CC BY
241
МЕДИЦИНСКИЕ НАУКИ ОМСКИЙ НАУЧНЫЙ ВЕСТНИК № 2 (124) 2013
УДК 616.441+[616-008.64-092:612.017.1] О. М. ЗУЕВА
Ю. И. МАЛАХОВА
Омский государственный технический университет
Омская государственная медицинская академия
К ПАТОГЕНЕЗУ
ИММУННОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ ПРИ ДИСФУНКЦИИ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ______________________________
Приведены данные, дополняющие механизм развития иммунной недостаточности при гипофункции щитовидной железы. Изменения со стороны функциональной активности гипофизарно-тиреоидной системы обуславливают нарушения липидтранспортной системы, что в совокупности с увеличением продукции ТТГ предопределяет снижение резистентности организма. Цитокиновый дисбаланс при гипофункции щитовидной железы и повышенная продукция свободнорадикальных форм кислорода гранулоцитами вносит свой вклад в нарушения тиреоидного гомеостаза и липидтранс-портной системы организма.
Ключевые слова: иммунитет, гипотиреоз, обмен липидов, холестерин, цитокины.
Рост тиреопатий в структуре эндокринной патологии связан с дефицитом йода в окружающей среде, неблагоприятной экологической обстановкой и т.д. [1]. Изучение влияния гормонов на реактивность организма — одна из актуальных проблем современной медицины [2, 3].
Выявлено, что при гипотиреозе отмечается снижение синтеза интерлейкина-1а, что связано сначала с активацией процессов перекисного окисления липидов, а в дальнейшем — с накоплением холестерина [4]. Доказано, что недостаток тиреоидных гормонов приводит к резкому падению комплементарной активности крови, уменьшению уровня пропердина и лизоцима, повышению количества циркулирующих иммунных комплексов, снижению фагоцитарной активности [5]. Кроме того, установлено [6], что при экспериментальном гипотиреозе у животных отмечается уменьшение массы лимфоидных органов и их клеточности, снижение количества больших гранулосодержащих лимфоцитов, угнетение гуморального иммунного ответа и метаболической активности макрофагов. При гипотиреозе выявляется стойкое понижение количества Т-лимфоцитов и их функциональной активности [7]. В то же время при субклиническом гипотиреозе определяется повышенное содержание лимфоцитов в крови и увеличение уровня активированных Т-лимфоцитов [8].
Цель исследования: выявить генез иммунной недостаточности при дисфункции щитовидной железы.
Материал и методы исследования. В работе с обследуемыми лицами соблюдались этические принципы, предъявляемые Хельсинской декларацией Всемирной медицинской ассоциации [9]. Все обследуемые были разделены на следующие группы: контрольная группа, включавшая 60 здоровых мужчин в возрасте от 20 до 50 лет; основная группа, включавшая 55 человек, сопоставимых по возрасту, с гипофункцией щитовидной железы.
Общий анализ крови выполняли унифицированным методом, рассчитывали интегральные гематологические показатели [10]. Популяционный анализ лимфоцитов проводили методом иммунофлюоресценции, с применением панели моноклональных антител к поверхностным антигенам лимфоцитов фирмы «Сорбент» (г. Москва). По полученным данным рассчитывали иммунорегуляторный индекс (ИРИ) [11]. Изучали функционально-метаболическую (НСТ-тест) и фагоцитарную активность [12]. Иммуноферментный анализ использовали для определения содержания в периферической крови цито-кинов тест-системами CytElisa Human IL-1a, CytElisa Human IFN-g (США) и альфа-ФНО-ИФА-БЕСТ (г. Новосибирск); количества сывороточных Ig A, M и G определяли тест-системами «Вектор-Бест» (г. Новосибирск); уровень тиреотропного гормона, тироксина, свободного тироксина, трийодтиронина — тест-системами «Алкор Био» (г. Санкт-Петербург). Оценка результатов гормональных исследований произведена путем расчета универсальных системных и тиреоидных индексов [13]. Общий холестерин и содержание триглицеридов изучали унифицированными ферментативными методами. Холестерин липопротеинов высокой и низкой плотности в сыворотке крови определяли методом избирательной преципитации фракций липопротеинов. Концентрацию холестерина очень низкой плотности рассчитывали по формуле: ТГ/2,181, где ТГ — триглицериды. Для оценки соотношения атерогенных и антиатероген-ных липопротеинов использовали холестериновый коэффициент атерогенности [14].
При обработке полученных результатов использовали метод биологической статистики с использованием компьютерной прикладной программы Sta-tistica 6,0, Biostat 2008 Professional и Microsoft Exsel Professional. Характер распределения данных проводили по критериям Колмогорова — Смирнова и Шапиро—Уилка. В связи с неправильным распреде-
Таблица 1
Показатели тиреоидного статуса и функционального состояния щитовидной железы в норме и у лиц с впервые выявленной гипофункцией щитовидной железы
Показатель Группы обследованных
Контрольная (п = 60) Основная (п = 55)
ТТГ (мМЕ/л) 1,47 [1,02; 2,41] 4,91[4,34; 5,81]*
Тэ (нмоль/л) 1,60 [1,3; 2,11] 1,47 [1,23; 1,85]
Т4 (нмоль/л) 103,70 [87,8; 125,40] 97,80 [78,23; 121,05]
Т4 свободный (пмоль/л) 15,15 [13,60; 17,80] 17,0 [14,18; 18,73]
Т4/Т3 (усл.ед.) 60,08 [50,77; 79,56] 59,40 [50,32; 81,94]
Т4/ТТГ (усл.ед.) 65,38 [41,21; 122,89] 19,44 [15,0; 25,16]*
Т3/ТТГ (усл.ед.) 0,97 [0,73; 1,58] 0,32 [0,22; 0,40]*
СИ (усл.ед.) 188,0 [162,0; 212,50] 177,0 [148,0; 203,0]
ИИ (усл.ед.) 5,2 [3,5; 8,7] 1,54 [1,3; 2,0]*
АИ (усл.ед.) 195,05 [166,40; 223,05] 178,82 [149,51; 204,81]*
Примечание: * — р<0,05 по отношению к 1-й группе, п — количество обследованных в группе
лением данных (в большинстве выборок) использовали методы непараметрической статистики с расчетом показателей Манна —Уитни (для сравнения независимых групп) и Спирмена (корреляционный анализ для оценки взаимосвязи двух признаков с построением графиков рассеяния). Вычисляли среднее значение, медиану (Ме), 25 (ЬО) и 75 (НО) процентили. Критический уровень значимости при проверке статистических гипотез принимался равным 0,05 [15].
Результаты исследования и их обсуждение. Наши исследования показали (табл. 1): уровень ТТГ в основной группе превышал показатели здоровых лиц в 3,3 раза (р <0,001), при этом со стороны содержания периферических гормонов (Т4, Т3 и Т4св.) отмечалась тенденция к изменению их концентрации. Выявленные нами референтные значения уровня ТТГ согласовывались с данными [16]. На фоне отсутствия изменений со стороны индекса биологической конверсии (Т4/Т3) при дисфункции щитовидной железы уменьшена чувствительность тиреоци-тов к действию ТТГ: показатель Т3/ТТГ уменьшался в 3 раза (р<0,001), а Т4/ТТГ — в 3,4 раза (р<0,001). При этом функция собственно щитовидной железы снижалась, по данным интегрального (ИИ) и абсолютного (АИ) индексов, в 3,4— 1,6 раз (р <0,001, р<0,05). У мужчин с впервые выявленной гипофункцией щитовидной железы отмечается инверсия коэффициентов корреляции между ТТГ и гормонами щитовидной железы: появляется слабая отрицательная корреляционная зависимость между уровнем ТТГ иТ3 (г=—0,27, р<0,05) и исчезает обратная зависимость между ТТГ и Т4, присутствующая у здоровых мужчин (г= —0,31, р<0,02). Кроме того, при гипофункции щитовидной железы исчезают взаимосвязи между тиреотропным гормоном, тироксином и тире-оидными индексами, характерные для контрольной группы (табл. 1).
Данные по состоянию липидтранспортной системы представлены в табл. 2. В основной группе нами было выявлено повышение общего холестерина (ХС) в 1,3 раза (р <0,001), а триглицеридов (ТГ) — в 1,8 раз (р<0,001). При этом, уровень липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) снижался на 19,7% (р <0,001), содержание липротеинов низкой плотности (ЛПНП) повышалось на 37,2% (р <0,001), а уровень липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП) — на 76,8 %
(р<0,001). Что касается коэффициента атерогенности (КА), то в основной группе данный показатель превышал величины здоровых мужчин на 59,3 % (р<0,001).
При впервые выявленном гипотиреозе гормоны гипофизарно-тиреоидной системы оказывают существенное влияние на функционирование липидтранс-портной системы. Так, в основной группе обнаружены корреляционные связи между содержанием ТТГ и ЛПНП (г = 0,45; р<0,001), уровнем Т4 и ХС (г = -0,37; р<0,01), Т4 и ЛПНП (г= -0,40; р<0,001), Т4 и КА (г= -0,37; р<0,01), значением Т4/Т3 и ХС (г=-0,33, р<0,01), Т4/Т3 и уровнем ЛПНП (г=-0,31, р<0,02), Т4/Т3 и КА (г= -0,31, р<0,02), Т4/ТТГ и ЛПНП (г = -0,47, р<0,001), Т4/ТТГ и КА (г= -0,40, р<0,001), суммарным индексом (СИ) и ЛПНП (г = = -0,29, р<0,05), СИ и ЛПОНП (г= -0,28, р<0,05), СИ и ТГ (г= -0,29, р<0,05), ИИ и ХС (г=-0,33, р<0,01), ИИ и ЛПНП (г = -0,39, р<0,001), ИИ и КА (г = -0,31, р<0,02), АИ и ТГ (г = -0,29, р<0,05), АИ и ЛПНП (г= -0,29, р<0,05), АИ и ЛПОНП (г= -0,29, р<0,05).
Гипофизарно-тиреоидная система оказывает влияние не только на липидтранспортную систему, но и на иммунную. Так (табл. 3), у лиц с впервые выявленной гипофункцией щитовидной железы развивается иммуносупрессия, проявляющаяся уменьшением содержания клеток с фенотипом СБ3 + ,СБ4 + , СБ8 + , СБ16 + , СБ25 + и повышением уровня СБ20+-лимфоцитов. Подтверждением этому служит проведенный нами корреляционный анализ между показателями, характеризующими гипофи-зарно-тиреоидную и иммунную системы. При впервые выявленной гипофункции щитовидной железы были установлены следующие связи: Т4/ТТГ и СБ3+ (г = 0,27, р<0,05), ИИ и СБ3+ (г = 0,36, р<0,01), ТТГ и СБ3+ (г= — 0,55, р<0,001), ТТГ и СБ4 + (г = - 0,39, р<0,001), ТТГ и СБ8+ (г = - 0,48, р<0,001), ТТГ и СБ16+ (г= - 0,52, р<0,001), ТТГ и СБ25+ (г= - 0,53, р<0,001), Т4/ТТГ и СБ8+ (г = 0,33, р<0,01), Т4/ТТГ и СБ16+ (г = 0,37, р<0,001), Т4/ТТГ и СБ25+ (г = 0,35, р<0,01), Т3/ТТГ и СБ3+ (г = 0,42, р<0,001), Т3/ТТГ и СБ4 + (г = 0,27, р<0,05), Т3/ТТГ и СБ25+ (г = 0,28, р<0,05), ИИ и СБ8+ (г = 0,28, р<0,05), ИИ и СБ16 + (г = 0,33, р<0,01), ИИ и СБ25+ (г = 0,36, р<0,01).
Согласно гипотезе [5], повышение тиреотропного гормона стимулирует образование фактора некроза
ОМСКИЙ НАУЧНЫЙ ВЕСТНИК № 2 (124) 2013 МЕДИЦИНСКИЕ НАУКИ
МЕДИЦИНСКИЕ НАУКИ ОМСКИЙ НАУЧНЫЙ ВЕСТНИК № 2 (124) 2013
Показатели липидтранспортной системы в норме и у лиц с впервые выявленной гипофункцией щитовидной железы Ме [ЬО; НО]
Показатель Группы обследованных
Контрольная (п = 60) Основная (п = 55)
ХС (ммоль/л) 4,98 [4,54; 5,46] 6,49 [6,04; 6,98]*
ТГ (ммоль/л) 1,2 [1,02; 1,42] 2,16 [1,83; 2,49]*
ЛПВП (ммоль/л) 1,22 [1,07; 1,36] 0,98 [0,84; 1,18]*
ЛПНП (ммоль/л) 3,31 [2,86; 3,58] 4,54 [4,08; 5,04]*
ЛПОНП (ммоль/л) 0,56 [0,47; 0,65] 0,99 [0,84; 1,15]*
Коэффициент атерогенности (ед.) 2,7 [2,2; 3,1] 4,3 [3,7; 5,6]*
Примечание: * — р<0,05 по отношению к контрольной группе, п — количество обследованных в группе
Таблица 3
Показатели, характеризующие иммунную реактивность организма в норме и при гипофункции щитовидной железы Ме [ЬО; НО]
Показатель Группы обследованных
Контрольная (п = 60) Основная (п = 55)
СБ3+ (%) 59 [56; 64] 46 [41; 50]*
СБ4+ (%) 39 [35; 43] 27 [25; 29]*
С08+ (%) 21 [19; 24] 17 [14,75; 19]*
СШ6+ (%) 16 [15; 18] 13 [11; 15]*
СБ20+ (%) 17 [15; 19] 27 [24; 30]*
СБ25+ (%) 24 [21; 29] 17 [14,75; 20]*
ИРИ 1,78 [1,63; 2] 1,68 [1,44; 1,88]*
1Ь-1а (рд/т1) 13,11 [9,83; 14,73] 6,23 [5,26; 7,63]*
ШЫ-у (рд/т1) 117,46 [91,78; 131,19] 74,7 [61,28; 95,33]*
ТЫР-а (рд/т1) 16,76 [13,56; 26,21] 34,27 [26,22; 39,77]*
1дА (мг/мл) 1,68 [1,6; 1,89] 1,28 [1,15; 1,47]*
1дМ (мг/мл) 0,95 [0,88; 1,06] 1,24 [1,19; 1,30]*
1дС (мг/мл) 8,04 [7,71; 8,96] 13,58 [10,65; 15,03*]
НСТ-спонанный (%) 5,0 [4,0; 7,0] 15,0 [12,0; 17,0]*
НСТ-стимулированный (%) 23,0 [17,0; 32,0] 28,0 [24,0; 33,0]*
ИС 4,6 [4,0; 5,2] 1,92 [1,63; 2,27]*
ФА (%) 71,0 [62,0; 80,0] 47,0 [42,75; 51,5]*
ФЧ 6,2 [5,1; 7,5] 3,0 [2,7; 3,8]*
Примечание: * — р<0,05 по отношению к контрольной группе, п — количество обследованных в группе
опухолей-а (ТЫР-а), который, связываясь с рецепторами тиреоцитов, вызывает разрушение клеток, и может косвенно стимулировать образование иммуноглобулинов или цитотоксических Т-лимфоцитов, оказывающих деструктивное воздействие на клетки щитовидной железы. У лиц с дисфункцией щитовидной железы (табл. 3) не только было повышено содержание ТЫР-а в сыворотке крови в 2 раза (р<0,001) и 1дС на 68,9 % (р<0,001), но установлены как обратно пропорциональные зависимости между фактором некроза опухолей-а, 1дС и содержанием тиреоид-ных гормонов ((Т4/ТТГ и 1дС (г= - 0,33, р<0,01), ИИ и 1дС (г = - 0,33, р<0,01), Т3 и ТЫР-а (г=-0,35, р<0,01), Т4/ТТГ и ТЫР-а (г= -0,42, р<0,001), Т3/ТТГ и ТЫР-а (г=-0,54, р<0,001), ИИ и ТЫР-а (г= -0,51, р<0,001)), так и прямая взаимосвязь: ТТГ и 1дС (г = 0,35, р<0,01), ТТГ и ТЫР-а (г =0,55, р<0,001).
Функциональная активность ТЫ-лимфоцитов определяется степенью продукции интерферона-у (1РЫ-у), а сывороточный монокин, индуцированный 1РЫ-у, связан с функцией щитовидной железы [17]. Мы (табл. 3) выявили уменьшение содержания в сыворотке крови 1РЫ-у — в 1,6 раза (р<0,001), а интер-лейкин-1б (1Ь-1а) — в 2,1 раза (р<0,001). Наши результаты согласуются с работами [18], которые указывают на аналогичные нарушения со стороны цитокинового гомеостаза при дисфункции щитовидной железы. Подтверждением служат наши данные о корреляционной связи между цитокинами и гормонами: ТТГ и 1РЫ-у (г=-0,40, р<0,001), Т4 и 1Ь-1а (г = 0,30, р<0,05), Т4/ТТГ и 1Ь-1а (г = 0,32, р<0,02), Т3/ТТГ и 1Ь-1а (г = 0,29, р<0,05), СИ и 1Ь-1а (г = 0,30, р<0,05), ИИ и 1Ь-1а (г = 0,34, р<0,01), АИ и 1Ь-1а (г=0,30, р<0,05).
Рис 1. Взаимосвязь иммунной и липидтранспортной систем организма при гипофункции щитовидной железы
Помимо вышесказанных изменений, у мужчин с впервые выявленной дисфункцией щитовидной железы происходит усиление кислородзависимой цитотоксичности, истощение резервных возможностей клеток и снижение фагоцититарной активности (ФА). В основной группе показатели, характеризующие неспецифическую резистентность организма, зависели от уровня тиреоидных гормонов. Так, нами установлены следующие взаимосвязи: ТТГ и ФА (г= -0,53, р<0,001), ТТГ и ФЧ (г= -0,61, р<0,001), Т3 и НСТ-спонт (г = 0,28, р<0,05), Т4/ТТГ и ФА (г = 0,39, р<0,001), Т4/ТТГ и ФЧ (г = 0,51, р<0,001), Т3/ТТГ и ФА (г = 0,44, р<0,001), Т3/ТТГ и ФЧ (г=0,51, р<0,001), ИИ и НСТ спонт (г = 0,27, р<0,05), ИИ и ФА (г = 0,47, р<0,001), ИИ и ФЧ (г = 0,53, р<0,001).
По-видимому, усиление выработки гранулоцитами свободнорадикальных форм кислорода, с одной стороны, и снижение уровня 1Ь-1а, с другой, способствует активации процессов перекисного окисления липидов и накоплению холестерина и как следствие — приводит к модификации клеточных мембран, в том числе — тиреоцитов и клеток, участвующих
в иммунной резистентности. О взаимосвязи таких систем, как липидтранспортная и иммунная, свидетельствуют данные корреляционного анализа. Так, количество СБ4 + -лимфоцитов прямо пропорционально зависит от уровня липопротеинов очень низкой плотности и триглицеридов у здоровых мужчин. А функциональная активность клеток в основной группе, судя по уровню провоспалительного цито-кина 1РЫ-у, находилась в слабой отрицательной зависимости от содержания ХС (г= -0,27, р<0,05) и ЛПНП (г= -0,34, р<0,01). О том, что липидтранспортная система оказывает свое влияние в условиях гипофункции щитовидной железы на фагоцитарную активность клеток свидетельствует наличие слабой отрицательной связи между ЛПНП и ФА (г = -0,38, р<0,001). Интересен факт выявления нами в основной группе слабой прямой связи между ЛПНП и ТЫР-а (г = 0,33, р<0,01), обратно пропорциональной зависимости общего содержания лейкоцитов от коэффициента атерогенности (г=-0,40, р<0,001). Кроме того, при впервые выявленной гипофункции щитовидной железы устанавливались слабые отрицательные кор-
ОМСКИЙ НАУЧНЫЙ ВЕСТНИК № 2 (124) 2013 МЕДИЦИНСКИЕ НАУКИ
МЕДИЦИНСКИЕ НАУКИ ОМСКИЙ НАУЧНЫЙ ВЕСТНИК № 2 (124) 2013
реляционные связи между коэффициентом атероген-ности и содержанием субпопуляций Т-лимфоцитов. Помимо вышесказанного, нами выявлена обратно пропорциональная зависимость между коэффициентом атерогенности и СЭ8+-лимфоцитами (г= —0,29, p<0,05), коэффициентом атерогенности и СЭ16+-клет-ками (г = —0,30, p<0,05).
Таким образом (рис. 1), анализ результатов исследования и литературных данных позволяет заключить, что при впервые выявленной гипофункции щитовидной железы, на фоне повышенного уровня ТТГ и отсутствия изменений со стороны Т3, Т4 и свободного Т4, отмечается инверсия коэффициентов корреляции между ТТГ и периферическими гормонами (исчезает отрицательная связь, присутствующая у здоровых), снижение показателей универсальных гормональных индексов и уменьшение чувствительности тиреоцитов к действию ТТГ. Изменения со стороны функциональной активности гипо-физарно-тиреоидной системы обуславливают нарушения липидтранспортной системы (увеличение содержания общего холестерина, триглицеридов, липопротеидов низкой плотности, липопротеидов очень низкой плотности и коэффициента атероген-ности, уменьшение липопротеидов высокой плотности), что в совокупности с увеличением продукции ТТГ предопределяет снижение резистентности организма. В свою очередь, цитокиновый дисбаланс при гипофункции щитовидной железы и повышенная продукция свободнорадикальных форм кислорода гранулоцитами вносит свой вклад в нарушения тире-оидного гомеостаза и липидтранспортной системы организма.
Библиографический список
1. Cuevas-Ramos Daniel. Disfuncion tiroidea subclinica. Con-sideraciones diagnosticas y terapeuticas / Daniel Cuevas-Ramos, Bernardo Perez-Enriquez // Rev. invest. clin. — 2006. — Vol. 58, № 6. - P. 608-616.
2. The influence of 3,3'5-triido-L-thyronine on human haemato-poiesis / K. Grymuta [et al.] // Cell Proliferat. — 2007. — Vol. 40, № 3. - P. 302-315.
3. Claire Gavin. Proposing a causal link between thyroid hormone resistance and primary autoimmune hypothyroidism / Gavin Claire, Meggison Hilary, Ooi Teik Chye // Med. Hypotheses. —
2008. — Vol. 70, № 5. — P. 1024—1028.
4. Надольник, Л. И. Состояние тироцитов крыс при окислительном стрессе / Л. И. Надольник // Пробл. эндокринол. — 2005. — Т. 51, № 4. — С. 38 — 41.
5. Мусаева, Д. О. Состояние антимикробных систем нейтро-фильных гранулоцитов крови при функциональных нарушениях щитовидной железы : автореф. дис. ... канд. мед. наук / Д. О. Мусаева. — Волгоград, 2006. — 20 с.
6. Состояние иммунной системы крыс после тире-оидэктомии / Г. Д. Бендюг [и др.] // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. — 2003. — Т. 135, № 2. — С. 178 — 181.
7. Даленов, Е. Д. К патогенезу постреанимационного иммунодефицита / Е. Д. Даленов, О. М. Зуева. — Акмола, 1997. — 143 с.
8. Параметры иммунного статуса у женщин с аутоиммунным тиреоидитом с различным состоянием функции щитовидной железы / С. В. Белоусова [и др.] // Медицинская Иммунология : материалы XI Всерос. науч. форума с международным участием имени академика В. И. Иоффе «Дни иммунологии в СПб.». — 2007. — Т. 9, № 2 — 3. — С. 192 — 193.
9. Хельсинская декларация всемирной медицинской ассоциации. «Рекомендации для врачей, по проведению биомедицинских исследований на человеке» // Международный журнал медицинской практики.— 2005. — № 6. — С. 18 — 20.
10. Мустафина, Ж. Г. Интегральные гематологические показатели в оценке иммунологической реактивности организма у больных с офтальмопатологией / Ж. Г. Мустафина, Ю. С. Кра-моренко, В. Ю. Кобцева // Клин. лаб. диагностика. — 1999. — № 5. — С. 47—49.
11. Караулов, А В. Клиническая иммунология и аллергология / А. В. Караулов. — М. : МИА, 2002. — 650 с.
12. Практикум по иммунологии / под ред. И. А. Кондратьевой, А. А. Ярилина. — М. : ACADEMA, 2004. — 271 с.
13. Иванова, М. К. Риск развития злокачественных новообразований в условиях военного типа техногенеза / М. К. Иванова, А. Н. Чураков, Н. А. Забродин // Известия Самарского научного центра Российской академии наук. — 2010. — Т. 12, № 1 (7). — С. 1754—1756.
14. Медицинская лабораторная диагностика (программы и алгоритмы) / под ред. А. И. Карпищенко. — СПб. : Интермедика, 2001. — 531 с.
15. Халафян, А. А. STATISTICA 6. Статистический анализ данных : учебник / А. А. Халафян. — 3-е изд. — М. : Бином-Пресс, 2007. — 512 с.
16. Boucai L. Reference limits of serum TSH and free T4 are significantly influenced by race and age in an urban outpatient medical practice / L. Boucai, M.I. Sursk // Clin. Endocrinol. —
2009. — Vol. 70, № 5. — P. 788 — 793.
17. Rittenhouse P. A. Thyroxine administration prevents streptococcal cell wall-induced Inflammatory Responses / P. A. Ritten-house, E. Redei // Endocrinology. — 1997. — Vol. 138. — P. 1434—1439.
18. Pillay K. Congenital hypothyroidism and immunodeficiency: evidence for an endocrine-immune interaction / K. Pillay // J. Pe-diatr. Endocrinol. Metab. — 1998. — Vol. 11, № 6. — P. 757 — 761.
ЗУЕВА Ольга Михайловна, доктор медицинских наук, профессор (Казахстан), профессор кафедры «Безопасность жизнедеятельности» Омского государственного технического университета. МАЛАХОВА Юлия Игоревна, кандидат медицинских наук, ассистент кафедры нормальной физиологии Омской государственной медицинской академии.
Адрес для переписки: ]и1іа13091983@шаі1.ш
Статья поступила в редакцию 29.04.2013 г.
© О. М. Зуева, Ю. И. Малахова
