К вопросу о системном воспалении при хронической обструктивной болезни легких стабильного течения

Симонова Ирина Николаевна; Антонюк Марина Владимировна; Веремчук Людмила Васильевна; Ходосова Кира Константиновна; Минеева Елена Евгеньевна

19. Tupicyn V.V. Kliniko-diagnosticheskoe iprogno-sticheskoe znachenie narushenija vegetativnogo tonusa u bol’nyh s razlichnymi variantami metabolicheskogo sindroma: avtoref. dis. ...kand. med. nauk. SPb, 2010. 22 s.

20. Horoshinina L.P., Tur’eva L.V. Nekotorye osoben-nosti zhirovoj degeneracii pecheni u pozhilyh i staryh ljudej s ishemicheskoj bolezn’ju serdca: Metodicheskie rekomendacii. - SPb.: Absoljut N, 2012. 44 s.

21. Gorelik J., Patel P., Ng’andwe C. et al. Genes encoding bile acid, phospholipid and anion transporters are expressed in a human fetal cardiomyocyte culture. BJOG. 2006; 113: 552-8.

22. Karcaaltincaba M., Akhan O. Imaging of hepatic

steatosis and fatty sparing. Eur. J. Radiol. 2007; 61(1): 33-43.

23. McNaughton D.A., Abu-Yousef M.M. Doppler US of the Liver Made Simple. RadioGraphics. 2011; 31(1): 161-88.

24. Naschitz J.E., Slobodin G., Lewis R.J. et al. Heart diseases affecting the liver and liver diseases affecting the heart. Am. Heart J. 2000; 140(1): 111-20.

25. Swann J.R., Want E.J., Geier F.M. et al. Systemic gut microbial modulation of bile acid metabolism in host tissue compartments. Proc. Natl. Acad. Sci. 2011; 108: 4523-32.

26. Targher G. Non-alcoholic fatty liver disease, the metabolic syndrome and the risk of cardiovascular disease: the plot thickens. Diabet. Med. 2007; 24(1): 1-6.

Сведения об авторах

Сердюков Дмитрий Юрьевич - преподаватель кафедры госпитальной терапии Военно-медицинской Академии им. С.М. Кирова, кандидат медицинских наук. Дом. адрес: СПб, 193318, ул. Бадаева 8-1-244, тел.: 8(812)-400-54-22, моб.:+7921-363-86-36, e-mail: [email protected]; (автор-корреспондент);

Гордиенко Александр Волеславович - заведующий кафедрой госпитальной терапии Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова, доктор медицинских наук, профессор. 194044, СПб, ул. Ак. Лебедева 6. Тел.: 8(812)-577-11-35;

Сайфуллин Рузиль Фларитович - адъюнкт кафедры госпитальной терапии Военно-медицинской Академии им. С.М. Кирова, 194044, СПб, ул. Ак. Лебедева 6;

Сапожникова Татьяна Владимировна - ассистент кафедры госпитальной терапии Военно-медицинской Академии им. С.М. Кирова, 194044, г. СПб, ул. Ак. Лебедева 6;

Ефимов Олег Игоревич - ассистент 2-й кафедры терапии (усовершенствования врачей) Военно-медицинской Академии им. С.М. Кирова, 194044, г. СПб, ул. Ак. Лебедева 6.

УДК 612.24

И.Н. Симонова, М.В. Антонюк, Л.В. Веремчук, К.К. Ходосова, Е.Е. Минеева К ВОПРОСУ о СИСТЕМНОМ ВОСПАЛЕНИИ ПРИ ХРОНИЧЕСКОЙ ОБСТРУКТИВНОЙ

болезни легких стабильного течения

Владивостокский филиал ФГБНУ «Дальневосточный научный центр физиологии и патологии дыхания» -НИИ медицинской климатологии и восстановительного лечения, 690105, г. Владивосток, Россия

Целью исследования явилась оценка воспаления у больных хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) стабильного течения в зависимости от степени тяжести заболевания. В исследование включены 28 больных ХОБЛ стабильного течения, из них 14 человек с легкой и 14 человек со средней степенью тяжести заболевания. Контрольную группу составили 30 пациентов без бронхолегочных заболеваний. Проведенное исследование показало, что в период стабильного течения ХОБЛ сохраняется системное воспаление, которое может быть диагностировано с помощью лабораторных тестов, применяемых в общей врачебной практике. С увеличением степени тяжести заболевания, воспаление приобретает все более генерализованный характер, компенсаторные механизмы организма при этом истощаются. У больных ХОБЛ легкой степени тяжести воспаление носит более локализованный характер, поражая бронхолегочную систему. Изменения в иммунном статусе у этих больных характеризуются снижением Т-лимфоцитов (CD3) за счет ^D8+), что свидетельствует о незначительных иммунологических сдвигах. У больных средней степени тяжести преобладают признаки выраженного системного воспаления: повышается фракция Р-глобулинов, изменяется гуморальный иммунный ответ, увеличивается число цитотоксических клеток ^D8+) на фоне снижения Т-хелперов (CD4), что свидетельствует о цитотоксическом пути воспаления при ХОБЛ стабильного течения. Корреляционный анализ подтвердил наличие взаимосвязи между степенью обструкции и системным процессом при стабильном течении ХОБЛ.

Ключевые слова: хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ), стабильное течение, системное воспаление.

Для цитирования: Симонова И.Н., Антонюк М.В., Веремчук Л.В., Ходосова К.К., Минеева Е.Е. К вопросу о системном воспалении при хронической обструктивной болезни легких стабильного течения. Здоровье. Медицинская экология. Наука. 2016; 4(67): 44-54. DOI: 10.18411/hmes.d-2016-153

Для корреспонденции: Симонова И.Н., кандидат медицинских наук, e-mail: [email protected]

Поступила 11.06.16

I.N. Simonova, M.V. Antonyuk, L.V. Veremchuk, K.K. Hodosova, E.E. Mineeva THE QUESTION OF SYSTEMIC INFLAMMATION IN CHRONIC OBSTRUCTIVE PULMONARY DISEASE STABLE COURSE

Vladivostok Branch of Far Eastern Scientific Center of Physiology and Pathology of Respiration - Research Institute of Medical Climatology and Rehabilitation Treatment; 690105, Vladivostok, Russia.

The aim of this study was to evaluate the inflammation in patients with chronic obstructive pulmonary disease (COPD), a stable flow, depending on the severity of the disease. The study involved 28 patients with stable COPD - 14 patients with mild COPD and 14 patients with moderate COPD. The control group consisted of 30 patients without bronchopulmonary diseases. The study showed that in the period of stable COPD is preserved systemic inflammation, which can be diagnosed using laboratory tests used in general practice. With increasing severity of the disease, the inflammation becomes more generalized, the compensatory mechanisms of the organism while exhausted. In patients with COPD, mild inflammation was more localized, affecting bronchopulmonary system. The changes in the immune status of these patients are characterized by a decrease in T-lymphocytes (CD3) through (CD8+), indicating a slight immunological changes. In patients with moderate predominant symptoms severe systemic inflammation: increased fraction of P-globulins, change the humoral immune response, an increasing number of cytotoxic cells (CD8+) on the background of reduction of T-helper cells (CD4), indicating that the cytotoxic way of inflammation in stable COPD. Correlation analysis confirmed the existence of the relationship between the degree of obstruction and system processes with stable COPD.

Keywords: chronic obstructive pulmonary disease (COPD), stable for, systemic inflammation.

For citation: Simonova I.N., Antonyuk M.V., Veremchuk L.V, Hodosova K.K., Mineeva E.E. !Ъе question of systemic inflammation in chronic obstructive pulmonary disease stable course. Health. Medical ecology. Science. 2016; 4(67): 44-54. DOI: 10.18411/hmes.d-2016-153

For correspondence: Simonova I.N., PhD, e-mail: [email protected] Conflict of interests. The authors are declaring absence of conflict of interests.

Financing. The study had no sponsor support.

Received 19.06.16 Accepted 04.07.16

Введение

Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) является одной из ведущих причин заболеваемости, смертности в современном обществе и представляет собой значительную социальную проблему, как в развитых, так и в развивающихся странах. ХОБЛ - это хроническое воспалительное заболевание, протекающее с преимущественным поражением дистальных отделов дыхательных путей, паренхимы легких и с формированием эмфиземы [19, 25]. При ХОБЛ часто обнаруживается повышение уровня маркеров воспаления (С-реактивный белок, фибриноген, нейтрофилы периферической крови, провоспалительные цитокины, а также тропонин-Т и др.) не только «на территории легких», но и в периферической крови, что свидетельствует о наличии системного воспаления [12].

Системное хроническое воспаление - это типовой мультисиндромный патологический процесс, который развивается при повреждении и воспалительной реактивности эндотелиоцитов, плазменных и клеточных факторов крови (нейтрофилов, системы

гемостаза и комплемента), стромальных клеток пери-васкулярной соединительной ткани. Для системного воспаления также характерен окислительный стресс. Все эти патологические факторы на заключительном этапе заболевания приводят к микроциркуляторным расстройствам абсолютно во всех органах, вызывая в них склеротические изменения, метаболические нарушения и снижение их функциональных резервов, вплоть до появления полиорганной недостаточности [9, 22, 23, 26]. Механизмы системного воспаления при ХОБЛ являются предметом активного изучения. Предполагается, что взаимосвязь между местным (т.е. бронхолегочным) и системным воспалением осуществляются за счет: 1) выхода стрессин-дуцированных цитокинов и свободных радикалов из бронхолегочной системы в системную циркуляцию; 2) активации лейкоцитов периферической крови или клеток-предшественников в костном мозге; 3) стимуляции костного мозга и печени провоспалительными медиаторами, высвобождаемыми воспалительными и структурными клетками [20].

Метанализ 14 научных исследований выявил, что при ХОБЛ дисбаланс про- и противовоспалительных систем организма сохраняется и в период ремиссии, то есть все патологические процессы при ХОБЛ продолжают протекать в организме при отсутствии клинических признаков обострения [4, 5, 17, 24].

Остается актуальной проблема оценки интенсивности системного воспаления при стабильном течении ХОБЛ и в зависимости от степени тяжести заболевания. Продолжается поиск наиболее значимых биомаркеров системного воспаления при ХОБЛ среди лабораторных тестов, широко используемых в клинической практике, что необходимо для оптимизации алгоритмов лечебно-профилактических мероприятий, способствующих повышению эффективности лечения и качества жизни пациентов.

Цель исследования: оценить характер системного воспаления у больных ХОБЛ стабильного течения в зависимости от степени тяжести заболевания.

Материалы и методы исследования

Исследование пациентов проводилось согласно Хельсинской декларации Всемирной ассоциации «Рекомендации для врачей, занимающихся биомедицинскими исследованиями с участием людей» (2008) и после подписания формуляра информированного согласия. Обследованы 28 больных ХОБЛ стабильного течения, из них 14 человек легкой степени и 14 человек средней степени тяжести, ко-

торые составили основные группы. Клиническую ремиссию и степень тяжести заболевания регистрировали согласно Федеральным клиническим рекомендациям по диагностике и лечению ХОБЛ, 2014 и GOLD-2014 [19, 25].

Группу контроля составили 30 человек без бронхолегочных заболеваний. Из исследования были исключены пациенты с артериальной гипертензией (АГ) III стадии, хронической сердечной недостаточностью (ХСН) III и IV функциональных классов (ФК), нестабильной стенокардией, стенокардией напряжения III и IV ФК, сахарным диабетом, печеночной и почечной недостаточностью, нарушением мозгового кровообращения. Группы были сопоставимы по возрасту и полу (табл. 1).

Функцию внешнего дыхания исследовали на аппарате Master Screen Bodi (Care Fusion, Германия). Диагноз ХОБЛ выставляли в соответствии со спирометрической классификацией GOLD, основанной на постбронходилатационных значениях объема форсированного выдоха за первую секунду (ОФВ1) у пациентов с соотношением ОФВ1/фор-сированная жизненная емкость легких (ФЖЕЛ)<70. Легкая степень тяжести (GOLD 1) при ОФВ1>80% от должного; средняя степень тяжести (GOLD 2) 50%<ОФВ1<80% от должного [7]».

Воспаление оценивали по данным клинического анализа крови, уровня белка и белковых фракций, иммунного статуса.

Клиническая характеристика обследованных лиц

Таблица 1

Показатель Больные ХОБЛ Группа контроля

Количество обследованных лиц n=28 n=30

Возраст, М±т 60±1,91 56±2,39

Пол: мужчины 18 чел. (64%) 20 чел. (66%)

женщины 10 чел. (36%) 10 чел. (33%)

Статус курения: курильщики 14 чел. (50%) 6 чел.(20%)

бывшие курильщики 10 чел. (35%) 3 чел. (10%)

Наследственность по хроническим заболеваниям бронхолегочной системы 6 чел. (21%) 2 чел. (7%)

Стадия ХОБЛ по GOLD:

легкая степень тяжести 14 чел. (50%) -

средняя степень тяжести 14 чел. (50%) -

Осложнения основного заболевания (ХОБЛ): эмфизема 4 чел. (14,20%)

хроническое легочное сердце 1 ФК 2 чел. (7,14%) -

Пневмосклероз 2 чел. (7,14%) -

Сопутствующие заболевания: стенокардия напряжения I ФК 4 чел. (14,28%) 1 чел. (10%)

II ФК 2 чел. (7,14%) -

АГ 1 степень 6 чел. (21,42%) 3 чел. (10%)

АГ 2 степень 8 чел. (28,57%) 2 чел. (20%)

Примечание: представлено абсолютное число больных и в процентах, М - среднее ± m стандартное отклонение.

Клинический анализ крови проводился на ге- 3000 Plus», концентрацию общего белка и бел-матологическом анализаторе «MINDRAY BC- ковые фракции в сыворотке крови (альбумин,

а1-глобулин, а2-глобулин, Р-глобулин, у-глобулин) определяли методом электрофореза на ацетат-цел-люлозной пленке на приборе «УЭФ-01-Астра». Фе-нотипирование лимфоцитов периферической крови производили с помощью моноклональных антител к кластерам дифференцировки CD3, CD4, CD8, CD16, CD19. Рассчитывали иммунорегуляторный индекс (CD4/CD8), определяющий направленность иммунологического процесса «активация-супрессия». Для оценки состояния неспецифической резистентности организма исследовали функциональные возможности нейтрофилов: фагоцитарная активность нейтрофилов (ФАН), фагоцитарный резерв (ФР), фагоцитарное число (ФЧ) и резерв фагоцитарного числа (ФЧР) по методу Д.Н. Маянского и соавт [14]. Изучение метаболической активности нейтрофилов проводили с помощью восстановления нитросинего тетразолия (НСТ), определения резерва теста НСТ (НСТР), индекса активации нейтрофилов (ИАН), резерва ИАН (ИАНР) по методу Park в модификации Е.В. Шмелева [21].

Статистическую обработку полученного материала осуществляли с использованием пакета статистических программ Statistica 6.0. При малой выборке с ненормальным распределением, а также при сравнении попарно связанных вариант применяли непараметрический критерий Вилкоксона-Манна-

Уитни. Корреляционный анализ проводили методом Спирмена. Для характеристики силы связей были приняты коэффициенты: r=0,1-0,3 слабые связи, r= 0,3-0,7 - умеренные связи и сильные r>0,7.

Результаты исследования и их обсуждение.

При спирографическом исследовании у больных ХОБЛ было выявлено достоверное закономерное снижение показателей функции внешнего дыхания в зависимости от степени тяжести заболевания: ОФВ1/ЖЕЛ (л), ОФВ1/ЖЕЛ (%), и ОФВ1/ФЖЕЛ (%) (р1-2=0,0000; р1-3 =0,0000), пиковая объемная скорость (ПСВ, л/с) (р1-3=0,0041), максимальная объемная скорость выдоха в момент, когда из легких выдохнуто 75% ФЖЕЛ (МОС75, л/с, и МОС75, %) (р1-2=0,0000; р1-3=0,0000), максимальная объемная скорость выдоха в момент, когда из легких выдохнуто 50% ФЖЕЛ (МОС50, л/с и МОС50, %) (р1-2=0,0000; р1-3=0,0000), максимальная объемная скорость выдоха в момент, когда из легких выдохнуто 25% ФЖЕЛ (МОС25, л/с) (р1-2=0,0043; р1-3=0,0000), и МОС25, % (р1-2=0,0010; р1-3=0,0000), средняя объемная скорость (СОС75/25, л/с) (р1-2=0,0187 р1-3=0,0011); СОС75/25, % (р1-2=0,0018 р1-3=0,0000). Достоверные изменения ОФВ1 в группах больных ХОБЛ легкой и средней степени тяжести соответствовали критериям диагностики степени тяжести больных ХОБЛ [18, 23] (табл. 2).

Показатели спирографии больных ХОБЛ, Ме (min-max)

Таблица 2

Параметры 1-я группа -контроля n=30 2-я группа - ХОБЛ легкой степени тяжести, n=14 3-я группа - ХОБЛ средней степени тяжести, n=14 р

Жизненная емкость легких - ЖЕЛ, л 4,47 (3,99-5,97) 4,5 (4,09-4,91) 4,36 (3,10-5,27)

ЖЕЛ, % 110,50 (107,00-120,15) 114,40 (110,90-122,03) 106,45 (96,35-119,12)

Емкость выдоха, л 3,90 (2,52-3,64) 3,37 (3,32-3,54) 3,55 (1,89-3,86)

Емкость выдоха, % 108,05 (91,25-122,80) 121,23 (116,45-132,00) 110,00 (107,90-125,70)

Резервный объем выдоха - РО выд., л 1,37 (1,01-1,61) 1,58 (1,50-1,87) 0,98 (0,59-1,31)

РО выдоха, % 114,00 (94,35-119,50) 137,10 (135,10-138,80) 93,50 (59,60-116,18)

ФЖЕЛ, л 4,55 (3,29-4,63) 4,20 (3,30-4,74) 3,72 (2,79-5,02)

ФЖЕЛ, % 113,88 (100,10-118,60) 112,10 (107,00-121,60) 97,75 (89,65-113,49)

ОФВ,, л 3,55 (3,29-4,63) 2,87 (2,36-3,04) 2,54 (1,46-3,10) р,-3=0,013

ОФВ,, % 111,15 (100,10-118,60) 90,80 (80,00-92,70) 77,95 (64,20-78,05) р, 2=0,0005 р1-3=0,0000

ОФВ,/ЖЕЛ, л 79,43 (72,90-85,86) 60,19 (57,70-62,11) 56,35 (49,70-59,39) рч 2=0,0000 р1-3=0,0000

ОФВ,/ЖЕЛ, % 98,05 (92,10-103,20) 79,80 (74,71-81,70) 72,95 (64,73-79,58) рч 2=0,0000 р1-3=0,0000

ОФВ/ФЖЕЛ, % 79,43 (74,10-85,86) 65,47 (60,93-68,17) 59,15 (53,18-64,42) рч 2=0,0000 р1-3=0,0000

Продолжение таблицы 2

ПСВ, л/с 8,14 (6,89-9,62) 7,20 (6,38-8,78) 7,20 (4,24-8,79)

ПСВ, % 102,10 (91,90-107,50) 91,20 (87,20-96,05) 88,74 (61,95-100,35) р1-3=0,0041

МОС75, л/с 5,69 (5,18-7,53) 4,3 (3,52-5,26) 3,23 (1,45-4,49) р, 2=0,0039 р1-3=0,0000

МОС75, % 86,00 (71,30-94,50) 56,71 (47,80-68,70) 43,60 (24,33-58,03) рч 2=0,0000 р1-3=0,0000

МОС50, л/с 4,40 (2,72-5,45) 1,96 (1,82-2,20) 1,62 (0,60-1,80) рч 2=0,0000 р1-3=0,0000

МОС50, % 90,50 (61,35-111,10) 44,26 (43,90-49,10) 36,60 (16,20-41,05) рч 2=0,0000 р1-3=0,0000

МОС25, л/с 1,96 (0,93-2,25) 0,44 (0,35-0,54) 0,28 (0,15-0,45) рч 2=0,0043 р1-3=0,0000

МОС25, % 86,95 (52,25-101,75) 22,30 (18,24-29,00) 18,05 (11,91-27,40) рч 2=0,0010 р1-3=0,0000

СОС75/25, л/с 3,9 (2,27-4,52) 1,44 (1,24-1,45) 0,78 (0,31-1,40) рч 2=0,0187 р1-3=0,0011

СОС75/25, % 90,20 (62,90-102,80) 35,57 (34,40-42,10) 31,30 (13,80-39,00) рч 2=0,0018 р1-3=0,0000

О наличии воспаления у обследованных больных ХОБЛ свидетельствовали показатели клинического анализа крови. У больных ХОБЛ средней степени тяжести стабильного течения выявлено увеличение скорости оседания эритроцитов (СОЭ) в 3,5 раза по сравнению с группой контроля. Учитывая, что у пациентов отсутствовали проявления обострения ХОБЛ (усиление одышки, кашель и продукция мокроты по сравнению с обычным для пациента уровнем) (GOLD-2014), значительное увеличение СОЭ у больных ХОБЛ средней степени тяжести стабильного течения оценивалось как проявление системного воспаления [10].

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

Другие показатели клинического анализа крови находились в пределах нормы, но ряд значений лейкоцитарного и эритроцитарного ростка достоверно отличались от контрольных показателей. Медиана абсолютного количества лейкоцитов у больных ХОБЛ легкого течения оказалась выше в 1,6 раза по сравнению с контрольной группой. При этом повышение числа лейкоцитов в периферической крови произошло за счет моноцитов, что свидетельствовало о воспалительном процессе неаллергической природы, протекающего в бронхолегочной системе. Моноциты играют важную роль в противоинфекционном иммунитете, превращаясь в тканях в макрофаги. Синтезируя интерлейкины, интерферон, фактор некроза опухолей, моноциты участвуют в иммунном ответе. У пациентов с ХОБЛ легкой степени тяжести абсолютное и относительное содержание гранулоцитов увеличилось на 84% и 17% (р1-2=0,0009; р1-2=0,02) соответственно.

Увеличение гранулоцитов или зернистых лейкоцитов (нейтрофилы, эозинофилы и базофилы), также свидетельствует о воспалительном процессе в организме. Наличие лейкоцитоза служит дополнительным аргументом в пользу инфекционного фак-

тора как причины обострения ХОБЛ [19]. Учитывая литературные данные, при стабильной фазе заболевания повышение лейкоцитов, выявленное у больных ХОБЛ легкой степени тяжести, может быть обусловлено вяло текучей воспалительной реакцией. Другими исследователями показано, что у 25-50% пациентов с ХОБЛ имеет место бактериальная колонизация нижних дыхательных путей [29], которая присутствует не только при обострении, но и при стабильной ХОБЛ. Наиболее часто встречаются ге-мофильная палочка и пневмококк, несколько реже выявляются моракселла, грамотрицательная флора и синегнойная палочка [27]. Наличие бактериальной микрофлоры нижних дыхательных путей может поддерживать специфическое субклиническое воспаление, которое выявлено нами у больных ХОБЛ легкого течения. Увеличение содержания лимфоцитов по отношению к данным контроля является показателем неспецифического воспаления у больных ХОБЛ стабильного течения.

Таким образом, выявленные изменения в клиническом анализе крови, а также данные литературы указывают, что у больных ХОБЛ легкой степени тяжести воспаление носит более локализованный характер, поражая бронхолегочную систему, у больных средней степени тяжести преобладают признаки выраженного системного воспаления.

При анализе показателей красного ростка крови больных ХОБЛ выявили увеличение параметра «широта распределения популяции эритроцитов», что свидетельствует об анизоцитозе у больных ХОБЛ легкой степени (р1-2=0,0003) и средней степени тяжести (р1-3 =0,0011) (табл. 3). Как правило, такие изменения проявляются при начальной стадии анемии. Патологические сдвиги со стороны «красной крови» при хронических заболеваниях легких из-

вестны и закономерны. ХОБЛ традиционно рассматривается как одна из важнейших причин полици-темии. В ряде недавно выполненных исследований показано, что анемия также нередко встречается у

больных ХОБЛ. По своему генезу анемия у больных ХОБЛ относится к так называемым анемиям хронических заболеваний, т.е. основной ее причиной является системное воспаление [19].

Показатели клинического анализа крови больных ХОБЛ, Ме (min-max)

Таблица 3

Параметры 1-я группа -контроля n=30 2-я группа - ХОБЛ легкой степени тяжести, n=14 3-я группа - ХОБЛ средней степени тяжести, n=14 р

Лейкоциты, 109/л 5,00 (4,60-5,60) 8,15 (7,20-9,15) 5,7 (4,20-6,43) р1-2=0,0004

Лимфоциты, 109/л 1,82 (1,70-1,95) 2,10 (1,70-2,63) 1,3 (1,36-1,10) р1-2=0,035

Моноциты/эозинофилы, 109/л 0,30 (0,30-0,45) 0,53 (0,40-0,60) 0,44 (0,30-0,50) р,.2=0,047

Гранулоциты, 109/л 2,95 (2,60-3,10) 5,44 (4,50-6,23) 3,35 (2,70-4,56) р1-2=0,0009

Лимфоциты, % 34,20 (33,00-40,50) 25,05 (22,6-28,80) 26,25 (20,60-32,15) р,.2=0,012

Моноциты/эозинофилы 6,60 (6,35-7,40) 7,75 (4,30-8,40) 8,85 (4,65-9,70)

Гранулоциты, % 57,75 (52,35-60,15) 68,10 (65,6-69,00) 64,05 (58,95-73,65) р 1-2=0,02

Эритроциты (1012/л) 4,68 (4,4-5,0) 4,56 (4,38-4,76) 4,88 (4,58-5,18)

Гемоглобин, г/л 140,00 (128,50-154,50) 141,00 (133,00-149,00) 137,00 (125,00-154,00)

Гематокрит, % 42,05 (39,30-46,65) 43,50 (41,10-46,60) 43,00 (40,90-46,80)

Средний объем эритроцитов, фл 89,50 (87,90-91,65) 95,05 (88,00-98,00) 89,25 (87,45-92,45)

Среднее содержание гемоглобина в эритроците, пг 29,70 (28,25-30,80) 30,95 (28,40-32,20) 29,21 (26,50-29,80)

Средняя концентрация гемоглобина в эритроцитах, г/л 328,50 (315,50-336,00) 321,00 (309,00-340,00) 322,00 (312,00-328,00)

Широта распределения популяции эритроцитов, % 13,10 (13,00-13,50) 23,26 (21,40- 25,30) 22,05 (20,15- 27,40) р, 2=0,0003 р1-3=0,0011

Тромбоциты, 109/л 216,50 (208,00-241,00) 254,50 (241-274) 242,00 (210-297,00)

СОЭ, мм/ч 5,00 (2,00-6,50) 8,50 (2,00-12,00) 17,50 (4,00- 32,00) р1-3=0,0002

Большая часть в- и у-глобулинов вырабатывается клетками иммунной системы (лимфоцитами) [2]. В проведенном исследовании на фоне нормальных значений общего белка и белковых фракций выявили достоверное повышенные концентрации в-глобулинов у больных ХОБЛ средней степени тяжести по сравнению с группой контроля на 13%. Увеличение фракции в-глобулинов, сопровождающиеся увеличением содержания в крови иммуноглобулинов, обычно наблюдается при хронических воспалительных процессах в бронхах [1]. Достоверное увеличение в-глобулинов выявлено у больных ХОБЛ тяжелого и крайне тяжелого течения [2]. В другом исследовании авторы отмечают, что увеличение доли в-глобулинов на поздних стадиях ХОБЛ носит лишь относительный характер и не выходит за пределы нормативных значений [1].

Причиной частой ассоциации ХОБЛ и сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) могут быть

общие факторы риска - курение, дисфункция сосудистого эндотелия, а также прием некоторых лекарственных средств, повышающих симпатическую активность нервной системы (в2-агонисты и др.). Но в настоящее время накапливается все больше данных о том, что персистирующее системное воспаление, присутствующее при ХОБЛ, вносит свой вклад в патогенез атеросклероза и ССЗ у больных ХОБЛ [28]. Повышенные уровни в-глобулина выявляются при гиперлипопротеине-миях (особенно при 2 типе). В нашем исследовании у больных ХОБЛ ишемическая болезнь сердца (стенокардия напряжения I и II ФК) на 53% встречалась чаще, чем в контрольной группе (табл. 4). Повышение уровня в-глобулинов в крови больных ХОБЛ средней степени тяжести, по нашему мнению, является закономерным и после дальнейших исследований может являться маркером системного процесса при данной патологии.

Содержание общего белка и белковых фракций больных ХОБЛ, Ме (min-max)

Таблица 4

Параметры 1-я группа -контроля n=30 2-я группа - ХОБЛ легкой степени тяжести, n=14 3-я группа - ХОБЛ средней степени тяжести, n=14 р

Общий белок, г/л 78,20 (72,05-79,45) 75,26 (72,60-77,50) 80,78 (73,90-85,80)

Альбумин, % 52,17 (49,27-57,11) 52,37 (48,44-53,67) 50,95 (48,56-52,25)

а1-глобулин, % 2,92 (2,70-3,66) 3,28 (3,39-3,38) 4,03 (3,72-4,58)

а2-глобулин, % 10,38 (10,12-10,76) 9,50 (8,95-10,44) 9,96 (9,5-10,86)

Р-глобулин, % 12,57 (11,94-14,94) 13,92 (11,62-16,40) 14,31 (13,82-15,39) р1-3=0,035

Y-глобулин, % 20,87 (17,00-22,15) 22,80 (20,43-22,95) 20,72 (18,78-20,39)

При анализе клеточного звена иммунитета было отмечено, что у больных ХОБЛ легкой степени медиана абсолютного значения CD3 оказалась достоверно ниже, чем в контрольной группе (табл. 5). Как известно, популяция Т-лимфоцитов (CD3) представлена различными клонами CD3-антигена и является составной частью мембранно-ассоциированной структуры антигенспецифического Т-клеточного рецептора (ТсR/CD3), обеспечивающей запуск процессов антигензависимой активации Т-клетки. Такие изменения у больных ХОБЛ в стабильной стадии были выявлены и другими авторами [8, 11].

У больных ХОБЛ средней степени тяжести количество Т-хелперов (CD4) было ниже на 15,77% (р=0,017) по сравнению с данными группы контроля. Известно, что Т-хелперы играют значимую роль в регуляции иммунного ответа. Дисбаланс 1 и 2 типов Т-хелперов (ТН1 и ТН2), секретирующих различные цитокины, приводит к дисфункции Т- и В- лимфоцитов [17]. В этой подгруппе больных отмечено достоверное повышение цитотоксических клеток ^D8) на 80%, что согласуется с данными других авторов [15, 16].

Выявленные достоверно низкие значения содержания СD8 у больных ХОБЛ легкой степени, расценено как включение компенсаторных местных механизмов. Иммунологические механизмы на начальных этапах заболевания касаются, прежде всего, местной защиты, однако с прогрессированием забо-

левания все большую роль приобретают системные изменения, преимущественно Т-клеточного и фагоцитарного звеньев [8].

У больных ХОБЛ средней степени тяжести абсолютное и процентное содержание CD19, отвечающих за выработку антител, оказалось достоверно ниже на 29,7% и 39,2% при сравнении со значениями контрольной группы. Такие изменения можно расценить как проявления иммунодефицита у этих больных. Показатели фагоцитоза были в пределах нормальных значениях.

Таким образом, изменения иммунного статуса у больных ХОБЛ легкой степени тяжести характеризуются снижением Т-лимфоцитов (CD3) за счет ^D8), что свидетельствует о незначительных иммунологических сдвигах. У больных ХОБЛ средней степени стабильного течения имеются значительные иммунные изменения проявляющиеся: изменением гуморального иммунного ответа, повышением цитотоксических клеток ^D8) на фоне снижения Т-хелперов (CD4), что свидетельствует о цитотоксическом пути воспаления при ХОБЛ стабильного течения, это согласуется и с другими исследованиями [3, 11].

Создавшийся иммунологический дисбаланс способствует развитию у больных длительных и вялотекущих обострений заболевания, прогрессированию патологии, ухудшению прогноза и качества жизни, а также приводит к снижению эффективности проводимой терапии [13].

Таблица 5

Иммунологические показатели крови больных ХОБЛ, Ме (min-max)

Параметры 1-я группа -контроля n=30 2-я группа - ХОБЛ легкой степени тяжести, n=14 3-я группа - ХОБЛ средней степени тяжести, n=14 р

CD3, % 70,50 (63,50-76,00) 60,53 (49,41-71,66) 69,20 (67,51-73,82) р,-2=0,024

CD3, тыс. 1332,00 (1243,50-1421,50) 1168,00 (842,00-1397,50) 908,00 (845,00-1170,00)

CD4, % 44,39 (41,00-48,50) 44,47 (33,26-55,43) 37,41 (30,54-46,70) р,-3=0,017

CD4, тыс. 904,00 (632,00-1045,50) 848,50 (566,50-1077,00) 498,50 (367,00-682,00)

CD8, % 20,05 (17,50-24,77) 15,99 (14,69-17,29) 36,17 (28,65-38,38) р,-2=0,037 р1-3=0,039

CD8, тыс. 377,00 (350,00-448,00) 318,00 (251,00-324,50) 421,00 (325,00-555,00)

CD19, % 12,96 (10,50-16,50) 15,51 (10,36-17,44) 9,11 (6,42- 9,69) р1-3=0,038

CD19, тыс. 191,13 (184,56-201,12) 217,00 (130,00-344,00) 116,20 (64,00- 167,00) р,-3=0,021

Фагоцитоз 66,00 (65,00-71,50) 58,00 (52,00-74,00) 60,00 (50,00-64,00)

ФР 1,2 (1,20-1,25) 1,15 (1,13-1,19) 1,2 (1,14-1,20)

ФЧ 4,5 (4,20-5,10) 3,50 (3,20-4,00) 3,7 (3,5-4,0)

ФЧР 1,2 (1,21-1,29) 1,28 (1,14-1,29) 1,3 (1,28-1,43)

1-я стадия 8,37 (6,50-10,50) 14,00 (6,00-21,00) 16,00 (11,00-17,00)

2-я стадия 16,50 (15,00-22,00) 29,00 (20,00-36,00) 32,00 (27,00-33,00)

3-я стадия 47,00 (40,00-52,50) 40,00 (40,00-47,00) 34,00 (34,00-35,00)

4-я стадия 25,00 (24,50-35,00) 10,00 (10,00-27,00) 21,00 (16,00-23,00)

НСТ 16,00 (14,50-17,00) 17,00 (16,00-18,00) 16,50 (11,00-21,50)

НСТР 2,00 (1,65-2,10) 1,4 (1,40-1,52) 1,66 (1,36-1,76)

ИАН 0,19 (0,18-0,21) 0,21 (0,20-0,21) 0,20 (0,14-0,29)

ИАНР 1,90 (1,73-2,06) 1,56 (1,52-1,59) 1,66 (1,36-1,76)

Для выявления взаимосвязи между проявлениями обструкции и воспалительным процессом с учетом степени тяжести ХОБЛ при стабильном течении проведен корреляционный анализ (табл. 6). В группе больных ХОБЛ средней степени тяжести выявлено множество сильных корреляционных связей (г>0,72) между показателями, характеризующими иммунный статус и данными спирографии (ЖЕЛ, РО выдоха, РО вдоха, и скоростными и потоковыми показателями). Следует отметить, что в группе больных ХОБЛ легкой степени тяжести

единичную корреляционную связь выявили только между НСТР и форсированной жизненной емкостью легких (г=0,90). В контрольной группе имели место несколько корреляционных связей умеренной силы (г=0,4-0,7). Множественные корреляционные связи между показателями функции внешнего дыхания и иммунологическими значениями, выявленные в группе больных с ХОБЛ средней степени тяжести стабильного течения, указывают на наличие взаимосвязи между вентиляционной функцией и системным воспалительным процессом.

Таблица 6

Корреляционная зависимость (r) между иммунологическими показателями и функцией внешнего дыхания у пациентов контрольной группы и у больных ХОБЛ средней степени тяжести

Параметры Группа контроля Группа больных ХОБЛ средней степени тяжести

Лим. % ФР ФЧ Лейкоц. г/л Лим. % Лим в тыс. CD3 тыс. CD4 тыс. Фагоци- тоз ФЧР

ЖЕЛ, л 0,81

Емкость выдоха, л 0,89 0,87

РО выд., л 0,85 0,70 0,73

РО, % 0,78

ФЖЕЛ, л 0,72

ФЖЕЛ, % 0,72 0,65 0,66 0,71

Продолжение таблицы 6

ОФВ1/ЖЕЛ, л 0,51 -0,46

ОФВ1/ЖЕЛ, % 0,52 -0,44

ПСВ, л/с 0,51

ОФВ1, л 0,78

МОС50, л/с 0,797

МОС25, л/с 0,721 0,75 0,67 0,68

МОС25, % 0,81 0,701 0,73

СОС75/25, л/с 0,75 0,63

СОС75/25, % 0,73 0,64 0,78

Выводы

Проведенное исследование показало, что в период стабильного течения ХОБЛ сохраняется системное воспаление, которое может быть диагностировано с использованием лабораторных тестов, применяемых в общей врачебной практике. С увеличением степени тяжести заболевания, воспаление приобретает все более генерализованный характер, компенсаторные механизмы организма при этом истощаются. При средней степени тяжести ХОБЛ повышается фракция Р-глобулинов, количество цитотоксических клеток (CD8) на фоне снижения (CD4). Корреляционный анализ подтвердил наличие взаимосвязи между степенью обструкции и системным процессом при стабильном течении ХОБЛ. Выявленные изменения могут служить основанием для включения методов иммуномодулирующего, противовоспалительного действия в схему терапии ХОБЛ стабильного течения.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Финансирование. Исследование проводилось без привлечения спонсорских средств.

ЛИТЕРАТУРА

1. Агапова Ю.А., Гулин А.В. Новый способ предварительной оценки антипротеазной активности сыворотки и гуморального иммунитета с использованием протеинограммы у больных ХОБЛ, бронхиальной астмой, пневмонией. Вестник ТГУ. 2013; 4(18): 1297-301.

2. Агапова Ю.А., Гулин А.В., Журавлева Ю.И. Диагностическая и прогностическая значимость исследования а2-глобулинов при обострении хронической обструктивной болезни легких и атопической бронхиальной астмы. Научн. ведом. Белгор. гос. унив. Серия: Медиц. Фарм. 2014; 4(175): 97-101.

3. Авдеев С.Н. Ингаляционные глюкокортикостероиды при хронической обструктивной болезни легких. Пульмонология. 2010: 6; 109-18.

4. Антонюк М.В., Хмелева Е.В. Особенности состояния иммунной системы у больных с коморбид-ным течением хронической обструктивной болезни

легких и артериальной гипертонией. Здоровье. Медицинская экология. Наука. 2009; 4-5(39-40): 11-4.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

5. Верткин А.Л., Скотников А.С., Тихоновская Е.Ю., Оралбекова Ж.М. Коморбидность при ХОБЛ роль хронического системного воспаления. Росс. медиц. журн. 2014; 11: 811-6.

6. Визель А.А., Визель И.Ю. Хроническая обструктивная болезнь легких: воспаление как ключевая проблема. Практическая медицина. 2009; 3: 22-4.

7. Гамбарян М.Г., Дидковский Н.А., Калинина А.М., Деев А.Д. Факторы риска хронической обструктивной болезни легких, их взаимосвязь и прогностическая значимость. Пульмонология. 2006; 3. 73-6.

8. Гвозденко Т.А., Кытикова О.Ю., Виткина Т.И., Веремчук Л.В. Взаимосвязь параметров иммунной и прооксидантно-антиоксидантной систем при физиологическом старении. Клиническая геронтология. 2014; 3-4(20): 17-20.

9. Гусев У.Ю., Черешнев В.А., Журавлева Ю.А., Соломатина Л.В. и др. Варианты развития хронического системного воспаления. Медицинская иммунология. 2009; 2-3(11): 131-40.

10. Дворецкий Л.И. Инфекционные обострения ХОБЛ. Лечащий врач. 2007; 3: 80-4.

11. Зильбер И.Е., Распопина Н.А., Шуганов А.Е., Салмаси Ж.М. и др. Анализ активационного профиля лимфоцитов у больных ХОБЛ в период ремиссии и обострения. Земский врач. 2012; 1(11): 42-5.

12. Кострова Т.О, Лисаченко Г.В., Шабалдин А.В. Клинико-иммунологические аспекты хронической обструктивной болезни легких. Медицинская иммунология. 2010;3(12): 207-12.

13. Лобанова Е.Г., Кнышова В.В., Юренко А.В., Данильчук Д.В. Особенности секреции про- и противовоспалительных цитокинов у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких в зависимости от степени тяжести. Здоровье. Медицинская экология. Наука. 2014; 2(56): 56-8.

14. Маянский Д.Н., Щербаков В.И., Макарова О.П. Комплексная оценка функции фагоцитов при воспалительных заболеваниях. Новосибирск. 1988. 24 с.

15. Насонов Е.Л. Современные направления иммунологических исследований при хронических воспалительных и аутоиммунных заболеваниях. Тер. архив. 2001; 8(73): 40-6.

16. Парахонский А.П. Роль иммунной системы в патогенезе язвенной болезни. Практическая медицина. 2011; 3-4(50). 98.

17. Прозорова Г.Г., Волкорезов И.А., Пашкова

О.В. Системное воспаление и особенности клинического течения хронической обструктивной болезни. Науч.-медиц. вестн. центр. черн. 2009; 37: 34-40.

18. Решетникова Л.К., Нарышкина С.В., Кру-глякова Л.В., Сулима М.В. Состояние иммунного статуса при хронической обструктивной болезни легких, ассоциированной с дисбактериозом кишечника. Бюллетень физиологии и патологии дыхания. 2014; 52: 41-6.

19. Российское респираторное общество. Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению хронической обструктивной болезни легких. М. 2014.

20. Шарапова Н.Л., Марченко В.Н., Яблонская В.Н. Хроническая обструктивная болезнь легких: роль инфекционных обострений и их профилактики. Медицинский совет. 2014; 17: 10-3.

21. Шмелев Е.В., Бумагина ГК., Митеров П.П. Модификация метода Park. Лаб. дело. 1979; 9: 13-5.

22. Agusti A. Systemic effects of chronic obstructive pulmonary disease: what we know and what we don>t know (but should). Proc Am Thorac Soc. 2007; 4: 522-5.

23. Brekke P.H., Omland T., Holmedal S.H. Troponin-T elevation and long-term mortality after chronic obstructive pulmonary disease exacerbation. Eur Respir J. 2008; 31: 563-70.

24. De Torres J.P., Cordoba-Lanus E., Lopez-Aguilar C. et al. C-reactive protein levels and clinically important predictive outcomes in stable COPD patients. Eur. Respir. J. 2006; 27(5): 902-7.

25. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD).NHLBI/WHO workshop report. Last updated 2014.

26. Inoue Y., Kawayama T., Iwanaga T. High plasma brain natriuretic peptide levels in stable COPD without pulmonary hypertension or Cor pulmonale. Intern Med. 2009;48: 503-12.

27. Patel I.S. Seemungal T.A., Wilks M. et al. Relationship between bacterial colonization and the frequency, character, and severity of COPD exacerbations. Thorax. 2002; 57: 759-64.

28. Ridker P.M. C-Reactive Protein, Inflammation, and Cardiovascular Disease Clinical Update. Tex Heart Inst J. 2005; 32(3): 384-6.

29. Wedzicha J.A., Donaldson G.C. Exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease. Respir Care. 2003; 48(12): 1204-13.

REFERENCES

1. Agapovа Yu.A., Gulin A.V. A new way of preliminary assessment antiproteaznoy activity of serum and humoral immunity using proteinogram in patients with COPD, asthma, pneumonia. Vestnik TSU. 2013; 4(18): 1297-301 (in Russia).

2. Agapovа Yu.A., Gulin A.V., Zhuravleva Y.I. Diagnostic and prognostic significance of the research a2-globulins during exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease and atopic asthma. Scientific sheets Belgorod State University. Series: Medicine. Rememdium. 2014; 4(175): 97-101(in Russia).

3. Avdeev S.N. Inhaled corticosteroids in chronic obstructive pulmonary disease. Pulmonology. 2010; 6: 109-18 (in Russia).

4. Antonyuk M.V., Khmeleva E.V. Features of the immune system in patients with comorbid course of chronic obstructive pulmonary disease and hypertension.

Health. Environmental health. Science. 2009; 4-5 (3940): 11-4 (in Russia).

5. Vertkin A.L., Skotnikov A.S., Tikhonovskaya E.Yu., Oralbekova J.M. Comorbidity in COPD role of chronic systemic inflammation. Rossian Medical Journal. 2014; 11: 811-6 (in Russia).

6. Wiesel A.A., Wiesel I.Yu. Chronic obstructive pulmonary disease: inflammation as a key problem. Practical Medicine. 2009; 3: 22-4 (in Russia).

7. Gambaryan M.G., Didkovskiy N.A., Kalinina A.M., Deev A.D. Risk factors for chronic obstructive pulmonary disease and their interrelation and predictive value. Pulmonology. 2006; 3: 73-6 (in Russia).

8. Gvozdenko T.A., Kytikova O.J., Witkina T.I., Veremchuk L.V. The relationship of the immune parameters and prooxidant-antioxidant system during physiological aging. Clinical Gerontology. 2014; 3-4(20): 17-20 (in Russia).

9. Gusev U.Yu., Chereshev V.A., Zhuravleva Yu.A., Solomatina L.V. et al. Options for the development of chronic systemic inflammation. Medical immunology. 2009; 2-3(11). 131-40 (in Russia).

10. Dvoretckiy L.I. Infectious exacerbations of COPD. Attending doctor. 2007; 3: 80-4 (in Russia).

11. Zilber I.E., Raspopina N.A., Shuganov A.E., Salmasi J.M. et al. Profile Analysis of the activation of lymphocytes in patients with COPD in remission and exacerbation. Zemsky doctor. 2012; 1(11): 42-5 (in Russia).

12. Kostrova T.O., Lisachenko G.V., Shabaldin A.V. Clinical and immunological aspects of chronic obstructive pulmonary disease. Medical immunology. 2010; 3(12): 207-12 (in Russia).

13. Lobanova E.G., Knyshova V.V., Yurenko A.V., Danilchuk D.V. Features secretion of anti-inflammatory cytokines in patients with chronic obstructive pulmonary disease, depending on the severity. Health. Environmental health. Science. 2014; 2(56): 56-8 (in Russia).

14. Mayansky D.N., Scherbakov V.I., Makarova O.P. Comprehensive assessment of the phagocyte functions in inflammatory diseases. Novosibirsk. 1988.

15. Nasonov E.L. Modern trends immunological. Ther. archiv. 2001: 8(73): 40-6 (in Russia).

16. Parakhonsky A.P. The role of the immune system in the pathogenesis of peptic ulcer disease. Practical Medicine. 2011; 3-4(50). 98 (in Russia).

17. Prozorova G.G., Volkorezov I.A. Pashkova O.V. Systemic inflammation and clinical features of chronic obstructive pulmonary disease. Medical Bulletin Centralis Niger terrae regionem. 2009; 37: 34-40 (in Russia).

18. Reshetnikova L.K., Naryshkina S.V., Kruglya-kova L.V., Sulima M.V. Status of the immune status of patients with chronic obstructive pulmonary disease associated with intestinal dysbiosis. Bulletin of the physiology andpathology of respiration. 2014; 52: 41-6 (in Russia).

19. Russian respiratory society. Federal guidelines for the diagnosis and treatment of chronic obstructive pulmonary disease. 2014.

20. Sharapova N.L., Marchenko V.N., Yablonsky V.N. Chronic obstructive pulmonary disease: the role of infectious exacerbations and their prevention. Medical advice. 2014; 17: 10-13.

21. Shmelev E.V., Bumagin G.K., Mitera P.P. Modification Method Park. Laboratory case. 1979; 9: 13-5.