CC BY
228
К ВОПРОСУ О КАНЦЕРОГЕННОЙ БЕЗОПАСНОСТИ КОМБИНИРОВАННЫХ ПРОТИВОВИРУСНЫХ ПРЕПАРАТОВ
УДК 616-006+615.281.8
© М. А. Забежинский1, Л. И. Руденко2, В. Н. Анисимов1
1 НИИ онкологии им. проф. Н.Н.Петрова Минздравсоцразвития РФ, Санкт-Петербург
2 ЗАО «НПО «Антивирал», Санкт-Петербург
Ключевые слова:
Антигриппин-максимум; действующие и вспомогательные вещества; канцерогенная безопасность; доклинические испытания; эпидемиологические данные.
Резюме:_
В обзоре представлен анализ литературных данных о канцерогенной безопасности действующих веществ, входящих в состав зарегистрированного отечественного многокомпонентного препарата «Антигриппин-максимум», обладающего противовирусным и интерфероногенным, жаропонижающим, противовоспалительным, обезболивающим, анти-гистаминным, ангиопротекторным действием: па-рацетомола; римантадина (ремантадина); аскорбиновой кислоты; рутозида (рутина); лоратадина; кальция глюконата. Рассмотрены также данные о вспомогательных веществах, входящих в состав лекарственных форм препарата. Проведенный анализ литературы позволяет сделать заключение о том, что нет оснований для предположения о наличии канцерогенных свойств у препарата Антигриппин-максимум. Библ. 71 назв.
Библиографическая ссылка:_
Забежинский М. А., Руденко Л. И., Анисимов В. Н. К вопросу о канцерогенной безопасности комбинированных противовирусных препаратов // Обзоры по клин. фармакол. и лек. терапии. — 2011. — Т. 9, № 2 — С. 26-34.
ВВЕДЕНИЕ
В соответствии с методическими указаниями по изучению канцерогенных свойств фармакологических и лекарственных средств [6] оценка канцерогенной опасности для человека необходима для всех лекарственных средств. Следует учитывать, что лекарственные средства могут быть принципиально новые, не имеющие химических аналогов, вновь синтезируемые
в известном химическом ряду и воспроизводимые. В соответствии с этим указывается, что подходы к решению вопрос о тестировании на канцерогенность этих групп лекарственных средств должны быть разные. В настоящей статье представлен обзор литературных данных о препарате Антигриппин-максимум, предназначенном для этиотропного и симптоматического лечения гриппа, ОРВИ, лихорадочных состояний вследствие вирусного поражения дыхательных путей у взрослых и детей старше 12 лет.
Антигриппин-максимум — отечественный зарегистрированный комбинированный препарат, обладающий противовирусным и интерфероноген-ным, жаропонижающим, противовоспалительным, обезболивающим, антигистаминным, ангиопро-текторным действием. Этот эффект достигается благодаря наличию в составе препарата следующих действующих веществ: парацетомола; римантадина (ремантадина); аскорбиновой кислоты; ру-тозида (рутина); лоратадина; кальция глюконата. Антигриппин-максимум выпускается в двух лекарственных формах: порошок для приготовления раствора для приема внутрь; капсулы. Действующие вещества в обеих лекарственных формах — одинаковые. Вспомогательные вещества в лекарственной форме «капсулы»: крахмал желатинизированный, сахар молочный (лактоза), магния стеарат, кремния диоксид коллоидный. Вспомогательные вещества в лекарственной форме «порошок для приготовления раствора»: аспартам, гипромеллоза, кремния диоксид коллоидный, лактоза, ароматизатор пищевой. Способ и длительность применения препарата Антигриппин-максимум — внутрь не более 5 дней.
МАТЕРИАЛЫ, ИСПОЛЬЗОВАННЫЕ ДЛЯ ОЦЕНКИ КАНЦЕРОГЕННОСТИ ПРЕПАРАТА
Для анализа возможных канцерогенных свойств препарата Антигриппин-максимум использованы
различные литературные источники, включающие материалы Международного агентства по изучению рака (МАИР — IARC), публикующего монографии по оценке канцерогенности для человека различных факторов окружающей среды и размещающего подготавливаемые к печати монографии в Интернете [3, 39]; результаты испытаний канцерогенности химических веществ в рамках Национальной токсикологической программы (НТП — NTP) США [19, 30-32]; сводные печатные и электронные базы данных по изученным за послевоенные десятилетия и опубликованным в мировой литературе результатам экспериментальных исследований канцерогенности химических соединений [8, 16, 30-32, 52], результаты отдельных работ по тестированию на канцероген-ность, а также публикуемые МАИР и НТП и размещаемые в электронной форме списки канцерогенов [15] и Российский национальный перечень канцерогенов, подготавливаемый Комиссией по канцерогенным факторам [4]. Среди электронных сводных баз данных по канцерогенности следует отметить как наиболее информативную изученную нами Carcinogenic Potency Database, в которой суммированы результаты хронических опытов на крысах, мышах, хомячках, собаках и нечеловекообразных приматах по изучению канцерогенности свыше 1500 химических соединений за последние 50 лет [16]. Проводился и поиск отдельных публикаций по проблеме через систему Интернет (PubMed, Google). Учитывая возможную связь между канцерогенностью и мутагенностью, анализировали существующие электронные базы данных по мутагенам [61]. Использовали также официальную информацию Американского агентства по лекарствам и продуктам питания FDA (Food and Drug Administration) [59], Регистр лекарственных средств России [7] и электронные базы данных по безопасности различных соединений [10, 11].
При библиографическом поиске и анализе данных по каждому из действующих веществ Антигриппина-максимум мы использовали следующий алгоритм. Вначале выясняли, используются ли уже эти вещества в нашей стране и за рубежом в качестве лекарственных средств. Затем изучали мнение о возможной канцерогенной опасности этих веществ, высказываемое экспертами МАИР и других организаций, включая отечественную Комиссию по канцерогенным факторам. Если эти вещества не анализировались экспертами, выясняли, есть ли какие-либо данные в литературе по исследованию канцерогенности этих соединений. Если данных нет, изучали наличие сведений о возможной мутагенности этих препаратов, а также о близости их структуры к уже известным канцерогенам на основе представлений о механизмах химического канцерогенеза [2, 5, 9].
Следует отметить, что эксперты МАИР из разных стран, в том числе России, анализируя эпидемиологические данные и результаты экспериментов на животных по изучению канцерогенной опасности различных факторов для человека, классифицируют эти факторы на несколько групп, в зависимости от степени доказанности канцерогенности [24]. К 1-й группе относят те факторы, для которых имеются «достаточные доказательства» канцерогенности для человека (наличия причинной связи между экспозицией к фактору и развитием рака у человека). Различают также «ограниченные доказательства», когда выявленные факты канцерогенности не исключают ошибочного толкования или влияния «мешающих факторов», и «неадекватные доказательства» кан-церогенности, когда из-за недостаточного качества исследований или отсутствия данных невозможно сделать заключение о наличии или отсутствии причинной связи между экспозицией и раком. Для факторов 2-й группы предполагается большая (группа 2А) или меньшая (группа 2В) вероятность причинной связи между экспозицией и раком у человека. В группу 2А (агенты, вероятно, канцерогенные для человека) включают факторы, для которых существует ограниченное доказательство канцерогенности у человека и достаточное доказательство канцерогенности у животных. В группу 2В включают, преимущественно, агенты, для которых имеется ограниченное доказательство канцерогенности у человека и менее, чем достаточное доказательство канцерогенности у животных. Существует также 3-я группа (агенты, которых невозможно классифицировать в отношении их канцерогенности для человека) и 4-я группа (агенты, вероятно, не канцерогенные для человека). В списки канцерогенов МАИР и НТП США [15, 24, 40] включают факторы групп 1, 2А и 2В, а в Российский перечень канцерогенных факторов [4] — преимущественно факторы групп 1 и 2А.
Анализу были подвергнуты сведения о возможной канцерогенности действующих веществ, входящих в состав Антигриппина-максимум: парацетомо-ла, римантадина, аскорбиновой кислоты, рутозида, лоратадина и кальция глюконата.
Парацетомол (paracetomol, acetaminophen)
дважды рассматривался экспертами МАИР [59, 60]. При первом анализе данных [59] было отмечено, что в единичных исследованиях на мышах и крысах при введении больших (токсических) доз парацетомола отмечалось учащение опухолей печени и/или мочевого пузыря. Так, при введении мышам IF обоего пола парацетомола с диетой в концентрациях 5 или 10 г/кг отмечено увеличение частоты опухолей при высокой дозе препарата (20/23 у самцов и 9/47 у самок), тог-
да как при меньшей дозе частота этих опухолей (соответственно 1/54 и 0/57) не отличалась от контроля (1/50 и 0/48 соответственно) [25]. При скармливании крысам Leeds препарата в тех же дозах, у подопытных крыс не было отмечено рака печени. Частота доброкачественных гепатоцеллюлярных узелков составила в контроле, при введении малой и большой дозы препарата соответственно: у самцов — 0/40, 1/48 и 9/45, у самок — 0/40, 0/49 и 10/49. У 30 % подопытных самцов и 6 % самок отмечены камни в мочевом пузыре. Частота папиллом мочевого пузыря при высокой дозе препарата: у самцов — 5/49, у самок — 4/49; частота карцином мочевого пузыря — 1/49 и 1/49. Суммарная частота опухолей мочевого пузыря при высокой дозе препарата превышала показатели в контроле [26].
Однако в других исследованиях эти данные не были подтверждены. Так, при введении мышам B6C3F1 обоего пола парацетомола с диетой в концентрациях 3 или 6 г/кг частота опухолей при высокой дозе препарата составила 23/45 у самцов и 33/50 у самок, при меньшей дозе — соответственно 21/39 и 33/46), в контроле — 27/43 и 32/49. Различий в суммарной частоте опухолей и частоте опухолей отдельных локализаций между группами не отмечено [12]. Не отмечено различий в частоте опухолей по сравнению с контролем и в опытах на крысах Fischer, в которых самцы в течение 2 лет получали парацето-мол в дозах 4,5 и 9 г/кг, а самки — 6,5 и 13 г/кг [35].
В одном эпидемиологическом исследовании (по-пуляционном исследовании типа случай-контроль) была отмечена некоторая связь между применением парацетомола и развитием рака мочеточника. Относительный риск развития этого новообразования при суммарной дозе препарата не мене 100 г составил 2,2 (95 % доверительный интервал — 1,1-5,9), но связи риска с дозой обнаружено не было (при дозе по крайней мере 1 кг относительный риск составил 2,0 (95 % доверительный интервал — 0,8-4,5) [45]. Однако в других исследованиях ассоциация между приемом парацетомола и возникновением рака у человека не выявлена. Так, в работе Mc Laulin et al. [46] относительный риск рака мочеточника у женщин, принимавших большие дозы парацетомола, составил 5,8, однако это увеличение риска не достигало статистически значимого уровня из-за большого доверительного интервала (0,8-40). Эксперты МАИР признали имеющиеся доказательства канцерогенно-сти парацетомола у человека неадекватными, а у экспериментальных животных — ограниченными. В результате этот препарат был отнесен в группу 3 [59].
При повторном анализе [60] эксперты МАИР отметили, что последовавшие экспериментальные и эпидемиологические работы не подтвердили сведения о канцерогенности парацетомола. Так, в наи-
более информативном экспериментальном исследовании, проведенном по НТП США, мыши-самцы и самки B6C3F1 получали парацетомол с диетой в концентрациях 600, 3000 или 6000 мг/кг в течение 104 недель. Канцерогенный эффект препарата выявлен не был. В рамках данного проекта, парацетомол в тех же концентрациях получали и крысы Fischer обоего пола. У крыс-самцов не обнаружено доказательств канцерогенности парацетомола. У подопытных крыс-самок отмечено небольшое увеличение частоты мононуклеарных лейкозов [55]. Эксперты МАИР оценили это увеличение, как не связанное с применением парацетомола, поскольку у крыс Fischer часто наблюдаются мононуклеарные лейкозы [60]. В наиболее крупном эпидемиологическом международном исследовании типа случай-контроль, включавшем материалы из США, Австралии, Дании, Швеции и Германии, также не выявлена канцерогенная опасность применения парацетомола. Дополнительный риск составил у мужчин 1,2 (0,5-3,2), а у женщин — 2,1 (0,6-6,9) [44]. В целом, эксперты МАИР признали доказательства канцерогенности парацетомола у человека и животных неадекватными, и препарат остался в третьей группе [60]. Проанализировав все имеющиеся данные об исследовании парацетомола, европейские эксперты сделали вывод об отсутствии доказательств канцерогенности парацетомола и возможности его дальнейшего применения [13].
Ремантадин (римантадин) (remantadinum, rimantadine). Исследования его возможной канцероген-ности были проведены при нашем участии в хронических опытах на белых нелинейных крысах и мышах CC57Br [1]. Крысы получали ремантадин с питьевой водой в дозе 25 мг/кг/сутки или подкожно в дозе 50 мг/кг 5 раз в неделю. Мыши получали препарат с питьевой водой (100 мг/кг/сутки), подкожно (25 мг/кг) или путем аппликации на кожу 3 раза в неделю по 0,2 мл 3%-го раствора. Частота опухолей у самцов и самок соответственно: у крыс при пероральном введении ремантадина — 1/20 и 1/22; при подкожном введении — 2/26 и 3/27; в контроле — 1/31 и 6/36; у мышей при пероральном введении ремантадина — 2/14 и 8/32; при подкожном введении — 8/27 и 6/26; при накожной аппликации — 6/26 и 10/24; в контроле — 5/17 и 3/12. Ни в одной из групп подопытных крыс и мышей не отмечено статистически значимых различий в частоте опухолей по сравнению с контролем. Таким образом, в условиях опыта ремантадин не проявлял канцерогенной активности. В зарубежной литературе мы не обнаружили экспериментальных данных об испытаниях ремантадина на канцерогенность, а также сведений об эпидемиологических исследованиях по этой проблеме. Эксперты FDA, анализируя литературные данные по побочным эффектам ремантадина, также отмечают
отсутствие сведений о канцерогенности ремантадина. В то же время отмечено, при испытании препарата в различных стандартных тестах на мутагенность мутагенные свойства ремантадина не были выявлены [63].
Аскорбиновая кислота (L-ascorbic acid) исследовалась на канцерогенность в опытах на крысах и мышах. Основные исследования были проведены в рамках НТП США [20, 54]. Крысы F344/N и мыши B6C3F1 обоего пола получали препарат с диетой в концентрациях 25 или 50 г/кг в течение 2 лет. Учащения опухолей под влиянием аскорбиновой кислоты не было отмечено. Была даже выявлена тенденция к уменьшению частоты злокачественных лимфом у подопытных мышей, а также опухолей отдельных локализаций у крыс — самцов и самок по сравнению с контролем, что, возможно, связано с антиок-сидантными свойствами исследуемого препарата, поскольку известно, что антиоксиданты могут тормозить канцерогенез. Сделан вывод об отсутствии у аскорбиновой кислоты канцерогенных свойств. К подобному заключению пришел и J. Huff [38], анализируя литературные данные по изучению канце-рогенности аскорбиновой кислоты.
Рутозид (рутин) (rhuthozid, rhuthine) тестировался на канцерогенность в хронических опытах на крысах и хомячках. При введении препарата золотистым хомячкам обоего пола с диетой в концентрации 10 % в течение 735 дней учащения опухолей по сравнению с контролем не отмечено [49]. В опытах на крысах Спрейг-Доули обоего пола рутин сульфат вводили животным внутрижелудочно 3 раза в неделю в дозах от 10 до 500 мг/кг веса тела более 2 лет. Канцерогенность препарата не была выявлена [33]. На другой линии крыс — ACI были поставлены длительные эксперименты со скармливанием препарата. Животные обоего пола получали рутин с диетой в концентрациях 5 % 540 дней или в концентрации 10 % в течение 850 дней. При этом не обнаружено статистически достоверных различий в частоте опухолей между подопытными и контрольными крысами [36]. Авторы всех экспериментов сделали вывод о том, что рутин не обладает канцерогенными свойствами.
Лоратадин (loratadine). Сведения о результатах испытаний канцерогенности и мутагенности препарата содержатся в двух основных источниках [18, 28]. В сводной базе данных по лекарственным препаратам RxList [18] отмечено, что хронические опыты по изучению возможного канцерогенного потенциала лоратадина проводились на крысах и мышах. Мыши получали препарат с диетой в дозах до 40 мг/кг в течение 18 мес., а крысы — в дозе до 25 мг/кг 24 мес. Использованные дозы многократно превышали терапевтические. В максимальных дозах у мышей-самцов, а также у крыс обоего пола обнаружено учащение
опухолей печени, значение которого для суждения о канцерогенности препарата для человека остается неясным. Более подробно история оценки возможной канцерогенной активности лоратадина описана в книге, посвященной тактике FDA по оценке и разрешению использования лекарственных препаратов [28]. Лоратадин был представлен в FDA в 1986 г и утвержден для применения только в 1993 г Начиная с 1987 г, независимые эксперты неоднократно оценивали материалы по канцерогенности и мутагенности кларитина. При пересмотре гистологических препаратов было сделано заключение, что статистически достоверным является увеличение частоты только доброкачественных опухолей печени (гепатоцеллюлярных аденом) у подопытных мышей по сравнению с контрольной группой, где также обнаруживали подобные новообразования. Значение подобных результатов в плане оценки возможного канцерогенного потенциала кларитина для человека оставалось неясным. Недостаточно адекватными были признаны также результатов тестов на мутагенность. По требованию FDA были проведены опыты с еще большими дозами лоратадина. Повторные опыты дали отрицательный результат. После этого FDA было сделано заключение о том, что кларитин вряд ли является канцерогеном [28] .
Глюконаткальция (calcium gluconate) относится к числу наиболее часто применяемых лекарственных средств. Сведения об испытаниях этого препарата на канцерогенность отсутствуют [16, 53]. Ни в одном из списков канцерогенов глюконат кальция не упоминается [4, 15, 40]. Не входит глюконат кальция и в списки мутагенов [61]. В общем обзоре данных по глюконатам, включая глюконат кальция, сообщается, что эти вещества в тестах на мутагенность in vitro и in vivo не оказали эффекта [29]. Литературные данные о связи структуры и канцерогенности химических соединений [2, 5, 9] свидетельствуют о том, что вещества подобной структуры не должны обладать канцерогенными свойствами.
В целом, описанные выше действующие вещества препарата Антигриппин-максимум широко используются в лекарственной практике в нашей стране и за рубежом. Анализ мировой литературы показал, что эти соединения не представляют канцерогенной опасности для человека. Комбинация этих соединений в препарате Антигриппин-максимум, исходя из представлений о механизмах канцерогенеза [2, 5, 9], также не является опасной для человека.
Что касается вспомогательных веществ, содержащихся в препарате Антигриппин-максимум, то рассматривать сведения о возможном канцерогенном потенциале крахмала, молочного сахара, желатина и пищевых ароматизаторов нецелесообразно, поскольку эти компоненты разрешены к примене-
нию, содержатся в продуктах питания и потребляются человеком без видимого вреда. В то же время, остальные вспомогательные вещества (аспартам; гипромеллоза; кремния диоксид коллоидный; магния стеарат; натрия лаурил сульфат; краситель синий V; краситель понсо 4R; кармоизин; титана диоксид) нуждаются в специальном анализе.
Аспартам (aspartame) — искусственный подсластитель (пищевая добавка E951) входит в состав множества продуктов и напитков. Долгие годы этот препарат считался безопасным, поскольку в проведенных ранее исследованиях его канцерогенность не была выявлена [16]. Однако в последнее время появилась публикация итальянских исследователей [67], которые при скармливании аспартама крысам Sprague-Dawley с диетой в концентрациях 80, 400, 2000, 10000, 50000 или 100000 мг/кг отметили увеличение частоты опухолей различных органов у животных при высоких дозах препарата, в первую очередь, учащение злокачественных лимфом, а также карцином лоханки почки и мочеточников. На основании полученных результатов авторы сделали вывод о том, что аспартам является мультипотентным канцерогеном. Учитывая, что использовавшиеся в этом эксперименте дозы препарата значительно превышали обычно потребляемые человеком, та же группа авторов провела повторное исследование на крысах с меньшими концентрациями аспартама в диете (400 и 2000 мг/кг) и также выявила канцерогенный эффект [68]. Он был отмечен только при большей дозе препарата и выражался в увеличении частоты злокачественных лимфом у крыс обоего пола, а также карцином молочной железы у самок. Однако эксперты Европейского агентства по безопасности пищевых продуктов (EFSA — European Food Safety Authority), анализировавшие опыты Soffritti [67], критически отнеслись к возможности экстраполяции этих данных на человека [21]. Эксперты EFSA, в частности, отметили, что наблюдавшиеся у подопытных крыс в исследованиях Soffritti [67)] лимфомы легких связаны не с введением аспартама, а с частым развитием пневмоний у использованной линии крыс, а опухоли из уротелия — с наличием мочекаменной болезни, также характерной для крыс. Эксперты оценили всю мировую литературу по оценке канцерогенности аспарта-ма. Они отметили, что, как в ранних экспериментальных исследованиях, так и в недавно проведенных по НТП опытах на трансгенных мышах канцерогенность аспартама не была обнаружена [21]. В опытах по НТП США трансгенные мыши Tg.AC ( p53 и Cdkn2a) обоего пола получали аспартам с диетой в концентрациях от 3 до 50000 мг/кг в течение 9 мес. Увеличения частоты опухолей у подопытных мышей по сравнению с контролем не отмечено [56]. Оценивая работу Soffritti [68], Magnuson [42] пришел к заключению, что эти ис-
следования не доказали канцерогенности аспартама. И в этом опыте высокая частота лимфом была связана с развитием пневмоний, а частота карцином молочной железы у самок крыс была не выше, чем в историческом контроле. Поэтому нет оснований для пересмотра регламентации аспартама.
Гипромеллоза (гидроксипропилметилцеллю-лоза — hypromellose) широко используется в нашей стране и за рубежом, входит в качестве вспомогательного вещества в состав различных препаратов. В списках канцерогенов и мутагенов не значится [4, 15, 40, 61]. Данных об испытаниях на канцерогенность этого препарата не обнаружено. В сводке данных FDA по препарату Navstel, в который входит гипромеллоза [51], отмечено, что гипромеллоза не обладает мутагенностью в стандартном тесте Эймса.
Результаты исследования кремния диоксида коллоидного (аморфного кремния — silica amorphous) трижды анализировали эксперты МАИР [64-66]. Уже при первом анализе [64] эксперты отметили, что аморфный кремний тестировали на крысах, мышах и хомячках при различных методах введения (пер-оральном, подкожном, внутрибрюшинном, интраплев-ральном и интратрахеальном). В большинстве опытов канцерогенность не была выявлена, а результаты отдельных наблюдений, где отмечали незначительное увеличение частоты опухолей у подопытных животных, были признаны неадекватными. Так, опыт с пер-оральным введением был проведен только на крысах Sprague-Dawley [34]. Животные получали аморфный кремний (диатомную землю) с сыром в концентрации 5 мг/г. Суточная доза кремния составила 20 мг Среди 30 подопытных крыс отмечено 5 злокачественных , а среди 27 контрольных крыс — 3 злокачественных опухоли различной локализации. Отмечены также доброкачественные опухоли, в основном, фиброаденомы молочной железы. Неадекватными были признаны экспертами МАИР и данные эпидемиологических исследований [64]. Последующий анализ привел к точно такой же оценке, аморфный кремний был отнесен к группе 3 [65].
Спустя 10 лет эксперты МАИР подтвердили неадекватность экспериментальных и эпидемиологических доказательств канцерогенности аморфного кремния [66]. В немногочисленных эпидемиологических исследованиях изучалось возможное влияние аморфного кремния только при его вдыхании рабочими на производстве. Каких-либо данных об эффекте перорального введения аморфного кремния у человека не обнаружено. Пероральное введение аморфного кремния животным проводилось в опытах на мышах и крысах. Мыши B6C3F1 обоего пола получали аморфный кремний с диетой в концентрациях 1,25 %, 2,5 % или 5 %. Суммарная доза кремния в рас-
чете на 1 мышь составляла соответственно у самцов 39, 80 и 160 г, а у самок — 37, 72 и 158 г Статистически достоверных различий в частоте опухолей у подопытных мышей по сравнению с контролем не обнаружено [69]. В этом же исследовании крысы Fischer обоего пола получали аморфный кремний в таких же дозах. Суммарная доза кремния в расчете на 1 крысу составила соответственно у самцов 143, 180 и 581 г, а у самок — 107, 205 и 435 г Статистически достоверного увеличения частоты опухолей у подопытных крыс по сравнению с контролем не отмечено [69]. На основании проведенного анализа эксперты МАИР отнесли аморфный кремний к группе 3 [66].
Магния стеарат (magnesium stearate) и натрия лаурил сульфат (sodium lauryl sulfate), как и гипромеллоза, не числятся ни в одном из международных, американских и европейских списков канцерогенов, как и в отечественном перечне канцерогенных факторов [4, 15, 40], а также в списке мутагенов [61].
Краситель синий V (E 131 — патентованный синий V — Patent Blue V) используется не только в лекарственных средствах, но и в пищевой промышленности. Действующим веществом является метоксален (8-метоксипсорален) (8-methoxypsoralen). Эксперты МАИР оценивали метоксален дважды [47, 48]. При первом анализе [47] было отмечено, что в различных опытах, в частности, в работе [62] при пероральном введении мышам метоксалена в дозах 0,6-40 мг/кг или с диетой в концентрациях 200-1000 мг/кг статистически достоверного увеличения частоты опухолей кожи и внутренних органов не наблюдалось. В то же время, эксперты МАИР подчеркнули, что длительность этих опытов была слишком короткой (4-12 мес.) и признали результаты этих работ неадекватными. Однако при комбинации метоксалена с длинноволновым ультрафиолетовым облучением частота опухолей кожи у мышей значительно возрастала. В эпидемиологических исследованиях изучали возможность 8-метоксалена предупреждать развитие рака кожи у человека. В этих исследованиях, проведенных в США и Австралии [37, 41], 265 человек, лечившихся ранее по поводу рака кожи, получали метоксален в дозе 20 мг/кг или плацебо. При наблюдении в течение 2 лет не было различий в частоте новых опухолей кожи у пациентов, Результаты этих исследований, учитывая небольшое количество наблюдений, также были признаны неадекватными [47].
При повторном анализе эксперты МАИР, отмечая, что метоксален в комбинации с ультрафиолетовым облучением оказывает канцерогенный эффект для человека (подобная комбинация была отнесена к группе 1 по классификации канцерогенных факторов), в то же время подчеркнули, что при введении
только метоксалена (без дополнительного облучения) опухоли у животных и человека не возникали [48]. При этом они ссылались как на результаты выше приведенных экспериментальных и эпидемиологических исследований, так и на данные последующих опытов, в которых при накожной аппликации или внутрибрю-шинном введении метоксалена мышам этот препарат опухолей не вызывал [50, 71]. Поэтому метоксален не был включен ни в один из международных или национальных списков канцерогенов [4, 15, 40].
Краситель понсо 4R (E124) изучался в хронических опытах на крысах и мышах. В одной из наиболее обстоятельных работ подопытные крысы обоего пола получали препарат с диетой в дозах 50, 500 или 1250 мг/кг/сутки в течение 60 дней. Контрольные крысы получали диету без добавления красителя. Затем животных скрещивали и подопытным животным продолжали давать препарат в тех же дозах. Родившееся потомство получало препарат, как и их родители. Опыт продолжался 2 года. Различий в частоте опухолей между различными подопытными группами и контролем не обнаружено [14]. Позже эксперты Европейской комиссии по продуктам питания EFSA, анализируя данные по безопасности этого красителя, отметили, что в различных хронических опытах на крысах, получавших краситель в дозах до 1500 мг/кг /сутки, и мышах (при дозах препарата до 1790 мг/кг/сутки), канцерогенный эффект понсо 4R не был выявлен. EFSA признала этот краситель не канцерогенным [22].
Кармоизин (E122 — carmoisine) оценивался экспертами МАИР в 1975 г. [17]. Они отметили, что препарат тестировали на мышах и крысах при пероральном и подкожном введении. Тест на мышах с пероральным введением кармоизина дал отрицательный результат. В этом опыте подопытные мыши ASH/CS1 получали кармоизин с диетой в концентрациях 100, 500, 2500 или 12500 мг/кг в течение 80 недель. Частота опухолей у подопытных мышей не отличалась от данных в контрольной группе [43]. Другие опыты невозможно было оценить из-за недостаточного количества используемых животных. В 1987 г., сославшись на эти данные, эксперты МАИР отнесли кармоизин к группе 3 [24]. По программе НТП США кармоизин исследовали в опытах на крысах F344 и мышах B6C3F1 [57]. Крысы получали кармоизин (краситель кислый красный 14 — Acid Red 14) с диетой в концентрациях 6000, 12500 или 25000 мг/кг, мыши — в концентрациях 3000 или 6000 мг/кг. В опытах на крысах, только при наиболее высокой дозе препарата отмечено увеличение частоты стромальных полипов матки по сравнению с контрольной группой, но не выше данных в историческом контроле. У подопытных мышей частота опухолей не отличалась от контроля. Сделан вывод об отсутствии канцерогенности кармоизина [57]. В других
опытах изучали канцерогенность кармоизина на крысах, которые подвергались его воздействию, начиная с внутриутробного периода. Родительское поколение, в том числе, беременные крысы, и их потомство получали кармоизин с диетой в дозах до 1200 мг/кг/ сутки. Частота опухолей у подопытных крыс не отличалась от контроля, за исключением феохромоцитом надпочечника у самцов при высокой дозе препарата, однако эти опухоли развивались не чаще, чем в историческом контроле. Авторы также сделали вывод об отсутствии канцерогенности кармоизина [27]. Позднее, EFSA, оценивая результаты экспериментальных исследований, в том числе, проведенных по НТП на крысах и мышах и давших отрицательный результат, высказала мнение о том, что кармоизин не вызывает канцерогенной опасности [23].
Сведения о возможной канцерогенности титана диоксида (titanium dioxide) также оценивались экспертами МАИР [70]. Они отметили, что в различных опытах на крысах, мышах и хомячках учащение опухолей отмечено только при ингаляции титана диоксида в больших дозах крысам. При пероральном, подкожном, интратрахеальном и внутрибрюшинном введении препарата учащения опухолей не отмечено. Так, в опытах, проведенных в Национальном раковом институте США [53], подопытные крысы Fischer и мыши B6C3F1 получали титана диоксид с диетой в концентрациях 2,5 % или 5 % в течение 2 лет. Не отмечено статистически достоверных различий в частоте опухолей у подопытных и контрольных животных. Эпидемиологические исследования не дали четких результатов. Эксперты отнесли титана диоксид к группе 3 [70].
Таким образом, и среди вспомогательных веществ, входящих в Антигриппин-максимум, канцерогенов не выявлено.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
В целом, описанные выше действующие и вспомогательные вещества, входящие в состав препарата Антигриппин-максимум, широко используются в лекарственной практике в нашей стране и за рубежом. Анализ мировой литературы показал, что эти соединения не представляют канцерогенной опасности для человека. Комбинация этих соединений в препарате Антигриппин-максимум, исходя из представлений о механизмах канцерогенеза [2, 5, 9], также не является опасной для человека. Проведенный анализ литературы позволяет сделать заключение о том, что нет оснований для предположения о наличии канцерогенных свойств у препарата Антигриппин-максимум.
Литература
1. Александров В. А., Пожарисский К. М., Лихачев А. Я., Анисимов В. Н., Окулов В. Б., Иванов М. Н., Попович И. Г. Результаты испытания ремантадина на канцерогенную, тератогенную и эмбриотоксичную активность// Вопр. онкол. — 1982. — Т. 28, № 9. — С. 23-28.
2. Канцерогенез/под ред. Д. Г. Заридзе. — М.: Медицина, 2004.
3. Канцерогенные вещества. Справочник МАИР/ Под ред. проф. В. С. Турусова. — М.: Медицина, 1987. — 336 с.
4. Канцерогенные факторы и основные требования к профилактике канцерогенной опасности: Санитарно-эпидемиологические правила и нормативы. — М.: Федеральный центр гигиены и эпидемиологии Роспо-требнадзора, 2008 — 31 с.
5. Напалков Н. П., Анисимов В. Н., Князев П. Г., Лихачев А. Я. Современные представления о механизмах канцерогенеза. Общая онкология: Руководство для врачей / Под ред. Н. П. Напалкова. — Л.: Медицина, 1989. — С. 9-28.
6. Пылев Л. Н., Курляндский Б. А., Турусов В. С. и др. Методические указания по изучению канцероген-ности фармакологических веществ и лекарственных средств // Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ / Под ред. Р. У. Хабриева. Изд. 2, перераб. и дополн. — Москва, 2005. — С. 122-130.
7. Регистр лекарственных средств России. РЛС. Энциклопедия лекарств. Выпуск 17. — 2009.
8. Тайхман Б., Шрамм Г. Канцерогенные вещества. 2-е изд. — АН ГДР, 1976. — 378 с.
9. Худолей В. В. Канцерогены: характеристики, закономерности, механизмы действия. — СПб.: НИИ химии СПбГУ, 1999. — 419 с.
10. American International Chemical, Inc. Material Safety Data Sheet — www.aicma.com/msds
11. American Regent, Inc. Material Safety data Sheet — www. americanregent.com/msds_For_Products
12. Amo H., Matsuyama M. Subchronic and chronic effects of feeding of large dose of acetoaminiophen in B6C3F1 mice// Jpn. J. Hyg. — 1985. — Vol. 40. — P. 567-574 (цит. по Paracetomol. IARC, Vol. 50).
13. Bergman K., Muller L., Teigen S. W. Genotoxicity and carcinogenicity of paracetomol: a regulatory (re) view// Mutat. Res. /Fundamental and Molecular Mechanisms of Mutagenesis. 1996. — Vol. 349, N 2. — P 263-288.
14. Brantom P. G., Stevenson B. I., Wright M. G. Long-term toxicity of Ponceau 4R in rats using animals exposed in utero// Food and Chemical Toxicology. — 1987. — Vol. 25, No. 12 — P. 955-962.
15. Carcinogen List — www.naturalrussia.com/Carcinogen_ list.pdf
16. Carcinogenic Potency Database — www.potency.berkley. edu/chempage/
17. Carmoisine / IARC Monographs on the Evaluation of Carcinogenic Risks to Humans. Vol. 8. Some Aromatic Azo Compounds. — Lyon: IARC, 1975. — P. 83-89.
18. Claritin. RxList. The Internet Drug Index — http:/www.rx-list.com/claritin-drug.htm
19. Compendium of Abstracts from Long-Term Cancer Studies Reported by the National Toxicology Program from 1976 to 1992 // Environ. Health Perspect. —1993. — Vol. 101, Suppl. 1.
20. Douglas J. F., Huff J., Peters A. C. No evidence of carcinogenicity for L-ascorbic acid (Vitamin C) in rodents // J.
Toxicology and Environ. Health. — 1984. — Vol. 14, N 4. — P. 605-609.
21. EFSA (European Food Safety Authority). Opinion of the Scientific Panel of Food Additives, Flavourings, Processing Raids and Materials in contacts with Food (AFC) on a request from Commission related to a new long-term carcinogenicity study of aspartame/ EFSA J. — 2006. — P. 1-44. http:/www.efsa.europa.eu/EFSA/Scientific_Opin-ion/afc_op_ej356aspartame_en1
22. EFSA (European Food Safety Authority). Scientific opinion on the re-evaluation of Ponceau 4R (E124) as a food additive — 2009. — http:/www.efsa.europa.eu/en/ scdos/1328/htm
23. EFSA (European Food Safety Authority). Scientific opinion on the re-evaluation of Azorubine/Carmoisine (E122) as a food additive — 2009. — http:/www.efsa.europa.eu/en/ scdos/scdoc/1332.htm
24. Evaluation and Degrees of evidence for carcinogenicity in humans and in experimental animals, and overall evaluations of carcinogenicity to humans for agents evaluated in IARC Monographs volumes 1-42/ IARC Monographs on the Evaluation of Carcinogenic Risks to Humans. Sup-pl. 7. Overall Evaluations of Carcinogenicity: An Updating of IARC Monographs Volumes 1 to 42. — Lyon. IARC, 1987. — P. 29-32, 56-74.
25. Flaks A., Flaks B. Induction of liver cell tumours in IF mice by paracetomol // Carcinogenesis. — 1983. — Vol. 4. — P. 363-368.
26. Flaks B., Flaks A., Shaw A. Induction by paracertomol of bladder and liver cell tumours in the rat // Acta pathol. mi-crobiol. immunol. scand. Sect. A. — 1985. — Vol. 93. — P. 367-377.
27. Ford G. P., Stevenson B. I., Evans J. G. Long-term toxicity study of carmoisine in rats using animals ezposed in ute-ro// Food and Cosmetic Toxicology. — 1987. — Vol. 12. — P. 919-925.
28. GAO (U. S . General Accounting Office). Report to Congressional Requesters. Prescription Drugs. Many Factors Affected FDA's Approval of Selected "Pipeline" Drugs. —Washington, 2000.
29. Gluconic acid and its derivatives — www.inchem. org/doc-uments/sids/sids/gluconates. pdf
30. Gold L. S., Manley N. B., Slone T. H. et al. Sixth plot of the carcinogenic Potency database: results of animal bio-assays published in the general literature in 1989 to 1990 and by the National Toxicology Program in 1990 to 1993 // Environ. Health Perspectives. — 1995. — Vol. 103. Sup-pl. 8. — P. 3-122.
31. Gold L. S., Manley N. B., Slone T. H., Rohrbach L. Supplement to the Carcinogenic Potency Database (CPDB): Results of animal bioassays published in the general literature in 1993 to 1994 and by the National Toxicology Program in 1995 to 1996. // Environ. Health Perspectives. 1999. — Vol. 107. Suppl. 4. — P. 527-600.
32. Gold L. S., Zeiger E., eds. Handbook of Carcinogenic Potency and Genotoxic Database. — Boca Raton: CRC Press, 1997.
33. Habs M., Habs H., Berger M. R., Schmahl D. Negative dose-response study for carcinogenicity of orally administered rutin sulfate in Sprague-Dawley rats // Cancer Lett. — 1984. — Vol. 23, N 1. — P. 103-108.
34. HildingA. C., Hilding D. A., Larson D. M., AufderheideA. C. Biological effects of ingested amosite asbestos, taconite tailings, diatomaceous earth and Lake Superior water in rats // Arch. Environ. Health. — 1981. — Vol. 36. — P. 298303.
35. Hiraga K., Fujii T. Carcinogenicity testing of acetaminophen in F344 rats// Jpn. J. Cancer Res. (Gann). — 1985. — Vol. 76. — P. 79-85.
36. Hirono I., Ueno I., Hosaka Sh., Takahashi H., Mastsushima T., Sugimura T., Natori Sh. Carcinogenicity examination of quercetin and Rutin in ACI rats // Cancer Lett. — 1981. — Vol. 13, N 1. — P. 15-21.
37. Hopkins C. E., Belisario J. C., Mac DonaldE. J., Davis C. T. Psoralen prophylaxis against skin cancer: report of clinical trial. II. // J. Invest. Dermatol. — 1963. — Vol. 41. — P. 219-223.
38. Huff J. Long-term cancer bioassays of ascorbic acid// Toxicological Sciences. — 2008. — Vol. 106, N 2. — P. 570-571.
39. IARC Monographs on the Evaluation of the Carcinogenic Risks to Humans. Lyon: IARC, 1972-2010. Vols. 1-100. — http://monographs.iarc.fr/PDFs/index.php.
40. IARc Monographs on the Evaluation of the Carcinogenic Risks to Humans. Lyon: IARC, 1972-2010. Vols. 1-100. Agents Classified by the IARC Monographs, Volumes 1-100. http://monographs.iarc.fr/ENG/Classification/in-dex.php.
41. MacDonald E. J., Griffin A. C., Hopkins C. E. et al. Psoralen prophylaxis against skin cancer: report of clinical trial. !. // J. Invest. Dermatol. — 1963. — Vol. 41. — P. 213-217. — цuт. no [46].
42. Magnuson B. Carcinogenicity of aspartame in rats not proven// Environ Health Perspect. — 2008. — Vol. 116, No. 6. — A239-A240.
43. Mason P. L., Gaunt I. F., Butterworth K. R. et al., Long-term toxicity studies of carmoisine in mice// Food and Cosmetic Toxicology. — 1974. — Vol. 12. -P. 601-607.
44. McCredie M., Stewart J. H. Does paracetomol cause urothelial cancer or renal papillary necrosis// Nephron — 1988. — Vol. 49. — P. 296-300.
45. McCredie M., Pommer W., McLaughlin J. K. et al. International renal-cell cancer study. II. Analgesics// Int. J. Cancer. — 1995. — Vol. 60. — P. 3445-349.
46. McLaughlin J. K., Blot W. J., Mehl E. S. et al. Relation of analgesic use to renal cancer: population-based findings // National Cancer Inst. Monogr. — 1985. — Vol. 69. — P. 217-222.
47. Methoxalen. / IARC Monographs on the Evaluation of Carcinogenic Risks to Humans. Vol. 24. Some pharmaceutical Drugs. — Lyon: IARC, 1980. — P. 101-124.
48. 8-methypsoralen (methoxalen) plus ultraviolet radiation/ IARC Monographs Suppl. 7. Overall Evaluations of Carcinogenicity: An Updating of IARC Monographs Volumes 1 to 42. — Lyon. IARC, 1987. —P. 243-245.
49. Morino K., Matsukara N., Rawachi T., Ohgaki H., Sugimura T., Hirono I. Carcinogenicity test of quercetin and rutin in golden hamsters by oral administration// Carcinogenesis. — 1982. — Vol. 3, No. 1. — P. 93-97.
50. Nagayo R., Way B. H., Tran R. M., Song P. S. Photoga-rcinogenicity of 9-methoxcypsoralen and Aflatoxin B1 with longwave ultraviolet light // Cancer Lett. — 1983. — Vol. 18. — P. 191-198.
51. Navstel — http:/www.accessdata.fda/gov/drugsatfda_ docs/label/2008/022193lbl.pdf
52. National Cancer Institute. Survey of compounds which have been tested for carcinogenic activity, 19481996. —Bethesda, MD: National Cancer Institute, 1996.
53. National Cancer Institute. Bioassay of titanium dioxide for possible carcinogenicity (Tech. ReP. Ser. No. 97). 1979.
54. National Toxicology Program (NTP). NTP carcinogenesis bioassay of L-ascorbic acid (Vitamin C) (CAS No. 50-81-7) in F344/N rats and B6C3F1 mice (feed study). National Toxicology Program Tech. ReP. Ser. — 1983. — 247. — P. 1-172.
55. National Toxicology Program (NTP). NTP toxicology and carcinogenesis studies of acetaminophen (CAS No. 10390-2) in F344/N rats and B6C3F1 mice (feed studies).
National Toxicology Program Tech. ReP. Ser. — 1993. — 394. — P. 1-274.
56. National Toxicology Program (NTP). NTP report on the toxicology studies of aspartame (CAS No. 22839-47-0) in genetically modifies (FVB Tg. AC hemizygous) and B6. 129-Cdkn2atmRdp (N2) deficient mice and carcinogenicity studies of aspartame in genetically modified [B6. 129-Trp53tmlBrd (N5) haploinsufficient] mice (feed studies). NIH Publication No. 06-4459. 2005.
57. National Toxicology Program (NTP). Carcinogenesis bio-assay of C. I. Acid Red 14 (CAS No. 3567-69-9) in F344/N rats and B6C3F1 mice (feed study). National Toxicology Program Tech. ReP. Ser. — 1982. — 220. — P. 1-145
58. Official FDA information — www.drugs. com
59. Paracetomol (Acetaminophen) / IARC Monographs on the Evaluation of Carcinogenic Risks to Humans. Vol. 50. Pharmaceutical Drugs. — Lyon: IARC, 1990. — P. 307-332
60. Paracetomol / IARC Monographs on the Evaluation of Carcinogenic Risks to Humans. Vol. 73. Some Chemicals that Cause Tumours of the Kidney or Urinary Bladder in Rodents and Some Other Substances. — Lyon: IARC, 1999. — P. 401-449.
61. Partial List of Mutagens — www.iephb. nw. ru/ spirov/haz-ard/mutagen_list. html
62. Pathak M. A., Molica S. L. Ultraviolet carcinogenesis in mice and the effect of oral 8-methoxypsoralen(8-MOP) (Abstract// Clin. Res. — 1978. — Vol. 25. — P. 300A.
63. Rimantadine. Official FDA Information — www.drug. com/ pro/rimantadine/html
64. Silica / IARC Monographs on the Evaluation of Carcinogenic Risks to Humans. Vol. 42. Silica and Some Silicates. Lyon: IARC, 1987. P. 39-143.
65. Silica / IARC Monographs on the Evaluation of Carcinogenic Risks to Humans. Suppl. 7. Overall Evaluations of Carcinogenicity: An Updating of IARC Monographs Volumes 1 to 42. Lyon. IARC, 1987 P. 341-343.
66. Silica / IARC Monographs on the Evaluation of Carcinogenic Risks to Humans. Vol. 68. Silica, Some Silicates Coal Dust and Para-Aramid Fibrils. — Lyon: IARC, 1997. — P. 41-242.
67. Soffritti M., Belpoggi F., Degli Esposti D. et al. First experimental demonstration of the multipotential carcinogenic effects of aspartame administered in the feed to Sprague-Dawley rats// Environ. Health Perspect. — 2006. — Vol. 114. — P. 379-385.
68. Soffritti M., Belpoggi F., Tibaldi E. et al. Life-span exposure to low doses of aspartame beginning during prenatal life increase cancer effects in rats // Environ Health Perspect. - 2007. - Vol. 115. - P. 1293-1297.
69. Takizawa Y., Hirasawa F., Noritomi E. et al. Oral ingestion of Syloid to mice and rats and its chronic toxicity and carcinogenicity// Acta med. biol. — 1988. — Vol. 36. — P. 27-56.
70. Titanium Dioxide / IARC Monographs on the Evaluation of Carcinogenic Risks to Humans. Vol. 47. Some Organic Solvents, Resin Monomers and Related Compounds, Pigments and Occupational Exposures in Paint Manufacture and Painting. —Lyon: IARC, 1989. —P. 307-326.
71. Young A. R., Magnus I. A., Davies A. C., Smith N. P. A comparison of the phototumorigenic potential of 8-MOP and 5-MOP in hairless albino mice exposed to solar simulated radiation // Br. J. Dermatol. — 1983. — Vol. 108. — P. 507518.
oN cARciNoGENic sAFETY of A pREpARAHoN «ANTiGRippiN-MAxiMuM»
Zabezhinski M. A., Rudenko L. I., Anisimov V. N.
♦ Summary: The analysis of the literature data on carcinogenic safety of acting compounds which compose Russian registered multicomponent preparation "Antigrippin-maximum"® is presented in the review. This preparation consists of pare-cetamol, remantadin, ascorbic acid, rhuthine, loratadine, calcium gluconate and possesses antiviral, interferonogenous, antipyretic, anti-inflammatory, pain relief, anti-histaminic, an-gioprotective activities. The available data on subsidiary compounds which are ingredients of the drug form of the preparation have been analyzed as well. The analysis has shown that there are no reasons to suggest any carcinogenic potential of the preparation "Antigrippin-maximum"®.
♦ Key words: antigrippin-maximum; acting and subsidiary compounds; carcinogenic safety; preclinical trials; epide-miological data.
♦ Информация об авторах
Забежинский Марк Абрамович — д. м. н., руководитель лаборатории онкоэкологии НИИ онкологии им. Н. Н.Петрова Минз-дравсоцразвития РФ.
ул. Ленинградская 68, Песочный-2, Санкт-Петербург 197758, Россия.
E-mail: [email protected]
Руденко Людмила Ивановна — медицинский директор, ЗАО «НПО «Антивирал».
Владимирский пр., 17. Санкт-Петербург 191002. E-mail: [email protected]
Анисимов Владимир Николаевич — д. м. н., профессор, руководитель Отдела канцерогенеза и онкогеронтологии НИИ онкологии им. Н. Н. Петрова Минздравсоцразвития РФ. ул. Ленинградская 68, Песочный-2, Санкт-Петербург 197758, Россия.
E-mail: [email protected]
Zabezhinski MarkAbramovich — MD., Ph.D., DSc., Head, Laboratory of Environmental Carcinogenesis, N. N. Petrov Research Institute of Oncology.
Leningradskaya str., 68, Pesochny-2, St. Petersburg 197758. E-mail: [email protected]
Rudenko Lyudmila Ivanovna — Medicine Director, ZAO "NPO "Antiviral".
Vladimirski Pr., 17, St. Petersburg 191002. E-mail: [email protected]
Anisimov Vladimir Nikolaevich — M.D., Ph.D., DSc., Professor, Head, Department of Carcinogenesis and Oncogerontology, N. N. Petrov Research Institute of Oncology. Leningradskaya str., 68, Pesochny-2, St. Petersburg 197758. E-mail: [email protected]
