CC BY
59
УДК 575.224.2: 599.9
В.Л. Осаковский, Л.Г. Гольдфарб, Ф.А. Платонов
К ВОПРОСУ ПРОИСХОЖДЕНИЯ SCAl-МУТАЦИИ в якутской ПОПУЛЯЦИИ
Институт здоровья АН PC, Якутия
Институт неврологии национальных институтов здоровья США Якутский научный центр РАМН и Правительства Республики Якутия
В данной статье рассматривается причина, по которой мутация появилась в якутской популяции, а также возможные механизмы, поддерживающие ее в популяции. Исследование генетической связи якутской формы мутации БСЛ1 с носителями данной мутации в других странах проводилось с помощью анализа гаплотипов, сцепленных с мутантным геном БСЛ1 на 6-й хромосоме. В качестве генетических маркеров использовались микросателлиты Б68260, Б681567, 068285, тесно сцепленные с концами мутантного гена БСЛ1 на 6-й хромосоме. Сравнение гаплотипов у носителей БСЛ1 -представителей монгольской, китайской и американской популяций человека - показывает, что якутская мутация возникла в гаплотипе, отличном от перечисленных популяций.
Ключевые слова: атаксия, микросателлит, гаплотип
На территории Якутии самой распространенной наследственной патологией в якутской популяции населения является аутосомно-доминантная наследственная мозжечковая атаксия - SCA1. Одной из причин накопления этой патологии в популяции может быть длительная географическая изоляция якутского населения. Частота данного заболевания составляет 35 случаев на 10000 якутского населения, которая для данной патологии является одной из самых высоких в мире. В данной статье рассматривается причина, по которой мутация появилась в якутской популяции, а также возможные механизмы, поддерживающие ее в популяции.
Молекулярная основа развития этой болезни обусловлена удлинением нестабильного тринуклеотид-ного (CAG) повтора нативного гена (атаксина-1) 6-й хромосомы. Число CAG-повторов в нативном гене у здоровых людей варьирует от 25 до 33, при этом повтор прерывается включением двух одиночных триплетов CAT (....CAG CAT CAG CAT CAG....). У бо-
льных данной болезнью повтор CAG гена атаксина варьирует от 39 до 60-70. При этом повтор исключительно гомогенный, без включения триплета CAT. Мутация связана с заменой тимина триплета CAT на гуанин, что приводит к нестабильности повтора гена и его удлинению [2, 8].
В Якутии нами выявлено 199 носителей мутации, у которых число аллелей составляет 24, варьирующих - от 39 до 70 повторов. Все носители мутации являются лицами якутской национальности и относятся к 11 большим и 49 маленьким родословным [1,4]. Анализ этих родословных не позволил выявить общего родоначальника, что может свидетельствовать о достаточно древнем происхождении этой мутации и утере родственных связей ввиду глубокой давности. Распространение мутации на территории Якутии имеет неравномерный характер. Выявлено три очага накопления носителей мутации, расположен-
ных в различных географических регионах республики. Это бассейн нижнего течения р. Индигирка, Ле-на-Алданское междуречье и бассейн верхнего течения рек Вилюй и Лена. Так как наибольшее генетическое разнообразие мутации (аллелей) и их накопление отмечены в Лена-Алданском междуречье, можно предположить, что именно этот регион является изначальным местом распространения данной мутации на территории Якутии. Дальнейшая миграция представителей данного этноса на Север привела к возникновению очага заболевания на р. Индигирка, а позднее - и в верховье рек Вилюй и Олекма. Эти миграционные события хорошо освещены в исторической литературе.
Данное заболевание распространено и хорошо известно в других странах, в том числе и других регионах России. Описаны семьи с большими родословными, где имеются носители мутации БСЛ1 в Италии, Франции, Германии, Нидерландах и странах Восточной Европы и России [6, 8]. В Азии они отмечены в Китае, Монголии и Японии [3, 5, 7].
Интересно выяснить генетические связи якутской формы мутации БСЛ1 с носителями данной мутации в других странах. Единственным тестом сравнения мутации у носителей разных географических регионов является анализ гаплотипов, сцепленных с данной мутацией на хромосоме. К сожалению, анализы гаплотипов носителей мутации разных регионов проведены не у всех. В табл. приведены результаты анализа гаплотипа микросателлитов Б68260, Б681567, Б68285, сцепленных с мутантным геном БСЛ1 якутских носителей. Для сравнения приведены данные китайской, монгольской и американской популяций.
Из табл. видно, что носители мутации БСЛ1 в трех описанных выше очагах на территории Якутии имеют одинаковый гаплотип, что указывает на единого родоначальника для всех носителей мутации. Следо-
Таблица
Гаплотипы микросателлитов D6S260, D6S1567, D6S285, сцепленных с мутантным геном SCA1 в различных популяциях
Географические регионы Число анализированных хромосом Аллели ма зкерного микросателлита Гаплотипы
D6S260 D6S1567 D6S285
Якутия Вилюйск 2 15 1 3 15-1-3
Алдан 8 15 1 3 15-1-3
Индигирка 9 15 1 3 15-1-3
Монголия 2 7 1 3 7-1-3
Китай 4 7 1 3 7-1-3
ОТА 2 7 1 4 7-1-4
Примечание. Генетическое расстояние между маркерами D6S260 и D6S1567 составляет 3,50 сМ; D6S1567 и D6S285 -
0,80 сМ.
вательно, в историческом прошлом якутов имели место быть миграционные события. Факт единого предка у якутов-носителей мутации SCA1 -иневоз-можность проследить родовые связи у 60 родословных древ свидетельствуют о продолжительном временном интервале, прошедшем с момента возникновения мутации.
Сравнение сочетания аллелей трех маркеров (гаплотипов) у носителей SCA1 - представителей монгольской, китайской и американской популяции человека - показывает, что якутская мутация возникла в гаплотипе, отличном от перечисленных популяций. К сожалению, нет сведений о гаплотипах европейских популяций. Можно лишь предположить, что большие миграции народов Европы в Америку, происходившие в течении последних трех-четырех веков, вполне могли привести к сходству американского и европейского гаплотипов у носителей мутации. В то же время, можно однозначно сказать, что происхождение мутации гена SCA1 не имеет генетических корней с монгольскими и китайскими носителями мутации SCA1.
Вопрос о возможности происхождения данной мутации в недрах самой якутской популяции предстоит выяснить при сравнении якутских гаплотипов носителей мутации SCA1 с европейскими, в особенности с российскими.
TO A PROBLEM OF SCA1-MUTATION DERIVATION IN YAKUTIA POPULATION
V.L. Osakovsky, L.G. Goldfarb, F.A. Platonov
The reason leaded to SCA1-mutation in Yakutia population and probable mechanisms maintaining the mutation in population has been considered in the article. The frequency of this mutation in Yakutia population is one of the highest parameters in a world. Study of genetic connection of the Yakutia form of a mutation SCA1 with the bearers of the given mutation in other countries were conducted with the help of analysis haplotids, linked with a mutation on 6 chromosome. As markets the microsatellites D6S260, D6S1567, D6S285 intimately linked with test
leads mutation of a gene SCA1 on 6 chromosome were used. The matching haplotids for the SCA1 bearer of the representatives of the Mongolian, Chinese and American population of the person demonstrates that the Yakutia mutation has arisen in haplotid distinct from listed populations.
ЛИТЕРАТУРА
1. Брахфогель И.Ф. Особенности внутрипопуляционной динамики мутантного гена SCA1 в якутской популяции / И.Ф. Брахфогель, Ф.А. Платонов, В.Л. Осаков-ский // Бюл. СО РАМН. 1999. №3. С. 117-120.
2. Молекулярно-генетический подход в изучении доминантных спиносеребеллярных атаксий / С.Н. Иллари-ошкин, И.В. Овчинников, И.А. Иванова-Смоленская и др. // Общие вопросы неврологии и психиатрии. 1996. № 1. С. 37-41.
3. Autosomal dominant spinocerebellar ataxia (SCA1) in a Siberian founder population: assignment to the SCA1 locus / Lunkes A., Goldfarb L.G., Platonov F.A., Alexeev V.P., Duenas-Barajas et al. // Expeximental Neurology. 1994. Vol. 126. P. 310-312
4. BrakhfogelI.F., PlatonovF.A., Osakovsky V.L. Distribution of spinocerebellar ataxia type 1 gene mutation in Yakut population of Siberia // Human Genome Meeting, Edinburg, Scotland, 2001. P. 46.
5. Spinocerebellar ataxia 1 (SCA1) in the Japanese: analysis of CAG trinucleotide repeats expension and instability of the repeat for paternal transmission / Suzuki Y., Sasaki H., Wa-kisaka A. et al. // Jpn. J. Hum. Genet. 1995. Vol. 40. P. 131-143.
6. Spinocerebellar ataxia type 1 and Machado-Joseph disease: incidence of CAG expansions among adult-onset ataxia patients from 311 family with dominant, recessive, or sporadic ataxia / Ranum L.P.W., Lundgren J.K., Schut L.J. et al. // Am. J. Hum. Genet. 1995. Vol. 57. P. 603-608.
7. The CAG repeats number of spinocerebellar ataxia type 1 gene in normal Taiwanese and in patients with dominant inherited ataxia / Hsieh M.L., Yang C.Y., Tsai H.F. et al. // Proc. Natl. Sci. Counc. Repub. China. 1997. Vol. 21 (3). P. 91-95.
8. Unstable triplet repeat and phenotypic variability of spinocerebellar ataxia type 1 / Goldfarb L.G., Vasconcelos О., Platonov F.A. et al. // Annals of Neurology. 1996. Vol. 39. № 4. P. 500-506.
