CC BY
90
К ВОПРОСАМ ПАТОГЕНЕЗА ХРОНИЧЕСКОГО ЭНДОМЕТРИТА
Ю.А. Петров
Кафедра акушерства и гинекологии № 1 Ростовский государственный медицинский университет Нахичеванский пер., 29, 344029 Россия, Ростов-на-Дону
Статья посвящена вопросам улучшения репродуктивного здоровья женщин с хроническим эндометритом, его взаимосвязи с ранними репродуктивными потерями на основе анализа этиопатогенетических аспектов заболевания, поисков оптимизации его диагностики. Рассмотрены различные методы оценки состояния эндометрия - морфологический, морфометрия, иммуногистохимия, оценка уровня эндометриальных белков в плазме, экспрессия эндометриальными клетками цитокинов и иммунофенотипирова-ние эндометрия, сонографическое и гистероскопическое исследования. Показано, что определение патологических изменений иммунореактивности организма при патогенетических вариантах ХЭ, микробиологических особенностей, АМГФ в сыворотке крови являются прогностическими показателями структурно-функциональных изменений эндометрия при различных вариантах хронического эндометрита.
Ключевые слова: хронический эндометрит, репродуктивные потери, методы исследования, иммунореактивность.
Отсутствие четких представлений о патогенезе привычного невынашивания, роли хронического эндометрита (ХЭ) в механизмах прерывания беременности препятствует реализации обоснованной терапии, усугубляя репродуктивное нездоровье женщин фертильного возраста [2; 3; 6].
С учетом частоты артифициальных абортов - прерывается более 40% первых беременностей - статистика неучтенных и нелеченных ХЭ определяет устойчивую тенденцию невынашивания при исходно удручающих демографических показателях [3].
Сегодня общепринятой является точка зрения о возникновении хронического воспаления, в частности, в эндометрии, в результате дисбаланса между гормональной и иммунной системами организма, с одной стороны, и патогенами - с другой. При этом в поддержании длительнотекущего хронического воспаления на фоне персистенции условно-патогенной микрофлоры значительную роль играют иммунные нарушения в организме, в том числе и несостоятельность факторов местной противоинфекционной защиты [10; 11; 16].
Однако роль иммунной системы стала рассматриваться в генезе инфек-ционно-воспалительных процессов органов репродукции относительно недавно. Улучшению иммунодиагностики ХЭ способствовал анализ паралле-
лей, указывающих на нарушение гомеостаза - либо патологической активации иммунных механизмов, либо иммунодефицита, способствующего формированию очага хронического воспаления, аутоиммунных процессов и истощению функциональной активности фагоцитов [18].
С учетом позиционирования воспаления как основной эффекторной функции иммунной системы, составляющими хронического процесса признаны - дисбаланс ее функционирования и наличие патологического очага в шоковом органе - две главные составляющие хронического процесса [8]. Вследствие ряда метаморфоз - дефектов отдельных звеньев иммунной системы, высокой вирулентности и избыточного количества инфекционных агентов разворачивается сценарий атипичного воспаления. Согласно утверждениям [8], токсические факторы микробных ассоциаций инициируют не только деструктивные изменения, но и подавление фагоцитарной активности лейкоцитов, что определяет развитие торпидных форм и фагоцитоз преимущественно полиморфно-ядерными лейкоцитами по типу незавершенной реакции.
Вероятна и генетическая подоплека варианта иммунореактивности: полиморфизм генов определенных провоспалительных цитокинов, обусловливающий генетически запрограммированный усиленный иммунный ответ на присутствующие бактерии, провоцирует избыточный выброс биоактивных факторов, способствуя невынашиванию беременности [9].
В целом, следует указать на недостаточную изученность изменений системного иммунного ответа при ХЭ, однако именно длительность существования воспалительного процесса однозначно указывает на необходимость идентификации структурных и/или функциональных изменений в иммунной системе и коррекцию этих нарушений, тогда как элиминация патогена, возможно, состоялась много ранее [6; 7].
Ознакомление с парадоксами иммунного реагирования при беременности, участием различных звеньев иммунной системы, взаимосвязью иммунных и сосудистых нарушений, включая дисбаланс в цитокиновой сети и молекул адгезии, позволяет проанализировать гравидарные потери с иных позиций [2; 4; 7].
Устойчива позиция прогестерона как активатора децидуальных превращений эндометрия, «пособника» роста и развития миометрия, его васку-ляризации, поддерживающего маточную мышцу в состоянии покоя путем нейтрализации действия окситоцина, снижения синтеза простагландинов. Более глубокие воззрения касательно его уровня для продукции активированными лимфоцитами СБ8+ прогестерониндуцированного блокирующего фактора (РЮЕ), сдерживающего реакцию отторжения плода, ориентируют на экскурс в воспалительный генез невынашивания [13; 14].
Воздействие антиабортивного медиатора (РШБ) на КК-клетки направляет иммунный ответ матери на эмбрион в сторону менее активных КК-кле-
ток - больших гранулярных лимфоцитов, несущих маркеры СБ56+ СБ16+. При наличии этих клеток иммунный ответ матери осуществляется через Т-хелперы II (ТЪ II) типа, которые продуцируют регуляторные интерлейкины (П) IL-3, IL-4, IL-10, Ш-13. Таков сценарий благоприятного развития беременности при достаточной концентрации прогестерона [21].
Низкое содержание прогестерона или поражение его рецепторов определяет дефицит прогестерониндуцированного блокирующего фактора и сдвиг иммунного ответа матери на трофобласт в сторону лимфокинактиви-рованных киллеров (ЬАК), несущих маркеры СБ56+ СБ16+, - более активного ответа через Т-хелперы I типа (ТЬ I) [17].
Чрезмерный иммунный ответ, сопровождающийся избыточной продукцией провоспалительных цитокинов (Т№, IFN, IL-1, Ш-6) и секрецией агрессивных радикалов и молекул, наблюдается при нарушении эволюционно детерминированной иммунологической толерантности, направленной на «приязнь» полуаллотрансплантанта - эмбрионально-плацентарной единицы [17].
Фундаментальный анализ присущих воспаленному эндометрию характеристик уже на рецепторном уровне еще больше убеждает в несостоятельности традиционно практикуемых схем лечения ХЭ: контраргументом пресловутому дефициту прогестерона как основной причины невынашивания выступает хронический аутоиммунный эндометрит, на долю истинно про-гестерондефицитных состояний приходится лишь 12% [3; 6; 15].
Неполноценность секреторной трансформации в ракурсе исхода хронического воспаления слизистой матки демонстрирует основного «виновника» репродуктивных потерь - эндометрий, несостоятельность структуры которого определяет «расстройство» функций. Недоразвитие железистого и стромального элементов эндометрия при недостаточности лютеиновой фазы цикла «воспалительного генеза» реализуется в сниженной продукции эндо-метриальных белков, необходимых для поддержания беременности: белков альфа-2-микроглобулина фертильности (АМГФ) - показателя функциональной активности маточных желез и плацентарного альфа-1 микроглобулина (ПАМГ) - показателя децидуализации эндометрия [3].
Будучи мощным иммуносупрессором, прогестерон-зависимый белок АМГФ совместно с ПАМГ, ингибитором инсулиноподобных факторов роста обеспечивает защиту эмбриона от иммунологического отторжения материнским организмом. Неполноценность воспаленного эндометрия нивелирует его активную роль реформатора оптимального микроокружения для развивающегося эмбриона и меняет функциональную активность клеток-продуцентов эмбриональных белков [3].
Иммунологическая характеристика эндометрия женщин с ХЭ убеждает в аномальном количестве эндометриальных лимфоцитов, играющих критическую роль в рецептивности, - снижении СБ56+, СБ16+ на фоне некоторого возрастания СБ3+, моноцитов, макрофагов (СБ14+) [24].
Среди работ, отмечающих значимость иммунофенотипической оценки лимфоцитов эндометрия, единичны исследования, опровергающие возможность прогнозирования исхода последующей беременности на основании анализа частоты лимфоцитарных субпопуляций [23].
Нарушение стройной системы управления межклеточными взаимодействиями в эндометрии при невынашивании беременности распространяется на рецепторный профиль [20; 22]. Примечательно, что значительное снижение экспрессии в период имплантации ß-интегрина связывают с неустановленным бесплодием, тогда как ослабление экспрессии эстрогеновых и, особенно, прогестероновых рецепторов в эпителиальных и стромальных клетках интерпретируют в срезе ХЭ [12]. Рецептивная недостаточность - как исход альтерации при внутриматочных вмешательствах и хроническом воспалительном процессе в слизистой матке снижает чувствительность к стероидам, поэтому даже при удовлетворительном синтезе эстрогенов и прогестерона отмечена неполноценность циклических превращений [22].
Перераспределение рецепторов к лектинам указывает на снижение защитных свойств муцинозного покрытия эндометрия, поддерживая эндомет-риальную персистенцию микробов. Дистрофические и дисрегенераторные изменения в эндометрии провоцируют нарушения синтеза секреторного компонента иммуноглобулина А и активацию каскадов местных иммунопатологических реакций [13; 19]. Лейкоцитарная инфильтрация эндометрия сопровождается возрастанием титра провоспалительной фракции эндомет-риальных лимфоцитов, аутоантител к собственным тканям вследствие изменения антигенной структуры инфицированных клеток [13].
Свойственное хроническому воспалительному процессу (в том числе, аутоиммунному) возрастание провоспалительных цитокинов ведет к активации про-тромбиназы, обусловливая тромбозы, инфаркты трофобласта и его отслойку, в конечном итоге - выкидыш I триместра. При прогрессировании беременности в дальнейшем формируется первичная плацентарная недостаточность [2].
Дисбаланс цитокинов нарушает синтез стероидной сульфатазы, деградация ферментных систем, в свою очередь, запускает локальную гиперэст-рогению, реализующуюся в избыточную пролиферацию эндрметрия [14].
Подтверждение факта, что пролиферация железистого эпителия потенцируется продуктивным воспалением, найдено при иммунофенотипирова-нии клеток эндометрия: на фоне значительного возрастания уровня макрофагов и больших гранулярных лейкоцитов, общего числа Т-лимфоцитов увеличивается экспрессия важнейших регуляторов воспалительного процесса - факторов роста TNF-a и TGF-ß [17].
Активируется экспрессия эпидермального фактора роста (EGF) - во всех эндометриальных компонентах, непосредственно индуктора пролиферации - маркера Ki-67 в клетках железистого и покровного эпителия и стро-ме эндометрия, возрастает интенсивность неоангиогенеза [21].
Изменение компонентов экстрацеллюлярного матрикса и их регуляторов в эндометрии женщин с привычным невынашиванием реализуется в патологическом распределении коллагена 1-го и 3-го типов с преобладанием коллагена 1-го типа и появлением мерозина. Триггер подобных стромаль-ных нарушений, в норме определяемый триадой «лимфоцит-макрофаг-фибро-бласт», - непосредственно очаг воспаленного эндометрия [20].
Дисбаланс факторов роста, эндопротеаз и их ингибиторов определяет ремоделирование слизистой матки с прогрессирующим коллагенообразова-нием и атрофией железистого аппарата, нередко на фоне персистенции патогенного агента, предугадывая несостоятельность иммунных механизмов адаптации и неблагополучный исход беременности [19; 25].
Столь значительную эндометриальная разобщенность едва ли следует расценивать как следствие прогестерондефицитного состояния.
Потребность разобраться в этиологической подоплеке невынашивания беременности увлекает к переходу от маркеров эндометриального воспаления до анализа биоптатов эндометрия. Согласно отдельным исследованиям, хронический персистирующий эндометрит определен у четверти женщин, прервавших беременность путем артифициального аборта [3; 5]. Подобный факт только подтверждает печальную тенденцию - латентное течение и стертая клиническая симптоматика, неоднозначность интерпретации результатов различных методов верификации ХЭ, особенно в когортах с ранними репродуктивными потерями, обусловливают гиподиагностику заболевания, усугубляя порочный круг невынашивания.
Таким образом, представленные данные свидетельствуют об отсутствии единой точки зрения на этиологию ХЭ, недостаточном изучении патогенетических аспектов, в том числе иммунологических, и указывают на необходимость изучения данного вопроса в рамках профилактики ранних репродуктивных потерь.
ЛИТЕРАТУРА
[1] Духина Т.А. Ультразвуковая допплерометрия в динамике первого триместра бере-
менности: Автореф. дис ... к.м.н. - М., 2001.
[2] Радзинский В.Е., Запертова Е.Ю. Прогестеронобусловленные изменения провоспа-лительных цитокинов при привычном невынашивании беременности // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. - 2004. - № 13. - С. 764-766.
[3] Ранние сроки беременности / Под ред. В.Е. Радзинского, А.А. Оразмурадова. - 2-е изд., испр. и доп. - М.: Медиабюро Статус презенс, 2009.
[4] Демидова Е.М., Радзинский В.Е., Волощук И.Н., Мельников А.П., Рашидов Т.Н., Демидов Б.С., Белоусов Д.М. Значение локальных клеточных взаимодействий в эндометрии в процессе вынашивания беременности // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. - 2006. - Т. 5. - № 1. - С. 67-74.
[5] Оразмурадов A.A. Особенности плацентарного ложа матки при осложнениях беременности и экстрагенитальных заболеваниях: Автореф. дис. ... д.м.н. - М., 2003.
[6] Радзинский В.Е., Тотчиев Г.Ф. Комментарий к статье «Применение дидрогестеро-на для лечения угрозы прерывания беременности в I триместре» // Гинекология. -2008. - Т. 10. - № 6. - С. 14-15.
[7] Радзинский В.Е., Запертова Е.Ю., Мисник В.В. Генетические и иммунологические аспекты привычного невынашивания беременности // Акушерство и гинекология. -
2005. - № 6. - С. 24-29.
[8] Лебедев К.А., Понякина И.Д., Козаченко Н.В. Физиология воспалительных процессов и их лечение // Физиология человека. - 2005. - Т. 31. - № 1. - С. 100-113.
[9] Andrews W.W., Goldenberg R.L., Hauth J.C. Endometrial microbial colonization and plasma cell endometritis after spontaneous or indicated preterm versus term delivery // Am. J. Obstet. Gynecol. - 2005. - № 193 (3). - Pt. 1. - P. 739-745.
[10] Beruchashvili M., Gogiashvili L., Datunashvili E. et al. Morphological peculiarities of endometrium in chronic endometritis associated with bacterial vaginosis // Georgian Med. News. - 2010. - № 181. - P. 59-63.
[11] Bessmertnaia V.S., SamoilovM.V., Serebrennikova K.G. et al. Endometrial morphological and immunohistochemical features in females with primary and secondary infertility // Arkh. Patol. - 2008. - Vol. 70. - № 4. - P. 31-34.
[12] Boroujerdnia M.G., Nikbakht R. Beta3 integrin expression within uterine endometrium and its relationship with unexplained infertility // Pak. J. Biol. Sci. - 2008. - Vol. 1. -№ 11 (21). - P. 2495-2499.
[13] Druckmann R., Druckmann M.A. Progesterone and the immunology of pregnancy // J. Steroid. Biochem. Mol. Biol. - 2005. - Vol. 97. - № 5. - P. 389-396.
[14] Fatusic Z. Immunological aspect of spontaneous and habitual abortion // Med. Arh. -
2006. - Vol. 60. - № 2. - P. 129-131.
[15] Giordano G. Value of immunohistochemistry in uterine pathology: common and rare diagnostic dilemmas // Pathol. Res. Pract. - 2009. - Vol. 205. - № 10. - P. 663-676.
[16] Glukhova E.V., Cherkasov S.V., Sgibnev A.V. et al. Characteristics of microecological disturbances during endometritis // Zh. Mikrobiol. Epidemiol. Immunobiol. - 2009. -№ 4. - P. 93-96.
[17] Jasper M.J., Tremellen K.P., Robertson S.A. Reduced expression of IL-6 and IL-1alpha mRNAs in secretory phase endometrium of women with recurrent miscarriage // J. Re-prod. Immunol. - 2007. - Vol. 73. - № 1. - P. 74-84.
[18] Kitaya K. Prevalence of chronic endometritis in recurrent miscarriages // Fertil. Steril. -2011. - Vol. 95. - № 3. - P. 1156-1158.
[19] Kovalenko V.L., Voropaeva E.E., Kozachkov E.L. et al. Endometrial pathomorphology in bacterial vaginosis associated with chronic endometritis // Arkh. Patol. - 2008. - Vol. 70. -№ 2. - P. 6-8.
[20] Kuznetsova A.V., Paukov V.S., Voloshchuk I.N. Changes in the components of the extracellular matrix and its regulators in the endometrium of women with habitual abortion // Arkh. Patol. - 2002. - Vol. 64. - № 1. - P. 18-22.
[21] Kwak-Kim J.Y., Gilman-Sachs A., Kim C.E. T-helper 1 and 2 immune responses in relationship to pregnancy, nonpregnancy, recurrent spontaneous abortions and infertility of repeated implantation failures // Chem. Immunol. Allergy. - 2005. - № 88. - P. 64-79.
[22] Matteo M., Cicinelli E., Greco P. et al. Abnormal pattern of lymphocyte subpopulations
in the endometrium of infertile women with chronic endometritis // Am. J. Reprod. Immunol. - 2009. - Vol. 61. - № 5. - P. 322-329.
[23] Michimata T., OgasawaraM.S., Tsuda H. et al. Distributions of endometrial NK cells, B
cells, T cells, and Th2/Tc2 cells fail to predict pregnancy outcome following recurrent abortion // Am. J. Reprod. Immunol. - 2002. - Vol. 47. - № 4. - P. 196-202.
[24] Michou V.I., Kanavaros P., Athanassiou V. Fraction of the peripheral blood concentration of CD56+/CD16-/CD3- cells in total natural killer cells as an indication of fertility and infertility // Fertil. Steril. - 2003. - Vol. 80. - Suppl. 2. - P. 691-697.
[25] Piccinni M.P. T cells in normal pregnancy and recurrent pregnancy loss // Reprod. Bio-med. Online. - 2006. - Vol. 13. - № 6. - P. 840-844.
TO QUESTIONS OF PATHOGENESIS OF CHRONIC ENDOMETRITIS
Yu.A. Petrov
Department of Obstetrics and Gynecology № 1 Rostov State Medical University Nakhichevanskij Str., 29, 344022 Russia, Rostov-on-Don
This research is devoted to improving the reproductive health of women with chronic endometritis, its interrelations with early-term pregnancy losses based on the study of the analysis pathogenetic aspects of disease, searches of optimisation of its diagnostics
The various methods of studying the endometrium including morphological studies, morphometry, immunohistrochemistry, measurement of endometrial protein in plasma, cytokine expression in endometrial cells, leukocyte populations in the endometrium and ultrasonographic and hysteroscopic studies, were reviewed.
It is shown that definition of pathological changes in human immune response at pathogenetic variants of chronic endometritis, microbiological features, AMGF in blood serum are prognostic indicators of structurally and functional changes of the endometrium at various variants in chronic endometritis.
Key words: chronic endometritis, early-term pregnancy losses, methods of research, immunoreactivity.
