CC BY
10
тов позволяют правильно решать вопросы достаточного солнечного освещения, проветривания и пр. для создания основных санитарно-гигиенических условий для жизни населения. Однако остается дискуссионным вопрос о численности населения микрорайона, которое может варьировать по нормам в пределах 6—18 тыс. человек в зависимости от этажной застройки. Проблема микрорайона не может считаться разрешенной, пока не будут получены данные социально-гигиенического характера в условиях эксперимента для различных зон Сибири. С гигиенической точки зрения основным критерием для оценки микрорайона должно быть полное обеспечение интересов детей и пожилой группы населения. «Труд и быт советского человека регламентированы у нас гигиеническими нормами и правилами, которые частично дифференцированы для различных районов СССР... В отношении же Сибири и Дальнего Востока такая дифференциация отсутствует» (П. А. Золотев, 1965)1.
В области планировки населенных мест назрел вопрос о районировании нормативов по Сибири в свете географических особенностей как с севера на юг, так и с запада на восток.
Решения XXIII съезда КПСС об ускоренном развитии «производительных сил в районах Сибири и Дальнего Востока», успешно выполняются, а последние данные о неисчерпаемых богатствах Сибири, предопределяющих возникновение новых городов и развитие существующих, требуют особого внимания к проблеме планировки населенных мест с учетом ее географических особенностей.
ЛИТЕРАТУРА
Берюшев К. Г. Гиг. и сан., 1967, № 12, с. 57. — Калюжный Д. Н. и др. Гиг. и сан., 1967, № 12, с. 3. — JI а п п о Г. М. В кн.: Народонаселение и экономика, 1967, с. 170. — Точилина Л. А. К характеристике иммунобиологической реактивности организма при описторхозе. Дисс. канд. Омск, 1966.
Поступила 22/Х 1968 г.
УДК 615.917:547.551.2
К СРАВНИТЕЛЬНОЙ ТОКСИЧНОСТИ МОНОМЕТИЛАНИЛИНА И ДИМЕТИЛАНИЛИНА В УСЛОВИЯХ ХРОНИЧЕСКОГО ОПЫТА
Т. М. Маркосян
Институт общей и коммунальной гигиены им. А. Н. Сысина АМН СССР, Москва
Наша задача состояла в изучении токсикодинамических свойств и сравнительной оценке микроконцентраций монометиланилина (ММА) и ди-метиланилина (ДМА), которые используются в анилинокрасочной, фармацевтической и резиновой промышленности, а также в производстве взрывчатых веществ. Оба вещества относятся к классу ароматических аминов. По своей химической структуре ММА представляет собой анилин, в молекуле которого 1 атом водорода аминогруппы замещен метальной группой. В молекуле ДМА метальными группами замещены оба атома водорода.
Токсикология ММА и ДМА изучена недостаточно. Литературные данные касаются лишь больших концентраций и доз ММА (М. С. Закабунина; Ггеоп с соавторами, и др.). Показано, что ММА является нервными
1 Докторская диссертация, 1965.
кровяным ядом; близкий по химической структуре к анилину, он действует подобно последнему, вызывая метгемоглобинемию, появление телец Гейнца в эритроцитах и анемию нормохромного характера. У рабочих, занятых в производстве экстралина (смеси, содержащей 87,6% ММА), отмечали сдвиги и в белой крови — лейкопения с тенденцией к нейтропении и эозинопении (В. А. Каянович с соавторами).
Известно, что появление в молекуле аминогруппы резко изменяет токсические свойства веществ (А. А. Голубев и В. Я- Русин). В то же время существуют данные, указывающие на усиление токсических свойств веществ по мере увеличения в их молекуле метальных групп. Так, раздражающее действие на слизистые оболочки и кожу гомологов бензола возрастает от бензола к триметилбензолу (Н. В. Лазарев). При экспериментальном исследовании микроконцентраций бензола, толуола и ксилола выраженность функциональных изменений центральной нервной системы нарастала с увеличением в бензольном кольце количества метальных групп. А нарушения, наблюдаемые при исследовании крови, отличались еще тем, что бензол и толуол вызывали лейкопению у животных, ксилол же — лейкоцитоз (И. С. Гусев)1.
Можно было предполагать, что введение в изучаемые нами ароматические амины метальных групп при наличии в их молекуле аминогруппы усилит токсическое действие этих веществ.
Характер и степень токсичности микроконцентраций ММА и ДМА мы изучали в условиях ингаляционной хронической круглосуточной затравки в течение 100 дней на белых крысах-самцах. В опыте участвовало 5 групп животных, причем 1 из них служила контролем, 2 другие вдыхали ММА и ДМА в концентрациях соответственно 0,04 и 0,0055 мг/м3 (на уровне максимальных разовых предельно допустимых концентраций для атмосферного воздуха), а еще 2 группы с целью более четкой сравнительной оценки изучаемых веществ — в концентрациях, взятых на уровне 0,3 мг/м.3. С учетом токсикологической характеристики анилина и его производных мы в процессе эксперимента определяли соотношение хронаксий мышц-антагонистов, общее количество эритроцитов, содержание гемоглобина, цветной показатель, гематокритную величину, среднюю концентрацию гемоглобина в 1 эритроците, средний объем единичного эритроцита, содержание ретикулоцитов, метгемоглобина, телец Гейнца в эритроцитах, общее количество лейкоцитов и абсолютное содержание отдельных видов лейкоцитов и лейкоцитарную формулу, функциональное состояние печени (общее содержание белка и соотношение белковых фракций сыворотки крови, содержание сульфгидрильных групп в сыворотке крови, бромсульфале-иновая проба, динамика выведения копропорфиринов с мочой), а также содержание пировиноградной кислоты в сыворотке крови. По окончании затравки у животных исследовали содержание пировиноградной кислоты в печени, аскорбиновой кислоты в надпочечнике, селезенке, печени и почке, весовые коэффициенты органов. Кроме того, провели пато-морфологическое и гистохимическое исследование ряда органов и тканей.
Как выяснено, ММА в концентрации 0,04 мг/м3 и ДМА в концентрации 0,0055 мг/м3 ни по одному из изучаемых показателей не вызывали статистически достоверных изменений. Обобщая материалы изучения морфологического состава крови животных, получавших ММА и ДМА в концентрации 0,3 мг/м3, можно отметить, что оба вещества вызывали снижение количества эритроцитов и уменьшение содержания гемоглобинг в периферической крови. Изменения, вызванные ДМА, носили более вы раженный характер. Обнаруженное при гистохимическом исследовани1 органов повышенное количество гемосидерина в красной пульпе селезены свидетельствует о снижении резистентности эритроцитов. Более детальноэ исследование крови путем определения цветного показателя, величины
1 Диссертация. М., 1966.
гематокрита, среднего содержания и средней концентрации гемоглобина в 1 эритроците и среднего объема единичного эритроцита, а также исследование мазков крови позволили заключить, что токсическая анемия, возникшая под воздействием ММА и ДМА, микроцитарного типа и носит нормохромный характер. Отмечены также явления умеренного пойкило-цитоза. Содержание метгеморлобина в крови мы определяли по модифицированному нами совместно с Л. А. Тепикиной варианту высокочувствительного циангемоглобинового метода (И. Тодоров). Показано, что ММА и ДМА.в изучаемых концентрациях (0,3 мг/м3) вызывают повышение уровня метгемоглобина в крови. Первые существенные изменения в его содержании зафиксированы у крыс соответствующих групп на 6-й неделе затравки, что по времени совпадало с максимальным уменьшением количества гемоглобина. В дальнейшем уровень метгемоглобина, продолжая нарастать, достиг к 12-й неделе опыта у животных, вдыхавших ДМА. 1,45 г% при 9,1% общего гемоглобина, а у отдельных крыс 22% общего гемоглобина. Статистически подтверждено достоверное различие показателей опытной и контрольной группы.
Во второй половине затравки в крови белых крыс наблюдалось появление единичных телец Гейнца. О функциональном состоянии эритроцитар-ного ростка костного мозга мы судили по количеству ретикулоцитов в периферической крови. С 4-й недели опыта количество ретикулоцитов—-возрастало, причем в условиях ингаляции ДМА отмечен более значительный ретикулоцитоз. Наибольшее число ретикулоцитов обнаружено на 6-й неделе затравки, когда изменения в содержании эритроцитов и гемоглобина достигли минимальных значений и в крови впервые установлено повышенное содержание метгемоглобина, а также на 12-й неделе, когда уровень метгемоглобина был наивысшим (рис. 1). Статистическая обработка подтвердила достоверность изменений только под действием ДМА. Ретику-лоцитарная реакция может свидетельствовать о хорошей регенеративной способности костного мозга подопытных животных при развившейся токсической анемии.
ММА и ДМА вызывали у белых крыс лейкопению, сопровождавшуюся относительным лимфоцитозом. Лейкопения была обусловлена главным образом довольно выраженным снижением количества сегментоядерных нейтрофилов и эозинофилов. Под действием обоих веществ в белой крови происходили однотипные нарушения, но у крыс, получавших ДМА, эти сдвиги наступали раньше, держались дольше и были более выраженными.
Возникшие в первой половине эксперимента изменения реобаз и хро-наксий мышц-антагонистов привели к значительным, стойким и одинаковым по степени выраженности нарушениям их нормальных соотношений. Путем микроскопии головного мозга удалось выявить хроматолиз нейронов коры (чаще сегментарный), сопровождавшийся уменьшением тигровой субстанции и полярным расположением глыбок нисслевского вещества. У животных обеих групп зафиксирована гипопротеинемия. Уменьшение содержания общего белка сыворотки крови было обусловлено гипоальбумин-емией и гипо-р- и -у-глобулинемией. Данные изменения в соотношениях белковых фракций привели к повышению альбумино-глобулинового коэффициента, так как сдвиги в содержании глобулинов были более значительными. Ввиду того что альбумины и -у-глобулины синтезируются исключительно печенью, выявленную у крыс наклонность к гипоальбуминемии и гипер-а-глобулинемии можно объяснить недостаточной функциональной способностью печеночной паренхимы. В то же время выраженная гипо-р-и у-глобулинемия, на наш взгляд, свидетельствует о заинтересованности ретикуло-эндотелиальной системы печени и других органов, где происходит синтез у-глобулинов и части р-глобулинов. Указанные изменения подтвердились результатами микроскопических исследований печени, в ней на фоне умеренного расширения синусоидов и центральных вен местами встречались клетки печеночных балок с пикноморфными ядрами, наблю-
дался полиморфизм клеток. Кроме того, установлена гипертрофия куп-феровских клеток, которая расценивается как признак активации рети-куло-эндотелиальной системы. С белковообразующей функцией печени тесно связано и содержание SH-групп в организме. Воздействие ММА и ДМА привело к одновременному снижению уровня SH-групп и белков сыворотки крови во второй половине затравки, более выраженному у животных, подвергавшихся воздействию ММА.
Для выяснения состояния экскреторной функции печени в конце затравки мы применили нагрузку бромсульфалеином. Большинство исследователей связывает судьбу бромсульфалеина в организме с деятельностью полигональных клеток печеночной паренхимы (Fauvert; Minerva с соавторами). Введенный в кровь краситель мы определяли по методу В. Н. Тугариновой и Н. В. Миклашевского в модификации Н. В. Русакова с соавторами. Экскреторная функция пече-
о< оо/
Р< QOJ
Í3
it %
ч>
I <0
ir
•б. п.
£
Фон
? 4 6 & /О /2 Зосстано-Сроки исследований Sпро- oume/f&fe/ü цессе заmpaéíxuf tfнеделях) oeptíoo
P*QOS
1
I
I
7
4
S
Рис. 1. Содержание ретикулоцитов в крови белых крыс Рис. 2. Результаты исследо-
в процессе хронической затравки моно- и диметил- вания экскреторной функ-
анилинами. ции печени с помощью бром-/ — контроль; 2 —ММА в концентрации 0,3 мг/м*; 3 — ММА сульфалеиновой пробы (12-Я
в концентрации 0,04 мг/м*-, 4 — ДМА в концентрации 0,3 мг/м*\ 5 — ДМА в концентрации 0,0055 мг/м'.
неделя затравки). / — контроль; 2 — ММА в концентрации 0,3 мг/м': 3 — ММА в концентрации 0,04 мг/м'-, 4 — ДМА в концентрации 0,3 мг/м*; 5 — ДМА в концентрации 0,0055 мг/м*.
ни, по данным этой нагрузки, у животных, вдыхавших ДМА, мало чем отличалась от той, которая была в контрольной группе. ММА вызывал у белых крыс нарушение экскреции бромсульфалеина, выразившееся в уменьшении коэффициента ретенции по сравнению с контролем (рис. 2).
Таким образом, снижение общего содержания белка, изменения в соотношении отдельных белковых фракций, понижение уровня БН-групп в сыворотке крови, а также нарушение выведения бромсульфалеина могут свидетельствовать о появлении функциональной недостаточности печени. В пользу последнего, очевидно, говорит и обусловленное действием ДМА повышенное выведение копропорфиринов с мочой.
В сыворотке крови белых крыс обнаружены накопление пировиног-радной кислоты под воздействием ММА и наклонность к увеличению ее уровня в печени под влиянием ДМА. Определение аскорбиновой кислоты в органах забитых белых крыс показало, что только ДМА вызвал снижение ее уровня в надпочечниках и тенденцию к увеличению ее уровня в селезенке.
Интересно отметить, что у тех же животных при исследовании весовых коэффициентов органов выявлена гипертрофия селезенки и надпочечников
соответственно на 20 и 40%. Снижение концентрации витамина С в надпочечниках, сопровождавшееся гипертрофией этого органа и наклонностью к эозинопении, выявленной при исследовании крови, указывает на относительную надпочечниковую недостаточность в условиях интоксикации ДМА.
Учитывая ингаляционный путь поступления изучаемых веществ, мы провели микроскопическое исследование легких, изменения которых, особенно со стороны бронхиального дерева, свидетельствуют о раздражающем действии ММА и ДМА. Клетки эпителия слизистой оболочки бронхов местами находились в состоянии значительной пролиферации, были деформированы, пикноморфны и слущивались в просвет бронхиальной трубки.
При исследованиях, проведенных в восстановительный период, обнаружена нормализация большинства показателей, изученных нами у подопытных животных, что может свидетельствовать о функциональном характере наблюдаемых.
Выводы
1. Ингаляционная хроническая затравка белых крыс монометил-анилином и диметиланилином в концентрациях 0,3 мг/м3 показала, что эти вещества являются политропными ядами с преимущественным поражением центральной нервной системы, крови и печени.
2. Изменения, обнаруженные при воздействии изучаемых веществ, носили однотипный характер, но в крови они были более выражены под влиянием диметиланилина.
ЛИТЕРАТУРА
Голубев А. А., Р у с и н В. Я- В кн.: Руководство по гигиене труда. М., 1963, т. 2, с. 109. — Закабунина М. С. В кн.: Рефераты научных работ Ленинградск. ин-та гигиены труда и профессиональных заболеваний за 1952 г. Л., 1953, с. 130.— Каянович В. А., Середина Н. В. и др. Тезисы докл. научной сесии, посвящ. вопросам медицинского обслуживания рабочих химической промышленности. Горький, 1959, с. 46. — Л а з а р е в Н. В. В кн.: Вредные вещества в промышленности. Л., 1963, т. 2, с. 90. — Русаков Н. В. В кн.: Материалы конференции гигиенических кафедр 1-го Московск. мед. ин-та. М., 1967, с. 184. — Тодоров И. В кн.: Клинические лабораторные исследования в педиатрии. София, 1961, с. 242.—Fa u vert R. Е., Gastroenterology, 1959, v. 37, р. 603.—Minerva V., Gri maldi N. V., Gil-lardi U., Boll. Soc. ital. Biol. Sper., 1963, v. 39, p. 610. — T г e о n J. F., Dei-с h m a n n W. В., Sigmon H. E. et al. J. industr. Hyg., 1949, v. 31, p. 1.
Поступила 27/V 1968 r.
COMPARATIVE TOXICITY OF MONOMETHYLANILINE AND DIMETHYLANILINE
IN A CHRONIC TEST
Т. M. Markosyan
The author studied the effect produced on albino rats by inhalation of monomethylaniline at concentrations of 0.04 and 0.03 mg/m3 and that of dimethylaniline at concentrations of 0.0055 and 0.3 mg/m3 under conditions of chronic 24-hr poisoning for a period of 100 days. The concentration of 0.3 mg/m3 was the only one that caused changes in the correlations of muscles-antagonists chronaxia, a fall in the number of erythrocytes and the haemoglobin content, a rise of the methemoglobin level, reticulocytosis, leukopenia, hypoproteinemia, a fall of SH-group content of the blood serum and an accumulation of pyrotartaric acid in the liver and blood serum. Besides, monomethylaniline brought about disturbances of brom-sulfalein excretion and dimethylaniline caused an increase of coproporphyrin excretion with the urine and a fall of the vitamin С level in the suprarenal glands. All these physiological shifts were confirmed pathomorphologically. Both substances caused changes of a similar type but shifts in the blood were more pronounced in case of the dimethylaniline action.
