроля они остаются низкими.
Ключевые слова: качество жизни, острый лейкоз, полихимиотерапия.
В настоящее время имеется много новых данных по оценке качества жизни (КЖ) в многоцентровых онкологических исследованиях, в которых оно выступает как надежный критерий эффективности терапии. На совместной конференции Национального института рака США и Американского общества клинической онкологии постулировано, что КЖ представляет собой второй по значимости критерий оценки результатов противоопухолевой терапии после выживаемости, более важным, чем первичный опухолевый ответ [5, 15]. В соответствии с новой парадигмой клинической медицины КЖ является главной целью лечения пациентов при заболеваниях, не ограничивающих продолжительность жизни, или дополнительной - при заболеваниях, уменьшающих ее (главная цель в этой группе - увеличение продолжительности жизни), а в инкурабельной стадии заболевания КЖ является единственной целью лечения [1, 3, 14, 15].
Анализ КЖ при планировании лечения онкологических больных представляется важным не только с позиций необходимости учета индивидуальных черт больного, но и в связи с данны-
ми о высокой корреляции его уровня с показателями выживаемости при ряде злокачественных опухолей [1, 3, 13, 15]. Большое значение имеет изучение КЖ больных в онкогематологии, где принципиально изменились подходы в лечении, улучшился прогноз для больных гемобластозами [2, 4, 6-8]. Изучение КЖ больных гемобластоза-ми до лечения и в процессе терапии позволяет получить исключительно ценную информацию об индивидуальной реакции человека на болезнь и проводимую полихимиотерапию.
Многоцентровые рандомизированные исследования, выполненные Северной группой по изучению лимфом (Nordic Lymphoma Group), позволили установить, что показатель общего КЖ больных агрессивными лимфомами до лечения - информативный прогностический признак в отношении выживаемости [10, 12]. Возможно, его оценка позволит более точно проводить стратификацию групп риска, требующих различных подходов к планированию противоопухолевой терапии. Динамическое исследование КЖ после лечения позволяет осуществлять длительный мониторинг больного в периоде реабилитации,
Грицай Л.Н. - к.м.н., ассистент кафедры терапии, гематологии и трансфузиологии, e-mail: [email protected] Поспелова Т.И. - д.м.н., проф., зав. кафедрой терапии, гематологии и трансфузиологии, e-mail: [email protected]
Нечунаева И.Н. - к.м.н., зав. отделением гематологии, e-mail: [email protected] Мишенин А.В. - врач гематологического отделения, e-mail: [email protected]
отслеживать ранние и поздние осложнения заболевания, а также побочные эффекты терапии [16, 17]. На основании данных о КЖ могут разрабатываться комплексные программы реабилитации гематологических больных [9, 10, 11, 13].
При ряде опухолей лимфоидного происхождения удается добиться высокого процента ремиссий и хороших показателей общей выживаемости больных. В группе больных острыми лейкозами (ОЛ) в настоящее время полная ремиссия достигается у 75-80 % больных острым лимфобластным лейкозом (ОЛЛ), а при острых миелоидных лейкозах (ОМЛ) пятилетняя общая выживаемость больных в возрасте до 60 лет, по данным больших кооперативных исследовательских групп, в среднем составляет 35-50 %, варьируя от 10 до 90 % в зависимости от молекулярно-генетических особенностей опухоли [5].
Эффективность химиотерапии ОЛ зависит от ключевых факторов - специфического цитоток-сического воздействия и адекватности сопроводительного лечения. Использование современных интенсивных протоколов химиотерапии, введение новых цитостатических препаратов в лечение ОЛ приводят к увеличению частоты и тяжести осложнений со стороны различных органов и систем, что нередко является причиной смертельных исходов в период проведения полихимиотерапии (ПХТ), а в отдаленный период способствует углублению метаболических и структурных нарушений в органах и определяет длительно сохраняющиеся и имеющие тенденцию к прогрессированию органные и системные изменения, что значительно снижает КЖ больных как на этапах проведения терапии, так и в отдаленном периоде лечения [2].
Целью настоящего исследования явилась оценка КЖ больных ОЛ на всех этапах заболевания: в момент диагностики опухолевого процесса, при проведении индукции-консолидации ремиссии и в период полной клинико-гематоло-гической ремиссии.
МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ
Группу обследуемых составили 36 пациентов ОЛ, находившихся на госпитализации и диспансерном учете в Городском гематологическом центре г. Новосибирска, средний возраст 48,1 ± 4,06 года. По полу распределение было следующим: 20 (55,6 %) женщин и 16 (44,4 %) мужчин. Среди больных ОЛ миелоидный вариант заболевания был диагностирован у 22 человек (61 %), лим-фобластный - у 14 пациентов (39 %). В группе больных с ОМЛ преобладал М2-вариант (50,0 %), у пациентов с ОЛЛ чаще регистрировались
В-лимфобластные варианты ОЛ (10 человек, 71,4 %). Пациентам с ОМЛ проводилась ПХТ по протоколам «7 ± 3», «5 ± 2», малые дозы цитозара, больные ОЛЛ получали программную терапию по протоколу Хельцера, ЯАСОР. Больные были обследованы до лечения на этапе диагностики заболевания, на этапе индукции-консолидации ремиссии (после 2 курса ПХТ) и в период полной клинико-гематологической ремиссии (через 6-12 мес. от начала терапии). Контрольную группу составили 36 человек, представляющих «здоровую» популяцию. Для оценки КЖ использовался унифицированный международный опросник SF-36, содержащий 8 концепций здоровья, которые наиболее часто измеряются в исследованиях и более всего подвержены влиянию заболевания и лечения.
Статистическую обработку результатов исследования проводили, вычисляя среднее арифметическое значение (М), ошибку среднего арифметического значения (т), и представляли в виде М ± т. Различия между группами оценивали с помощью критерия Стьюдента, достоверными считались результаты при р < 0,05.
РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
До начала лечения у больных ОЛ выявлено существенное уменьшение всех показателей КЖ в сравнении с группой контроля. Крайне низкие значения у больных в момент диагностики опухолевого процесса регистрировались по шкалам ролевого физического (РФФ) и эмоционального функционирования (РЭФ). Данные шкалы отражают влияние физического и эмоционального функционирования на ролевое функционирование, т. е. на выполнение обычной будничной деятельности (включая большие затраты времени на выполнение разного вида работ, уменьшение объема работ, снижение ее качества). Низкие значения у больных ОЛ также выявлены и по шкалам жизнеспособности (В), общего здоровья (ОЗ), социального функционирования (СФ), физического функционирования (ФФ), психического здоровья (ПЗ) и боли (Б) (рис. 1). Выявленные изменения, вероятнее всего, обусловлены особенностями клинических проявлений в данной группе больных: синдром опухолевой интоксикации встречался у 31 пациента (86,1 %), в 91,6 % случаев регистрировался анемический синдром, геморрагический синдром выявлен у 58,3 % обследуемых, также в клинике отмечались лимфопроли-феративный (52,7 %), неврологический (33,3 %) и бронхолегочный (19,4 %) синдромы.
Положение о прогностических факторах при ОЛ разработано сравнительно недавно, с момен-
Баллы
__Шкалы ББ-Зб
больные ОЛ —♦— контроль
Рис. 1. Качество жизни больных ОЛ до начала лечения. Обозначены статистически значимые отличия от величин соответствующих показателей группы контроля (* - прир < 0,01, ** - прир < 0,001, *** - прир < 0,0001)
та появления адекватной химиотерапии. К ним относится возраст больного, который является вторым универсальным фактором риска при ОЛ (чем моложе пациент, тем лучше прогноз), а также иммуноцитохимический вариант опухоли. К фактору неблагоприятного прогноза относят пациентов с ОЛ в возрасте 60 лет и более [4]. Учитывая это, проанализированы изменения показателей КЖ больных ОЛ в зависимости от возраста и иммунологического варианта лейкоза.
Сравнительный анализ показателей КЖ выявил их достоверное снижение у лиц старше 60 лет относительно больных моложе 60 лет по шкалам физического функционирования, боли, социального функционирования и психического здоровья в 1,5 раза (табл. 1). У пациентов с ОЛ с разными иммуноцитохимическими вариантами
заболевания отмечены статистически значимые различия по шкалам физического функционирования, боли, общего здоровья, жизнеспособности, социального функционирования и психического здоровья (табл. 2): показатели КЖ у пациентов с ОМЛ были статистически значимо меньше, чем у больных ОЛЛ, что, вероятно, связано с многообразной клинической картиной в дебюте заболевания - наличием анемического синдрома (у 59,4 и 32,1 % больных соответственно), геморрагического синдрома (у 30,5 и 25,2 % обследуемых соответственно), оссалгического синдрома (у 19,4 и 8,2 % пациентов соответственно), выраженного синдрома опухолевой интоксикации у 100 % больных. Выявленные изменения не противоречат литературным данным, свидетельствующим о более низких показателях КЖ у пациентов с
Таблица 1
Качество жизни больных ОЛ в зависимости от возраста до начала лечения, баллы
Показатель Контроль Больные ОЛ
Старше 60 лет, п = 14 Моложе 60 лет, п = 22 Старше 60 лет, п = 13 Моложе 60 лет, п = 23
Физическое функционирование 75,0 ± 4,9 86,3 ± 2,1 36,4 ± 6,9* 50,3 ± 6,1****-#
Ролевое физическое функционирование 44,4 ± 9,1 77,2 ± 5,9 19,3 ± 5,19* 211 ± 9 2*****
Боль 53,0 ± 7,2 74,7 ± 4,7 50,1 ± 6,6 64 0 ± 6 0*****-#
Общее здоровье 46,2 ± 5,9 63,2 ± 3,4 35,6 ± 6,4** 37,9 ± 5,6****
Витальность 45,7 ± 6,7 67,0 ± 2,7 29 4 ± 4 4*** 36 9 ± 7 4****
Социальное функционирование 69,6 ± 7,9 82 ± 4,4 26,0 ± 5,1*** 35 8 ± 5 3*****,#
Ролевое эмоциональное функционирование 38,0 ± 10,9 63,7 ± 8,7 20,2 ± 5,7* 23,0 ± 8,0*****
Психическое здоровье 56 ± 6,6 68,1 ± 3,7 38,0 ± 5,8** 47,0 ± 5,11*#
Примечание. Обозначены статистически значимые отличия от величин соответствующих показателей группы контроля (* - прир < 0,03, ** - прир < 0,05, *** - прир < 0,01, **** - прир < 0,001, ***** - прир < 0,0001), группы больных ОЛ старше 60 лет (# - при р < 0,05)
Таблица 2
Качество жизни больных ОЛ в зависимости от иммуноцитохимического варианта заболевания
до начала лечения, баллы
Показатель Контроль Больные ОЛ
Больные ОЛЛ, п = 16 Больные ОМЛ, п = 20
Физическое функционирование 88,6 ± 6,1 43,8 ± 6,0** 32 8 ± 7 3***,##
Ролевое физическое функционирование 64,5 ± 6,2 17,2 ± 6,7*** 14,2 ± 6,79***
Боль 67,8 ± 4,4 57,8 ± 6,48** 34 2 ± 8 5***,####
Общее здоровье 56,7 ± 3,1 43,8 ± 6,42** 31,3 ± 5,21**##
Витальность 58,4 ± 3,8 34,1 ± 5,6** 23,5 ± 6,2***,#
Социальное функционирование 71,8 ± 4,5 34,9 ± 6,5** 26,1 ± 5,49***,##
Ролевое эмоциональное функционирование 53,7 ± 7,2 28,5 ± 9,1* 18,1 ± 6,83####
Психическое здоровье 59,5 ± 3,4 46,1 ± 3,6* 34,8 ± 4,78**,###
Примечание. Обозначены статистически значимые отличия от величин соответствующих показателей группы контроля (* - прир < 0,01, ** - прир < 0,001, *** - прир < 0,0001), группы больных ОЛЛ (# - прир < 0,03, ## - прир < 0,05, ### - при р < 0,01, #### - прир < 0,001).
миелобластными вариантами лейкозов по сравнению с лимфобластными [6].
В период проведения курсов индукции-консолидации ремиссии у больных ОЛ показатели КЖ по всем исследуемым шкалам сохранялись достоверно низкими в сравнении с группой контроля. В большей степени у пациентов с ОЛ страдало ролевое физическое и эмоциональное функ-
Баллы 100—1
ционирование, по данным шкалам выявлены крайне низкие значения (РФФ - 21,8 ± 7,7 балла, р < 0,0001; РЭФ - 19,4 ± 7,21 балла, р < 0,001). Также низкие значения показателей КЖ регистрировались по шкалам физического функционирования, боли, общего здоровья, жизнеспособности, социального функционирования и психического здоровья (рис. 2).
ПЗ
Шкалы 8Р-36
| | больные до лечения
больные в период ПКГР
больные в период ПХТ контроль
Рис. 2. Динамика показателей качества жизни больных ОЛ. Обозначены статистически значимые отличия от величин соответствующих показателей группы контроля (* - при р < 0,03, ** - при р < 0,01, *** - при р < 0,001), группы больных ОЛ до лечения (# - при р < 0,01, ## - при р < 0,001), группы больных ОЛ в период ПХТ (л - при р < 0,001)
Полученные данные свидетельствуют о том, что в период проведения курсов индукции-консолидации ремиссии у больных ОЛ показатели КЖ по большинству исследуемых шкал фактически не изменяются и сохраняются значительно более низкими, чем в группе контроля. Выявленные изменения, вероятнее всего, обусловлены развитием цитостатической депрессии кроветворения у 100 % больных, усугублением эндогенной интоксикации и иммунодепрессии у 100 % обследуемых, присоединением бактериальных инфекций у 96,7 % больных ОЛ, вирусных инфекций у 87,4 % обследуемых, грибковых осложнений у 76,4 % пациентов с ОЛ, у 100 % больных обусловлен развитием геморрагического синдрома, а также угрожающих жизни осложнений, таких как бактериально-септический шок (35,6 % больных), энтеропатия (25,6 % обследуемых), что, безусловно, оказывает влияние на физическую, эмоциональную, психическую и социальную сферы жизнедеятельности пациентов.
Использование интенсивных программ противоопухолевой терапии у пациентов с ОЛ направлено на полную эрадикацию опухолевого клона, что закономерно приводит к развитию цитотоксической депрессии кроветворения. Длительность миелотоксического агранулоцитоза (МТА) является определяющим фактором в развитии осложнений у больных ОЛ [5]. Проанализированы показатели КЖ у больных ОЛ в зависимости от длительности МТА, продолжительность
которого в целом по группе варьировала от 10 до 25 суток. Пациенты были разделены на 2 группы: больные, у которых длительность МТА составляла менее 14 суток, и больные, у которых длительность МТА была более 14 суток.
Пациенты, длительность МТА у которых превышала 14 суток, характеризовались более низкими показателями КЖ в сравнении с больными, у которых МТА был менее 14 суток по шкалам боли (32,9 ± 9,2 и 50,1 ± 6,8 балла соответственно, р < 0,001), общего здоровья (22,4 ± 6,6 и 40,7 ± 5,3 балла соответственно, р < 0,03), социального функционирования (18,2 ± 8,8 и 48,3 ± 10,3 балла соответственно, р < 0,05) и психического здоровья (38,9 ± 3,4 и 54,2 ± 5,5 балла соответственно, р < 0,03). Клинически значимое уменьшение показателей КЖ (изменения в 5 и более баллов) выявлены по шкалам физического функционирования (34,5 ± 12,0 и 58,2 ± 8,37 соответственно), ролевого физического функционирования (9,1 ± 9,1 и 37,5 ± 11,6 балла соответственно), витальности (30,0 ± 7,7 и 43,5 ± 7,8 балла соответственно) и ролевого эмоционального функционирования (9,1 ± 9,1 и 33,2 ± 11,0 соответственно) (рис. 3).
Выявленные изменения, по-видимому, связаны с развитием большего числа осложнений (в 100 % случаях у пациентов с длительностью МТА более 14 суток регистрировались бактериальные инфекции, у 91,3 и 89,4 % обследуемых отмечались соответственно грибковые и вирус-
Баллы
больные (МТА <14 сут) | | больные (МТА > 14 сут) —А— контроль
Рис. 3. Качество жизни больных ОЛ в период индукции-консолидации ремиссии в зависимости от длительности МТА. Обозначены статистически значимые отличия от величин соответствующих показателей группы контроля (* - при р < 0,03, ** - при р < 0,01, *** - при р < 0,001, **** - при р < 0,0001), группы больных ОЛ с длительностью МТА менее 14 сут (# - при р < 0,05, ## - при р < 0,03, ### - при р < 0,001), группы больных ОЛ в период ПХТ (л - при р < 0,001)
ные инфекции, бактериально-септический шок регистрировался у 35,6 % больных, энтеропа-тия - у 25,6 % обследуемых), достаточно длительным ограничением социальной активности (в период МТА больные находятся в боксирован-ных палатах, большую часть времени проводят в одиночестве, значительно ограничены в общении с близкими, друзьями, коллегами), развитием тревожных состояний у большинства пациентов.
В период полной клинико-гематологической ремиссии (ПКГР) отмечено достоверное повышение показателей КЖ у больных ОЛ по сравнению с группой больных до лечения по всем исследуемым шкалам (см. рис. 2). Улучшение КЖ у больных ОЛ в период ПКГР, вероятнее всего, связано с уменьшением количества госпитализаций, выраженности стресса, вызванного заболеванием и лечением, надеждой большинства пациентов на выздоровление. В то же время следует отметить, что показатели КЖ у больных ОЛ в период ПКГР по шкалам физического функционирования, общего здоровья и социального функционирования сохранялись достоверно низкими по сравнению с данными контроля, что требует обязательного проведения социальной и медицинской реабилитации больным, получавшим программную полихимиотерапию.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Изучение КЖ у больных ОЛ раскрывает многоплановую картину болезни: позволяет понять, что традиционные критерии оценки терапевтической эффективности, опирающиеся на широкий спектр лабораторных и инструментальных показателей, отражают лишь физическую составляющую картины болезни, тогда как КЖ дает представление об основных сферах жизнедеятельности пациента: физической, психологической, духовной, социальной, финансовой. Наряду с традиционными клиническими, лабораторными и инструментальными исследованиями, метод оценки КЖ позволяет решать многие проблемы гематологии - обеспечения более глубокого наблюдения за больным в динамике лечения, оценки эффективности проводимой терапии и необходимости коррекции терапевтической программы, определения прогноза заболевания, а также разработки реабилитационных программ.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Ионова Т.И. Концептуальные и методологические аспекты исследования качества жизни в онкогематологии: автореф. дис. ... д-ра биол. наук. СПб., 2009.
2. Грицай Л.Н. Качество жизни больных лим-фомами и лейкозами: автореф. дис. ... канд. мед. наук. Новосибирск, 2007.
3. ЛосеваМ.И., Поспелова Т.И., Солдатова Г.С. и др. Отдаленные последствия противоопухолевой терапии гемобластозов / Ред. М.И. Лосева. Новосибирск, 2005. 347 с.
4. Новик А.А.., Ионова Т.И. Руководство по исследованию качества жизни в медицине (3-е изд., перераб. и доп.) / Ред. Ю.Л. Шевченко. М., 2012. 528 с.
5. Савченко В.Г. Программное лечение заболеваний системы крови: Сборник алгоритмов диагностики и протоколов лечения заболеваний системы крови / Ред. В.Г. Савченко. М., 2012. 1056 с.
6. ASCO. Outcomes of cancer treatment for technology assessment and cancer treatment guidelines // J. Clin. Oncol. 1996. 14. (3). 671-679.
7. Andrade V., Sawada N.O., Barichello E. Quality of life in hematologic oncology patients undergoing chemotherapy // Rev. Esc. Enferm. USP. 2013. 47. (2). 355-361.
8. Dancey J., Zee B., Osoba D. Quality of life scores: An independent prognostic variable in a general population of cancer patients receiving chemotherapy // Can. Med. Assoc. J. 1996. 10. 225-230.
9. Hwang S.S., Scott C.B., Chang V.T. et al. Prediction of survival for advanced cancer patients by ecursive partitioning analysis: Role of Karnofsky performance status, quality of life, and symptom distress // Cancer Invest. 2004. 22. 678-687.
10. Kim S.H., Kim I.R., Kim S.H., Lee S. Health-related quality of life in Korean lymphoma survivors compared with the general population // Ann. Hematol. 2014. 93. (9). 1531-1540.
11. Jerkeman M., Kaasa S., Hjermstad M. et al. Health-relatedquality of life and its potential prognostic implications in patients with aggressive lymphoma: A Nordic Lymphoma Group Trial // Med. Oncol. 2001. 18. (1). 85-94.
12. Guidelines. Patient-reported outcomes in hematology / Eds. A. Novik, S. Salek, T. Ionova. Genoa: Forum service editore, 2012.
13. Novik A.A., Ionova T.I., Povsun A.S. et al. Early impact of chemotherapy on quality of life of malignant lymphoma patients // Ann. Oncol. 2000. (Suppl. 3). 182.
14. Pulgar A., Alcalá A., Reyes Del Paso G.A. Psychosocial predictors of quality of life in hema-tological cancer // Behav. Med. 2013. Sep 2. [Epub ahead of print]
15. US Food and Drug Administration: Guidance for Industry. Patient-reported outcome measures: use in medical product development to support labeling claims. Available from U.S. FDA, Clinical Medical, 2009.
16. Uyl-de Groot C.A., HagnbeekA., VerdonckL.F. et al. Cost-effectiveness of ABMT in comparison
with HOP chemotherapy in patients with intermediate 17. Williams G.H. Assessing patients wellness: and high-grade malignant non-Hogdkins lymphoma new perspectives on quality of life and complains // (NHL) // Bone Marrow Transplant. 2001. 16. 463-470. Am. J. Hypertens. 2003. 11. (Pt. 2). 186S-191S.
QUALITY OF LIFE IN PATIENTS WITH ACUTE LEUKEMIA IN THE DYNAMICS OF THERAPY
Lyudmila Nikolaevna GRITSAY1, Tatyana Ivanovna POSPELOVA1, Irina Nikolaevna NECHUNAEVA2, Aleksey Viktorovich MISHENIN2
1 Novosibirsk State Medical University, of Minzdrav of Russia 630091, Russia, Novosibirsk, Krasny av., 52
2 Novosibirsk City Hospital № 2
630051, Russia, Novosibirsk, Polzunova str., 21
The quality of life (QoL) is the second criterion of evaluation of antineoplastic therapy results in order of importance after survival rate. Therefore, it's highly important to study QoL of patients with oncohematological diseases, approaches in treatment of which have been dramatically changed. This has led to the improvement in prognosis for such patients. 36 patients with acute leukemia have been examined. It has been shown that the patients' quality of life was decreased according to all evaluation scales by the time of setting the diagnosis in comparison with the control group. Furthermore, the significant differences in QoL have been revealed in dependence to the immunocytochemical variant of leukemia and duration of mielotoxic agranulocytosis. It has been also shown that there were improvements in QoL during the treatment course and in the period of complete clinical and hematological remission. However, in comparison to the control group, the QoL indicators remained low.
Key words: quality of life, acute leukemia, chemotherapy.
Gritsay L.N. - candidate of medical sciences, assistant professor of department of therapy, hematology and blood ttransfusion, e-mail: [email protected]
Pospelova T.I. - doctor of medical sciences, professor, head of the department of therapy, hematology and blood transfusion, e-mail: [email protected]
Nechunaeva I.N. - candidate of medical sciences, head of the department of hematology, e-mail: [email protected] Mishenin A.V. - hematologist of the department of hematology, e-mail: [email protected]
