CC BY
10
точником выделения различных веществ, качество и количество которых не бывают определены достаточно точно. Успешная борьба за чистоту воздуха на этих производствах тесно связана с детальной химической и физической характеристикой присутствующих в нем вредных веществ. Очередность в постепенном их устранении не должна определяться лишь количественными данными, а и степенью вредности веществ. На чехословацких коксовых заводах, домнах и сталелитейных предприятиях продолжается интенсивная аналитическая и технологическая работа, связанная с ликвидацией нежелательных выделений вредных веществ.
ЛИТЕРАТУРА. Hrdin а К., V а 5 i б е к В., Rentgenograficke stanoveni krystalickych modifikaci Si02. Ostrava — Kunüice, 1970.
Поступила 28/1V 1971 г.
Дискуссии и отклики читателей
УДК 614.72:1613.155.3:665.44
К ОБОСНОВАНИЮ ПРЕДЕЛЬНО ДОПУСТИМОЙ КОНЦЕНТРАЦИИ БЕНЗ(А)ПИРЕНА В АТМОСФЕРНОМ ВОЗДУХЕ НАСЕЛЕННЫХ МЕСТ
Доктор мед. наук Н. Я- Янышева
Киевский научно-исследовательский институт общей и коммунальной гигиены
им. А. Н. Марзеева
Несмотря на огромную информацию о взаимоотношениях между канцерогенным фактором и организмом, накопленную экспериментальной онкологией и профпатологией, единственным достоверным критерием бласто-могенного действия можно считать развитие новообразований. Хотя трансформация нормальной клетки в опухолевую зависит от многих условий, все же решающая роль в реализации онкогенного эффекта принадлежит дозе канцерогена. Имеющиеся в литературе сведения относительно дозы и эффекта канцерогенных соединений касаются в основном опухолей кожи (Л. А. Андрианов1; ВегепЫит; Рое1; \Vynder и соавт., и др.), и только единичные работы посвящены выявлению такой зависимости при введении канцерогенов в дыхательные пути (В. А. Рязанов и соавт.; Н. Я. Янышева, 1967, 19702, Н. В. Баленко).
Между тем разработка этого вопроса с целью составления дозировочных таблиц, которые позволили бы оценивать бластомогенную активность различных концентраций или доз канцерогенных веществ, абсолютно необходима при гигиеническом нормировании последних во внешней среде. В последние годы нами выполнен ряд исследований, направленных на выявление блас-томогенной активности различных доз бенз(а)пирена при введении его в дыхательные пути. В опытах на 460 беспородных крысах изучалось действие 7 доз бенз(а)пирена — от 0,005 до 25 мг. Испытуемое вещество вводили в трахею крысам вместе с белковым кровезаменителем БК-8 и порошком чер-
1 Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора мед. наук. М., 1970.
2 Кандидатская диссертация. М., 1969.
Возникновение опухолей легких крыс после десятикратного интратрахеального введения различных доз бенз(а) пирена
Группа Доза бензапнрена Чн жив и<о этных Число животных, пораженных опухолями Процент животных, пораженных опухолями Статистические параметры
однократная суммарная взято в опыт получило полны!) курс введения злокачественными доброкачественными всего злокачественными доброкачественными всего Е р
плоскоклеточный рак мелкоклеточный рак аденокарцнно-ма+плоскокле-точный рак аденокарцнно-ма саркома эпителиома аденома
1-Я 2,5 25,0 100 40 7 1 2 3 4 14 1 32 42,5 37,5 80,0 6,33 12,6 <0,001
2-я 0,25 2,5 70 28 3 _1 — 3 2 4 — 12 28,5 14,3 42,8 9,35 4,5 <0,001
3-я 0,05 0,5 70 32 — 1 — 4 — 3 1 9 15,7 12,5 28,2 7,95 3,5 <0,001
4-я 0,01 0,1 70 28 3 1 4 0 14,4 14,4 6,62 2,2 <0,05
5-я 0,002 0,02 50 16
6-я 0,0005 0,005 50 17
7-я Контроль 50 21
1 Знаком минус в таблице обозначено неэффективное проявление испытанной дозы.
ной туши десятикратно с месячным интервалом. Животных наблюдали до естественной гибели — 36—38 месяцев. Патоморфологическому исследованию подвергли только тех из них, которые получили полную дозу канцерогена.
В результате выявлены основные типы опухолей легких, особенно часто встречающихся и в патологии человека: плоскоклеточный рак, недифференцированный рак типа мелкоклеточного, аденокарцинома и комбинированные опухоли, а также саркомы. Количественная зависимость индуцированных опухолей легких от введенной дозы бенз(а)пирена показана в таблице.
Как видно, по мере снижения дозы канцерогена в нашем опыте процент животных с опухолями, особенно злокачественными, заметно снижается. Одновременно отмечается увеличение латентного периода. Следует также подчеркнуть, что уменьшение дозы канцерогена приводит не только к количественным, но и к качественным изменениям, что в основном выразилось в уменьшении числа случаев эпидермоидных карцином, т. е. тех гистологических типов, которые связаны с эпидермоидной метаплазией, отражающей, по мнению М. Насты и соавт., Л. М. Шабада и др., изменения связей между внешней и внутренней средой на уровне поверхности слизистой оболочки бронхов.
Возвращаясь к анализу материалов, представленных в таблице, следует сказать, что минимально эффективная величина бенз(а)пирена составляет 0,1 мг. Интубирование этой дозы привело к развитию опухолей легких у 14,4% крыс. Неэффективными в нашем эксперименте были дозы бенз(а) пн-рена 0,02 и 0,005 мг.
В дальнейшем недействующие в опыте дозы были апробированы с учетом дополнительных факторов, которые могли способствовать проявлению их канцерогенного эффекта. С этой целью на 1195 беспородных крысах проведено 5 серий исследований; выяснилась роль атмосферной пыли в депонировании бенз(а)пирена — возможность усиления бластомогенного действия бенз(а)пирена при применении растворителя с липогидрофильнымн свойствами (твин-60), влияние других канцерогенных и неканцерогенных углеводородов, а также возможное влияние бенз(а)пирена на потомство. Несмотря на специально предпринятые меры, предусматривающие возможность усиления действия испытуемых доз бенз(а)пирена, ни у одного животного, получившего эти дозы (как у родителей, так и у первого поколения от них), на протяжении максимального периода жизни (более 3 лет) опухоли не возникали.
Полученные нами экспериментальные данные подверглись математической обработке, заключающейся в отыскании закономерности между величиной дозы и бластомогенным эффектом. Найденная закономерность выражается логарифмической кривой г/ = j^ln + 1 jj • Ю, показанной на
рисунке. Как видно из этого графика, теоретические и экспериментальные величины частоты поражаемости животных с опухолями легкого в зависимости от дозы бенз(а)пирена весьма близки. Полагая, что такая закономерность должна сохраняться и в области малых доз, мы провели расчет возможности возникновения опухолей у животных, подвергавшихся воздействию канцерогена в дозах, оказавшихся неэффективными в эксперименте. На основании математически установленной зависимости доза — эффект и теории вероятностей определено, что возможность возникновения опухолей легких у этих животных находится в пределах 6,9—2,23% при вероятности 0,17 и 0,002%.
Переходя непосредственно к вопросу о нормировании бенз(а)пирена на основе полученных в эксперименте материалов, нельзя не коснуться тех предпосылок, которые позволяют осуществить перенос полученных данных с животного на организм человека. Это относительная адекватность исполь-
зуемых в наших опытах модели и пути введения канцерогена, инсталляции животным доз бенз(а)пирена, которые человек в различных условиях может получить в течение жизни в сочетании с рядом специфических и неспецифических влияний, могущих модифицировать эффект канцерогена и др. (Л. М. Шабад; Л. Н. Пылев).
В настоящее время нет еще научно обоснованных данных, которые бы помогали рассчитать соотношение равнодействующих доз для человека и животных. Поэтому, проводя экстраполяционные расчеты, мы исходили,
как это принято при испытании канцерогенных свойств химических веществ, из соотношения веса тел животного и человека (ТгиЬои!).
Для расчета ПДК бенз(а)-пнрена в атмосферном воздухе в качестве исходной была взята максимально неэффективная в эксперименте величина канцерогена — 0,02 мг. Однако математический расчет не исключает возможности развития опухолей у 6,9% животных, получивших эту дозу. Хотя вероятность возникновения опухолей легких у такого количества животных очень незначительна (всего 0,17%), мы считаем необходимым ввести коэффициент запаса, тем более что многие стороны действия бенз(а)пирена не изучены (возможность отдаленных последствий с учетом волнообразного характера влияния на потомство, кумуляции малых доз и др.). Принимая во внимание сказанное, а также рекомендации, изложенные в «Сборнике официальных материалов по контролю за ядохимикатами, применяемыми в сельском хозяйстве» (1966), а также в работах некоторых исследователей (И. В. Саноцкий и соавт.; К. К. Сидоров, и др.), мы выбрали коэффициент запаса, равный 100. С учетом его в качестве допустимой дозы бенз(а)пирена принимаем 0,0002 мг. При ней возможность появления опухолей легких составит 0,09% или 90 случаев на 100 000 крыс; сравнение с литературными данными (3. П. Федоренко и Н. Я. Янышева; ВегепЫиш, и др.) позволяет считать, что эта доза ниже тех минимальных количеств, которые могут приводить к развитию опухолей кожи и желудка.
Соответствующую концентрацию бенз(а)пирена в воздухе определяем путем расчета по формуле:
~ х-р-100
Сбп/ЮО ■«» = ,
где Сбп/юо«« —концентрация бенз(а)пирена в 100 л3 воздуха; х — максимальная доза бенз(а)пирена, не вызвавшая развития опухолей у животных (в мг); В — средний вес экспериментального животного (в кг); Р — вес стандартного человека (в кг); К — коэффициент запаса — 100; V — объем воздуха, вдыхаемого человеком за жизнь (в м3).
п 0,02-70 100 „„„„„, „ „,
Сбп/юо •*' = 0 3. юо.звз 2£0 =0'00001 -И2 = 0,01 мкг.
У 100
30
N 30
Г ^ 60
| 50
1 * 30
I 20
Ю
ч
1 /
У/ /у
/7
К- / ч
о N \А •
е> —Ч у V «ч.
У 5 £ Г у
¡о ^ ч 551
& й 5 ^ <5>- «а- § 5а-«а- Са- 1—1
& ^ Ь
5 «V
<5> Са
!г>'
Доза 3,4- бснзш/нирена ( в мг!
График зависимости частоты опухолей легких от дозы бенз(а)пирена при введении в дыхательные пути беспородным крысам.
/ — экспериментальная кривая; 2 — расчетная кривая логарифмической зависимости _)_ ) ^ |.ю,
где 1п — натуральный логарифм; хп — доза (в мг) (расчетной точки); х — максимально неэффективная доза п эксперименте равна 0,02 мг.
Исходя из приведенного расчета, допустимая концентрация бенз(а)-пирена в воздухе не должна превышать 0,01 мкг/100 м8. Такие концентрации бенз(а)пирена обнаруживаются в атмосферном воздухе сельских населенных мест и городских районов, характеризующихся малой интенсивностью движения автотранспорта и значительно удаленных от промышленных предприятий (Б. П. Гуринов; И. В. Веселая; Б. А. Неменко; Sawicki, и
др.).
В заключение попытаемся проанализировать вопрос о возможной частоте заболеваемости раком легких у населения при содержании в атмосферном воздухе бенз(а)пирена на уровне предлагаемого норматива. Исходя из экспериментальных данных и допуская, что частота возникновения опухолей легких у человека и крысы за время их жизни при воздействии соответствующих доз бенз(а)пирена будет равнозначной, можно считать, что вклад в заболеваемость злокачественными новообразованиями органов дыхания не будет превышать 90 случаев за период средней продолжительности жизни человека (70 лет), или 1,3 случая в год на 100 000 населения. Если учесть, что уровень заболеваемости злокачественными новообразованиями органов дыхания (по состоянию 1967 г.) в нашей стране составляет 19 случаев на 100 000 населения1, то, очевидно, риск возникновения опухолей легких, обусловленный загрязнением атмосферного воздуха на уровне 0,01 мкг 100 м3, невелик и может быть принят для всего населения в целом.
Выводы
1. Экспериментальные исследования и математические расчеты на основе теории вероятностей и построения графика логарифмической зависимости свидетельствуют о прямой зависимости «доза — эффект».
2. Минимально эффективной дозой бенз(а)пирена в эксперименте на животных является 0,1 мг, максимально неэффективной—0,02 мг. Математическая обработка указывает на возможность возникновения опухолей легких у 6,9% животных под воздействием этой дозы при вероятности 0,17%. С учетом коэффициента запаса, равного 100, допустимой дозой бенз(а)пи-рена при введении в органы дыхания животным может быть 0,0002 мг.
3. Экстраполяция экспериментальных данных на организм человека позволяет рекомендовать среднесуточную предельно допустимую концентрацию бенз(а)пирена в атмосферном воздухе населенных мест на уровне 0,01 мкг/Ш м3.
ЛИТЕРАТУРА. Бале н ко Н. В. Врач, дело, 1969, № 4, с. 20. — В е -с е л а я И. В. Гиг. и сан., 1961, № 10, с. 76. — Г у р и.н о в Б. П. Учен, записки Московского ин-та санитарии и гигиены им. Ф. Ф. Эрисмана, 1960, № 6, с. 3. — Неменко Б. А. В кн.: Сборник научных трудов кафедры факультетской хирургии Алма-Атннск. мед. ин-та и врачей Казахск. ж. д., 1964, в. 2, с. 101. — П ы л с в Л. Н. Гиг. и сан., 1967, № 5, с. 19. — Рязанов В. А., Б у ш т у с в а К. А., Движков П. П. Там же, 1961, № 10, с. 3. — С а н о ц к и й И. В., Т и м о ф е е в с к а я Л. А., Фоменко В. Н. В кн.: Принципы и методы установления предельно допустимых концентраций вредных веществ в воздухе производственных помещений. М., 1970, с. 98.—Сидоров К. К. Гиг. труда, 1971, № 6, с. 54. — Ф е д о р е н к о 3. П., Янышева Н. Я: Гиг. и сан., 1967, № 5, с. 14. — LÜ а б а д Л. М. Предрак в экспериментально-морфологическом аспекте. М., 1967. — Янышева Н. Я. В кн.: Гигиена населенных мест. Киев, 1967, с. 111. — Наста М., Эскенази А., Николеску П. и др. Бронхо-ле-гочные опухоли. Бухарест, 1963, т. 1. — Berenblum J. В кн.: Успехи в изучении рака. М., 1956, т. 2, с. 9. — S a w i с k i Е., Nat. Cancer. Inst. Monogr., 1962, v. 9, p. 207. — Truhaut R. Труды 8-го Международного противоракового конгресса. М. —Л., 1963, т. 2, с. 582.
Поступила 2/XI 1971 г.
1 Заболеваемость населения СССР злокачественными новообразованиями и смертность
от них. М., 1970.
