CC BY
61
Научные обзоры
О СМИРНОВА С.В. -
К МЕХАНИЗМАМ ФОРМИРОВАНИЯ ВНЕОРГАННЫХ ПРОЯВЛЕНИЙ ПАТОЛОГИИ ПЕЧЕНИ
С. В. Смирнова.
(Государственное учреждение научно-исследовательский институт медицинских проблем Севера СО РАМН, г. Красноярск, директор - член-корр. РАМН, д.м.н. нроф. В.Т. Манчук; Красноярская государственная медицинская академия, ректор - акад. РАЕН и МАН ВШ.'Д.м.н., нроф. В.И. Прохорен-ков, кафедра клинической иммунологии, зав. - д.м.н., нроф. Г.В. Булыгин)
Резюме. Внеорганные проявления хронической патологии гепатобилиарной системы нередко выходят на первый план, подавляя классическую клиническую картину основного заболевания. В обзоре представлен подробный анализ разнообразных механизмов формирования внепече-ночных проявлений. Особое внимание уделено причинно-следственной взаимосвязи аллергии и заболеваний органов пищеварения, раскрывая возможные иммунопатологические и не иммунологические и их общие звенья патогенеза. Кроме того, делается акцент на нежелательных побочных эффектах при проведении специфической противовирусной терапии хронического вирусного гепатита, которые необходимо дифференцировать с его внепеченочными проявлениями.
Ключевые слова: хронический гепатит, внеорганные проявления, аллергия, псевдоаллергия.
Хроническая патология печени нередко имеет скрытое течение, маскируясь упорными разнообразными внеорганными проявлениями. Механизмы формирования вненеченочных симптомов (синдромов) различны и зависят от основного патологического процесса. Так, акцент внеорганных патологических процессов, вызванных вирусом гепатита С и В (HCV, HBV), делается на дерматологических проявлениях, среди которых: кожный зуд, узловатая эритема, пурпура, крапивница, ночесуха, гнездная алопеция, красный плоский лишай, витилиго, кожный васкулит, фолликулит, угревая сынь [30,39,45,46,50]. Описано сочетание HCV, HBV с тяжелым нефротическим синдромом [22,49]. Есть сообщение, что HBV вызывает развитие макроглобулинемии Вальденстрома (Waldenstrom's macroglobulinemia), кожные проявления которой включают в себя пурпуру, язвы, крапивницу, лейкоцитокластический васкулит, иммунобулезный дерматоз [27]. Так, доказательством причинно-следственной взаимосвязи HBV и пурпуры Шенлейн-Геноха (Schonlein-Hennoch-purpura) может служить положительный эффект патогенетической терапии HBV, после которой кожный синдром быстро исчезает и не рецидивирует [25].
После идентификации вируса гепатита С в 1989 году, была установлена его роль в патогенезе ряда патологических изменений со стороны кожи. Так, вненеченочные проявления, сопутствующие HCV, могут быть результатом репликации и повреждения вирусом других тканей (вне печени), в частности, кожи [46]. Вирус был обнаружен в патологических тканях у больных плоским лишаем, кожным васкулитом, васкулитом смешанным с криоглобулинемией и кожной норфирией (porphyria cutanea tarda). Описан случай хронического
вирусного гепатита С, который предшествовал развитию плоского лишая, узловатой эритемы и мультиформной эритемы, что совпало с активной репликацией вируса [26]. Изучена взаимосвязь вирусного гепатита (С и В) и красного плоского лишая или кожного васкулита но результатам распространенности HBsAg и анти-HCV. Авторами не определено статистически значимых различий результатов в распространенности HBsAg, тогда как анти-HCV чаще ассоциировались с кожными проявлениями как в виде красного плоского лишая (20,9%), так и кожного васкулита (36,8%), против группы контроля (10%) [41]. Описана
кожная модель реакции, отражающая системные болезни, среди которых указан и HBV, включающая фолликулит с нерифолликулярной васкулона-тией. Биопсия кожи при этом демонстрирует ней-трофильный или гнойный и гранулематозный фолликулит. Фолликулоцентрическая природа этих повреждений может отражать воздействие антигенов через волосяной фолликул и/или быть результатом гомологии между бактериальными и фолликулярными белками. Фолликулит с фолликулоцентрической васкулонатией может быть ключом к разгадке системной болезни и/или вне-кожных инфекций [45]. Узловатый нолиартериит (Polyarteritis nodosa - PAN) - некротизирующий артериит'сосудов мелкого и среднего калибра. Он может проявляться артериальной гипертонией и/или почечной недостаточностью, периферической невропатией, мионатией, артралгией, тестикулярной болью, ишемической миалгией. Хотя для PAN характерно нолисистемное участие, иногда в процесс вовлекается только один орган или система. Описана ассоциация PAN с вирусным гепатитом (С и В) и стрептококковой инфекцией (болезни верхних дыхательных путей, гломеруло-
нефрит, ревматизм) с развитием стрептококкового некротизирующего фасциита. Изменения со стороны желудочно-кишечного тракта могут привести к гангрене кишки, ее перфорации, перитониту плп внутрнбрюшному кровотечению, панкреатиту. Кожные проявления включают плотные подкожные узелки, сгруппированные вдоль поверхностных артерий нижних конечностей [56]. Необходимо дифференцировать аутоиммунную тром-боцитопению при системной красной волчанке (СКВ) и тромбоцитопению, ассоциированную с циррозом печени, ВИЧ-инфекцией [53]. В качестве факторов риска развития СКВ указаны аллергия, инфекции и наследственность. Кроме того, отмечена ассоциация заболевания с мононуклеозом в анамнезе, вирусом Эпштейна-Барра (Eps-tein-Barr), медикаментозной терапией или вакцинацией против HBV. Необходимо проведение дальнейших исследований, чтобы уточнить роль лекарственной аллергии и специфических возбудителей инфекционных заболеваний в этиологии СКВ [29].
Среди внеорганных проявлений хронической патологии гепатобилиарной системы (ГБС) особое внимание следует уделить псевдоаллергии, имеющей разнообразные клинические проявления от моновалентных (кожные, респираторные и другие) до системных (дерматореспираторные, дерматомукозные, дерматоинтестинальные, ана-филактоидные и другие). Кроме того, наличие патологии печени может модифицировать течение истинного аллергического процесса. Следовательно, механизмы, способствующие реализации аллергии (истинной и/или псевдо-) зависят как от пускового фактора (аллергена и/или неиммунологического активатора), так и от особенностей самого организма: его реактивности (иммунологической, аллергологической, неиммунологической), функционального состояния внутренних органов и систем, в том числе органов пищеварения и, в частности, гепатобилиарной системы (ГБС). Факт сочетания заболеваний органов пищеварения и аллергии отмечен многими авторами, но частота его колеблется в значительных пределах (от 10,5 до 100%) [7,14]. Так, в 20,5% случаев у больных вирусным гепатитом В выявлены те или иные аллергические проявления [3]. В частности, хронический вирусный гепатит, является своеобразным фоном, способствующим реализации холодовой гиперчувствительности, которая может быть следствием криоглобулинемии [18,40]. Есть сообщение об ассоциации HCV с кожным лейкоцитокластическим васкулитом, криоглобулинемией и апластической анемией. Описано сочетание HCV со смешанной криоглобулинемией и вторичным кожным васкулитом [39,44]. Изучение распространенности криоглобулинемии у больных первичным синдромом Шаг-рена (Sjogren's syndrome - SS) показало наличие ее в 16% случаев. У данной группы больных определена более высокая распространенность лей-кокластического кожного васкулита, гипокомпле-
ментемия и наличие антител к НСУ. Авторы пришли к выводу, что лейкокластический кожный васкулит, гипокомплементемия и НСУ с присутствием криоглобулинов в сыворотке крови характерны для первичного БЭ. Поэтому всем больным ББ с криоглобулинемией рекомендовано проводить обследование на наличие НСУ [52]. Изучена роль фактора некроза опухоли альфа (ЮТа) в патогенезе НСУ, ассоциированного со смешанной криоглобулинемией (НСУ-МС). Уровень ЮТа был выше при выраженном висцеральном васку-лите, чем при ограниченной пурпуре. Вероятно, ЮТа играет роль в патогенезе иммунокомплекс-ного васкулита, ассоциированного с НСУ-МС [43].
Хотя клинические проявления крапивницы чаще всего сходные, но причины вызывающие ее различные. Нередко этиологию не удается установить, и ее рассматривают как идиопатическую. Отмечена связь крапивницы с НСУ [36]. Но существует и противоположное мнение - вирусы гепатита (С п О) являются маловероятной причиной развития крапивницы. Так, частота НСУ и НОУ положительных реакций у больных крапивницей была ниже, чем в общей популяции. Данное исследование опровергает гипотезу, что крапивница встречается в ранней стадии НСУ - прежде, чем НСУ-инфекцня доказана серологически [31]. В свою очередь, проведённые нами исследования показали, что псевдоаллергнческая форма крапивницы является синдромом той или иной патологии ГБС, чаще хронического вирусного гепатита. В дальнейшем, подобная взаимосвязь определена и у больных псевдоаллергией, имеющей другие клинические проявления (бронхиальную астму, риносинусопатию, дерматиты) [14].
Таким образом, факт сочетания аллергии и заболеваний ГБС бесспорен. Ещё в работах А.И. Поспелова (1905) [12], П.В. Никольского (1930) [8] и Е. 11гЬас11 (1935) [59] отмечалась тесная связь между болезнями кожи (среди которых основную часть составляют аллергодерматозы) и состоянием внутренних органов. Но возникает вопрос, какие же имеются пути их взаимодействия? Как показывает практика, эти патологии имеют разнообразные точки соприкосновения: они могут выступать в роли сопутствующих заболеваний, которые модифицируют течение друг друга, либо иметь тесную причинно-следственную взаимосвязь, обусловленную общностью механизмов, как иммунопатологических, так и не иммунологических. Прежде всего, взаимосвязь аллергии и заболеваний ГБС обусловлена общностью механизмов, которые включаются в результате: нарушения барьерной функции желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) н ГБС; развития сенсибилизации, в результате длительной персистенцнн паразитов, простейших, бактерий, вирусов, грибов; включения ГБС в качестве "шокового" органа развития аллергических реакций; нарушения иммунологических функций, в которых органы пищеварения играют определенную роль (инактивация биологи-
ческн активных веществ и антигенов, захват иммунных комплексов, синтез нммунорегуляторных веществ н другие) [14,15].
Итак, один нз механизмов реализации аллергии - нарушение не иммунологических факторов защиты (барьерной функции ЖКТ н ГБС), что ведет к поступлению в организм аллергенов н/нлн не иммунологических активаторов, которые в обычных условиях в него не попадают. Функциональное состояние различных органов пищеварения находится в тесной причинно-следственной взаимосвязи. Так, хроническая патология ГБС сопровождается патологическими изменениями со стороны ЖКТ, н наоборот. Вследствие воспалительного процесса в органах пищеварения повреждается тройной барьер (анатомический, секреторный, иммунный), что приводит к нарушению процессов расщепления продуктов питания, изменению проницаемости н возможному прохождению в организм аллергенов н/нлн не иммунологических активаторов. Л это, в свою очередь, может привести к включению специфического иммунного ответа [9,10,48,60]. При пищевой аллергии проникновение ннтактных пищевых аллергенов через стенку кишечника - необходимый этап иммунологической идентификации, приводящий нлн к иммунологической толерантности, нлн к отторжению. Описываются лимфоидные клетки пищеварительного тракта, участвующие в механизмах представления антигена, продукции антител. Аллергическая реакция вызывает воспаление кишечника, секреторные н цнтотокснческне проявления, продукцию цнтокннов, в частности гамма интерферона [35]. Кроме того, в патогенезе пищевой аллергии важную роль играет нарушение структуры желчного пузыря. Так, затруднение оттока желчи нз деформированного желчного пузыря вызывает относительный холестаз, что приводит к возникновению воспаления желчного пузыря II поджелудочной железы, а это отрицательно сказывается на функции пищеварения, в результате чего нарушаются процессы ферментативного гидролиза, всасывания н пристеночного пищеварения. В итоге, в кровяное русло поступают недостаточно гндролнзованные, крупномолекулярные соединения, обладающие антигенными свойствами, вызывая развитие аллергии. Так при обследовании детей, больных пищевой аллергией в 78,8% случаев обнаружены изменения со стороны жел-чевыводящнх путей н поджелудочной железы [4].
Другая причина аллергических проявлений при заболеваниях ГБС - длительная перснстенцня ннфекцнн (бактерий, вирусов, грибов), паразитов, простейших в организме (в желчном пузыре, печени), в результате чего развивается сенсибилизация со всеми вытекающими отсюда последствиями [7,9,13]. Патология ГБС часто ассоциирована с дисбактериозом. Дисбактериоз кишечника приводит к воспалительным изменениям в ЖКТ, вызывая нарушение его барьерной функции, пристеночного пищеварения, всасывания н проницаемости. В результате чего развивается сенснбнлнза-
цня к продуктам жизнедеятельности микрофлоры кишечника. На фоне дисбактериоза часто выявляется повышение IgE, гистамина, циркулирующих иммунных комплексов [5,20] н признаки вторичного иммунодефицита [1]. Есть данные н о повреждении органов пищеварения в результате аллергического процесса [2,9,16,19,21]. Таким образом, сама ГБС может служить "шоковым" органом для развития аллергических реакций, приводящих к ее повреждению - развитию воспаления.
При хроническом вирусном гепатите н циррозе печени определены сдвиги как со стороны клеточного (супрессия субпопуляцнй лимфоцитов), так н гуморального (усиление антнтелообразова-ння, увеличение концентрации IgG, значительное повышение активности антнтелозавнснмых киллеров) звеньев иммунитета, находящихся в прямой зависимости от выраженности изменений в печени [6,11,37]. Изучена иммунологическая реактивность лиц с тремя типами клинического течения HBV: острым, хроническим н хроническим носнтельством вируса. Хотя группы отличались числом циркулирующих лимфоцитов, Т-клеток, В-клеток, соотношением CD4+/CD8+, а также результатами кожных проб к группе широко используемых антигенов, никаких особенностей, объясняющих клинические модели HBV-ннфекцнн, не выявлено [51]. Болезни печени рассматриваются н как причина повышения уровня общего IgE в сыворотке кровн. В результате проведенного изучения уровня общего IgE в сыворотке кровн больных хроническим гепатитом С авторы пришли к выводу, что HCV не играет существенной роли в увеличении уровня общего IgE, а отмеченное в ряде случаев его повышение связано не с болезнью печени по существу (per se), а с нарушением ее функционального состояния [38]. Оральный плоский лишай (Oral lichen planus - OLP) - общее кожно-слнзнстое нарушение, возможно, имеющее патогенетическую связь с HCV. Клинические и нммуногнстохнмнческне исследования OLP, ассоциированного с HCV-ннфекцней (OLP-HCV), отметили оральную лнхе-нондную контактную реакцию гнперчувствнтель-ностн к зубному сплаву (oral lichenoid contact sensitivity reaction - OLCSR) н нднопатнческнй оральный плоский лишай (idiopathic oral lichen planus - IOLP). Субпопуляцня CD8+ была значительно выше в lamina propria у больных с OLP-HCV н значительно более низкой в эпнтелнн нлн бугорках соединительной тканн у больных с OLCSR, чем - с IOLP. Не имелось никаких значительных различий нн в содержании CD4+, нн В-клеток между тремя группами OLP. Выявленные различия со стороны CD8+ могут быть обусловлены особенностями патогенеза OLP [47]. Иммунологические процессы, приводящие к дерматологическим проявлениям, ассоциированным с HCV, связывают с активированными Т клетками (CD8+ цнтотокснческне Т-лнмфоцнты) н цнтокн-намн [50].
Не иммунологические механизмы взаимосвязи аллергнн н заболеваний ГБС могут быть следующими: моноамнновый механизм (гистаминовый, серотоннновый); нарушение активации комплемента; нарушение метаболизма арахидоновой кислоты; нарушение целрстностн клеточных мембран. Наиболее часто наблюдается моноамнновый (гнстамнновый, серотоннновый) механизм, который включается в результате: I - поступления экзогенных моноаминов в большом количестве; II -избыточного образования эндогенных моноаминов; III - действия гистаминолибераторов на клетки мишени (тучные клетки и базофилы); IV -усиленной реакции на моноамины; V - ферменто-патии по гистаминазе, гистаминметилтрансфера-зе, моноаминоксидазе [14,15].
Моноамнновый механизм может быть опосредован серотонином - медиатором аллергии, в инактивации которого основную роль играет печень. Главным ферментом в инактивации серотонина является моноаминооксидаза. Но, классическим медиатором аллергии является гистамин -биогенный амин, образующийся из аминокислоты гистидина (декарбоксилирование катализируемое специфической гистидиндекарбоксилазой), входящей в состав большинства белков организма. Основные запасы гистамина, кроме тучных клеток, базофилов и тромбоцитов, сосредоточены в клетках слизистой желудка. Нарушение метаболизма гистамина может быть обусловлено нарушением со стороны ферментов инактивирующих его. Инактивация гистамина опосредуется гиста-миназой (окислительное дезаминирование) и гис-таминметилтрансферазой (метилирование) до ме-тилгистамина и имидазолуксусной кислоты (выводится с мочой). Гистаминаза и гистаминметил-трансфераза содержатся во многих тканях, но в основном, в печени и кишечнике. В печени происходит инактивирование значительного количества эндогенного и экзогенного гистамина. Вследствие повреждения клеток печени (например, при хроническом вирусном гепатите, циррозе) нарушается инактивация гистамина не только в печени, но и в других органах (например, в кишечнике), функция которых вторично страдает при патологии ГБС. Гистамин имеет широкий спектр действия на внутренние органы н системы, результатом чего становятся клинические проявления аллергии и/нли псевдоаллергин. Существует три подтипа рецепторов для гистамина: Н,, Н2 и Н3. Но в развитии аллергических реакций принимают участие два подтипа рецепторов - Ш и
Н2-
Через Н)-рецепторы гистамин вызывает: сокращение гладкой мускулатуры бронхов и ЖКТ; повышение проницаемости сосудов - расширение мелких и сужение крупных сосудов; сокращение сосудов малого круга кровообращения; увеличение внутриклеточное содержание циклического ГМФ; усиление секреции слизи слизистыми железами дыхательных путей; хемотаксис эозинофи-лов и нейтрофилов; усиление образования про-
станоидов (пгГ2а, Г2, Б2, тромбоксана, простацик-лина).
Через Н2-рецепторы гистамин вызывает: стимуляцию секреторной активности желез слизистой желудка (усиление секреции и повышение кислотности); сокращение гладких мышц пищевода; стимуляцию образования слизи в воздухоносных путях; повышение проницаемости и расширение сосудов; повышение супрессорного действия Т-лимфоцитов; угнетение 1§Е-опосредован-ного высвобождения медиаторов из базофилов и тучных клеток кожи, но не из тучных клеток легких; торможение миграции эозинофилов; повышение числа СЗ,,-рецепторов на эозинофилах человека; торможение дегрануляцнн клеток (цито-токсических Т-лимфоцитов и базофилов), на которых присутствуют Н2 рецепторы.
Результатом действия гистамина являются разнообразные клинические проявления. Со стороны органов пищеварения: "оральный аллергический синдром" - симптомы раздражения полости рта и ощущения "сжатия" в глотке, проявляющийся катаральным, афтозным или язвенным поражением слизистой полости рта; воспалительные, эрозивно-язвенные процессы в ЖКТ, проявляющиеся фарингитом, эзофагитом, гастритом, дуоденитом, язвенной болезнью, энтероколитом, синдромом раздражения кишки. Со стороны кожи: зуд, уртикарные высыпания, дерматит. Со
стороны респираторного тракта: отек слизистой носа, гиперсекреция слизи в носу и бронхиальными железами, бронхоспазм. Со стороны сердечнососудистой системы: падение артериального давления, нарушение сердечного ритма.
Наибольшее значение имеют гистаминолибе-раторы - вещества, обладающие гистаминосвобо-ждающим действием в результате непосредственного действия на клетки мишени. Ими могут быть многие вещества небелковой природы (параме-токсифенилэтилметиламин, декстраны, поливи-нилпирролидон, пептон, рентгеноконтрастные вещества и другие), чужеродные белки, физические факторы (высокая температура, ультрафиолетовое облучение, ионизирующая радиация).
Источниками гистамина могут быть пищевые продукты, содержащие его в большом количестве (рыба, квашеная капуста, ферментированные сыры, некоторые виды мяса, сухие колбасы, свиная печень, пиво, вина, томаты, шпинат, бананы и т.д.), либо пищевые продукты, действующие как либераторы эндогенного гистамина (клубника, шоколад, бананы, лимоны, яичный белок и др.). Кроме того, богатые крахмалом (углеводами) продукты могут усиливать бродильные процессы в кишечнике с гиперпродукцией гистамина кишечной флорой.
Другим общим патогенетическим механизмом псевдоаллергии и патологии ГБС может быть нарушение в системе активации комплемента, являющейся одним из гуморальных факторов естественной резистентности организма. Комплемент (С) - это система белковых и гликопротеиновых
факторов нормальной сыворотки крови, состоящая из 9 компонентов, включающая около 30 белков (5-10% от общего количества сывороточных белков). Компоненты комплемента биологически инертны, но при определённых условиях активируются, приобретая чаще функции ферментов. В настоящее время известно два основных пути активации комплемента: классический и альтернативный. Ряд этапов активации комплемента зависит от ионов С'а'2 и Mg'2.
Классический или иммунный путь активируется комплексом аллерген-антитело, и в него вовлекаются все компоненты комплемента. Он наблюдается при истинной аллергии, и в результате образуются С'3|, и С5|,-С9. По классическому пути систему комплемента активируют только IgM и IgO (наиболее эффективны IgO] и IgO?)- Альтернативный или пропердиновьтй путь активируется множеством веществ: IgA, IgE и агрегированным IgO (при истинной аллергии), а при отсутствии антител - сывороточными белками (пропердином) в присутствии факторов В и D, а также терминальными компонентами, образующимися при классическом пути (С'З и С5-С9). В ходе активации комплемента образуются фрагменты его компонентов с различной биологической активностью. Наибольшее значение имеет мембраноатакующий комплекс (С5|,-С9), погружающийся в липидный бислой мембраны и образующий мембранный канал. Вследствие эффекта Доннана по каналам в клетки поступает вода, они набухают и лопаются.
В ряде случаев имеют значение различные формы врождённой или приобретенной (в частности, на фоне хронической патологии печени) недостаточности компонентов комплемента. Отсутствие и функциональная недостаточность Cl-ингибитора приводит к заболеванию - врождённому ангионевротическому отёку. Но дефицит С', ингибитора может быть связан и с нарушением его синтеза в печени на фоне ее хронической патологии. В норме ингибитор С']-эстеразьт блокирует классический путь активации комплемента. В патогенезе врождённого либо приобретенного ангиоотёка значительную роль играют продукты начального пути активации комплемента - С'2ь и С'4а. Из них С'2ь обладает кининовой активностью, а С'4а - свойствами анафилатоксина. Компоненты С'за и С'5а, кроме свойств анафилатоксина, обладают и хемотаксической активностью. Положительный хемотаксис нейтрофилов, эозинофилов и, возможно, моноцитов обеспечивается также активированными формами С'5-.(,-.7. Вирус гепатита О переносится с кровью (flavivirus) и может вызывать острые и хронические трансфузионно-опосредованньте инфекции. Больные с дефицитом С']-ингибитора могут приобретать трансфузионно-опосредованньте инфекции через вливание плазмы. В частности, описана передача вируса гепатита О больным болезнью Квинке с нагретой паром плазмой, концентрирующей С']-ингибитор [33].
Активация комплемента с последующим образованием анафилатоксинов усиливает проницаемость кровеносных и лимфатических сосудов без предварительного высвобождения гистамина, а также может привести к освобождению медиаторов аллергии и развитию повреждения. Нередко у больных аллергией определяется гипокомплемен-темия. У всех этих больных отмечалась дермографическая крапивница - одна из разновидностей псевдоаллергии. Вероятно, гипокомплемен-темия и дермографизм имеют причинно-следственную взаимосвязь. Печень принимает активное участие в образовании комплемента, что может нарушаться при некоторых ее патологических состояниях. Так, у больных заболеваниями печени отмечено снижение уровня комплемента в крови коррелирующее с тяжестью процесса. При циррозе печени гипокомплементемия выявлена в 91% случаев, причем в ] 5% случаев отмечалось полное отсутствие комплемента - акомплементемия [17, 21]. При всех формах хронического гепатита отмечалось возрастание антикомплементарной активности сыворотки крови [58].
В последнее время всё большее внимание уделяют метаболитам полиненасьттценных жирных кислот, Как медиаторам аллергических реакций [14,15]. Ненасыщенные жирные кислоты являются составной частью фосфоглицеридов, образующих клеточные мембраны. При различных повреждающих воздействиях активируется фосфолипаза А2, отщепляющая в фосфоглицериде жирную кислоту у второго углеродного атома - арахидоно-вую.(С'2о - углеродное соединение с четырьмя двойными связями в положениях 5, 8, 11, 14 -
тетраеновая кислота), которая входит не только в состав фосфолипидов, но и триацилглицеридов, эстерифицированного холестерина. Арахидоновая кислота и другие 20-углеродньте эйкозановьте кислоты участвуют в образовании эйкозаноидов (простаноидьт - простагландиньт, простациклиньт, тромбоксаньт; лейкотриеньт), метаболизируясь по двум путям: циклооксигеназному (циклооксигена-за) и липоксигеназному (липоксигеназа). В первом случае из арахидоновой кислоты образуются простагландиньт (Р002, РОН2, РОБ2, РОЕ2, РОЕ2), простациклин (РОТ2), тромбоксаньт (ТХА2, ТХВ2). Тромбоксаньт образуются в тромбоцитах и влияют на агрегацию тромбоцитов и свертывание крови, а простациклиньт образуются в сосудистой стенке и тормозят эти процессы. Простагландиньт РОБ2 и РОЕ2 являются в 30 раз более сильные бронхокон-стрикторьт, чем гистамин. Во втором случае идёт образование лейкотриенов (ЕТ - группа биологически активных медиаторов 6 типов: А, В, С, Б, Е, Е) - в результате метаболизма в лейкоцитах, моноцитах, макрофагах арахидоновой кислоты 5-ли-поксигеназньтм путём (ЕТВ,*, ЕТС',*, ЕТБ4, ЕТЕ4). Лейкотриеньт в 200-1000 раз более активные бронхоконстрикторьт, чем гистамин. Фермент инактивирующий лейкотриеньт - арилсульфатаза, выделяемая эозинофилами. У человека РОЕ2 про-
дуцнруется в основном макрофагами и подавляет синтез некоторых интерлейкинов (IL1, IL2), тогда как LTB4 стимулирует их продукцию. Таким образом, у многих метаболитов арахидоновой кислоты выявлено выраженное биологическое действие. Они обладают: бронхоконстрикторным или бронходиляторным эффектом; проявляют вазоактивное действие; изменяют проницаемость сосудов; имеют хемотаксическую активность.
Ингибиторы циклооксигеназы и липоксигена-зы при введении в организм меняют баланс между циклооксигеназным и липоксигеназным путями метаболизма арахидоновой кислоты. Так, общим механизмом действия аспирина, других нестероидных противовоспалительных препаратов, ненаркотических анальгетиков и искусственных пищевых добавок является ингибирование активности циклооксигеназы и тем самым, блокируя синтез простагландинов, усиливают образование лейкотриенов. Описана прогрессирующая пурпура с пигментацией (progressive pigmented purpura - РРР) в сочетании с III типом криоглобулине-мии (cryoglobulinemia) и непереносимостью тар-тразина (ингибитор циклооксигеназы) при хроническом вирусном гепатите С. Гистологическая картина показала лимфоцитарный васкулит. Пищевые продукты, содержащие тартразин, вызывали обострение РРР в большинстве случаев HCV и III типа криоглобулинемии с типичными кожными проявлениями в виде пальпаторноосязаемой пурпуры с лейкоцнтокластическим васкулитом
[42]."
Псевдоаллергия, как внеорганное проявление патологии ГБС, может развиваться по любому из представленных выше не иммунологических механизмов, которые нередко сочетаются с иммунопатологическими. При запуске аллергических реакций (иммунологических и не иммунологических) главным плацдармом развития событий являются клеточные мембраны. Нами было показано, что физическое состояние мембран лимфоцитов зависит от функционального состояния печени - "главной биохимической лаборатории организма". Так у больных, имеющих внеорганные проявления заболеваний ГБС, в виде псевдоаллергии, определено снижение текучести (повышение вязкости) мембран. Тогда как у больных истинными аллергическими заболеваниями выявлено повышение текучести (снижение вязкости) мембран иммунокомпетентных клеток [14].
Проведенные нами исследования показали, что у всех больных имеющих разнообразные клинические проявления псевдоаллергии (крапивница и/или ангиоотек, дерматит, ринит, астма, шок и другие) определяются заболевания ГБС в чистом виде или в сочетании с патологией ЖКТ. Сделано предположение, что псевдоаллергия не является самостоятельной нозологической формой, а лишь внеорганным синдромом основного заболевания ГБС [14], предшествующего развитию псевдоал-лергического синдрома. Эффективность терапии с применением средств, направленных на нормали-
зацию функционального состояния ГБС, можно рассматривать как одно из доказательств их тесной патогенетической взаимосвязи. Патология органов пищеварения, наблюдающаяся у части больных истинной аллергией является сопутствующей, и чаще всего протекает независимо от аллергического процесса. Но, учитывая разнообразные функции данных органов (от иммунологических до не иммунологических), их патологическое состояние нередко модифицирует течение истинного аллергического процесса. Следует помнить, что органы пищеварения сами могут выступать в роли "шоковых" для развития истинной аллергической реакции. Таким образом, аллергия и заболевания органов пищеварения, в частности, ГБС имеют тесную причинно-следственную взаимосвязь, что необходимо учитывать при дифференциальной диагностике и определении путей их терапевтической коррекции. Кроме того, хронические заболевания органов пищеварения, предшествующие клиническим проявлениям аллергии, предрасполагают к ее развитию и модифицируют течение процесса (истинного аллергического и псевдоаллергического генеза). Следовательно, лечение и профилактика хронических заболеваний ГБС может служить профилактикой развития аллергии вообще. Поэтому все больные, имеющие те или иные проявления аллергии (истинной аллергии, псевдоаллергии) должны быть обследованы на наличие патологии этой важнейшей для организма системы, и в первую очередь, вирусной этиологии (хронического вирусного гепатита).
Разнообразные внепеченочные проявления хронического вирусного гепатита необходимо дифференцировать с нежелательными побочными эффектами, нередко наблюдающимися при проведении специфической противовирусной терапии. Интерфероны (а, р и у) - цитокины, продуцируемые клетками в ответ на антигенную стимуляцию. Они используются в терапии различных заболеваний, в том числе вирусной этиологии. Назначение интерферона-а (INF-a) является стандартной терапией хронического вирусного гепатита С. В 5% до 12% случаев у больных хроническим вирусным гепатитом (В, С, delta), получавших только INF-a или INF-a в сочетании с рибавирином, отмечают как местные, так и диффузные побочные реакции кожи (сыпь, алопеция, герпес, эритема, индурация в месте введения и реже - некроз).
Чаще всего экземоподобные повреждения кожи, локализующиеся в основном на конечностях, иногда ассоциированные с фотосенсибилизацией. Обычно они развиваются между вторым и четвертым месяцами терапии. Развитие фотодерматоза при HCV связывают с рибавирином, который является потенциальным фотосенсибилизирующим препаратом [57]. Гистологические исследования кожи больных показали периваскулярную и мо-нонуклеарную инфильтрацию. Кожное тестирование неинформативно. Улучшение отмечается после прерывания лечения. Есть сообщение об ин-терферон-индуцированном саркоидозе у больных
вирусным гепатитом С, получавших ЮТ-а и ри-бавирин [28]. Кожный саркоилоз развился через 3 месяца после начала комбинированной терапии. Прерывание лечения привело к самопроизвольной регрессия повреждений. ШБ-а стимулирует ТЫ-лимфоцитьГ. В дополнение к антивирусному действию, рибавирин также стимулирует ТЫ. Действительно, комбинация ЮТ-а и рибавирина повышает ТЫ-тин иммунного реагирования, вызывающего гранулематозную реакцию. Было показано, что ЮТ-а редко (3,3%) индуцирует иммуно-оносредованные дерматологические нарушения, особенно красный плоский лишай [32]. Развитие этих нарушений может отражать субклинический или скрытый аутоиммунный фон. Роль интерферона в индукции болезней кожи или его влияние на течение некоторых дерматозов известна. Они-сана интерферон-индуцированная экзема у атони-ков, инфицированных НСУ. Интерферон, вероятнее всего, стимулирует экзему через иммуномодуляцию. Подобные реакции наблюдались при развитии индуцированного интерфероном псориаза [23]. Применение цитокина оказывает влияние на уровень общего ^Е при атонии. После терапии интерфероном отмечено умеренное, но статистически значимое, увеличение уровня в сыворотке общего ^Е [38], К побочным эффектам интерфе-ронотерании относятся и легочные осложнения, тина внутритканевого нневмонита, бронхиолита, облитерирующей пневмонии. Описан побочный эффект ЮТ-а при лечении больных хроническим гепатитом С в виде обострения бронхиальной астмы [24].
На фоне лечения интерфероном отмечались повреждения непосредственно в месте введения, либо на других участках кожи, механизмы, развития которых неизвестны. Использовались интрон, роферон и в некоторых случаях - рибавирин. Кожные пробы с ШР-а (накожные пробы, тест уколом, другие кожные реакции) были отрицательные, что исключает иммунологический (спе-
цифический, истинный аллергический) механизм его непереносимости. Появление эритемы в зоне введения препарата является угрожающим признаком развития некроза. В подобных случаях авторами рекомендуется изменять места введения препарата [34,54].
Особого внимания заслуживает вакцинонро-филактика вирусного гепатита. Иммунизация НВУ эффективна и безопасна, побочные реакции, на которую описаны меньше чем в 0,1% случаев. Кожные побочные эффекты на вакцинацию проявляются в виде лихеноидных реакций и красного плоского лишая. Гистологически отмечаются ли-хеноидные и нсевдолимфоматозные элементы. Реакции могут быть обусловленны сенсибилизацией к составной части вакцины (ШютегваП, подтвержденные аппликационными тестами, либо следствием сенсибилизации против кератиноци-тов (поверхностных антигенов, экспрессированных на эпитопе НВУ или подобном эпитопе) -Т-клеточноопосредованная реакция подобная реакции "трансплантат против хозяина" [55].
Итак, в клинике внутренних болезней внеор-ганные проявления хронической патологии ГБС, в том числе вирусной этиологии, нередко выходят на первый план, подавляя классические симптомы (синдромы) основного заболевания. Это затрудняет диагностику и своевременное проведение целенаправленной этиотропной и патогенетической терапии патологии ГБС. Поэтому всем больным, имеющим те или иные непрерывно-рецидивирую-щие внепеченочные проявления, не "отвечающим" на классическую, чаще симптоматическую терапию, необходимо оценить состояние ГБС, и в первую очередь исключить хронические заболевания печени вирусной этиологии. Это поможет установить механизмы возникновения внеорган-ных проявлений и определить пути этиопатогене-тически обоснованной терапии как основного заболевания ГБС, так и его внепеченочных симптомов (синдромов).
ABOUT THE MECHANISMS OF THE FORMATION OF EXTRAORGAN SIGNS
OF LIVER PATHOLOGY
S.V. Smirnova
(State Medical Research Institute for Northern Problems of RAMS,
Krasnoyarsk State Medical Academy, Krasnoyarsk, Russia)
Extraorgan manifestations of chronic pathology of hepatobiliary system are often critical and suppress classical clinical picture of the main disease. The review represents detailed analysis of various mechanisms of the formation of extrahepatic manifestations. Special attention is paid to the causes and the results, the interconnection between allergy and the diseases of digestive tract organs, describing possible immune pathological and nonimmunological pathogenesis links in common. Besides, we focused on unfavorable side affects while introducing specific antivirus therapy against chronic virus hepatitis, which should be differentiated with its extrahepatic manifestations.
Литература
. Агафонова И.В., Булачова И.В., Смирнова Л.Р. и др. Слепень кишечного дисбакчсриоза влиясч на развичис вчоричной иммунной нсдосчачочносчи у дсчсй с аллергическими заболеваниями // Тез. докл. 1-го Съезда иммунологов России, Новосибирск, 2325 июня, 1992. - Новосибирск. 1992. - С.9.
. Ваначсва Л.Н., Сазанова Н.Н., Нфимова Н.М. и др. Гасчроинч ссч инальная аллергия у дсчсй с пищевой нспсрсносимосч ью // Проблемы иммунологии и аллергии в дсчской гасчроэнчсрологии. - Ниж. Новгород, 1991. - С.132-136.
3.Гавура В.В. Аллергические заболевания у больных вирусным гспачичом В // Врачсб. дело. - 1988. -№11. - С97-99.
4. Дворяковский И.В., Мамедова Р.Ю, Никичина И.II.
и др. Сосчоянис же л ч св ы вод я 1ц их пучей и поджелудочной железы у дсчсй с аллергодермачозами // Вопр. охраны мачеринечва и дсчсчва. - 1988. -
№7. - С.8-10.
5. Дорофсйчук В.Г., Бейер Л.В., Луканова А.В.и др. Формирование аллергической гочовносчи при кишечном дисбакчсриозс у дсчсй с пачологией органов пищеварения // Проблема иммунологии и аллергии в дсчской гасчроэнчсрологии. - Ниж. Новгород. 1991. - С.1 14-1 18.
6. Закирходжасв III.Я., Гафуров Ф.З., Казимова Г.В. и др. Изучение иммунного счачуса у больных хроническим псрсисчируюшим гспачичом и циррозом печени // Оценка иммунного счачуса и его коррекция при различных пачологичсских состояниях: Сб. науч. чр. - Ташксмч, 1988. - С.34-36.
7. Каликшчсйн Д.Б., Вышнспольский Ю.А. Аллергия и бакчериальмый холсцисчич // Труды Моск. обл. НИ клинич. им-ча. - 1980. - Т.26. - С.140-142.
8. Никольский II.В. Болезни кожи. - М.: Госиздач, 1930. - 129 с.
9. Ногаллср А.М. Аллергия и заболевания пишевари-челыюго чракча // Вопросы иммунологии и аллергии в гасчроэнчсрологии. - Рязань, 1977. - С.6-12.
10. Покровская Г.Я., Зорин С.Н.. Мазо В.К. и др. Ко-личссчвсннос определение амчигеммых счрукчур белка в дуоденальном содержимом у больных с нишевой аллергией и гасчроэнчсрологичсскими заболеваниями // Врачсб. дело. - 1984. - №9. - С.21-
25.
11. Полуэкчова Л.И., Граудиня Ж.П., Силонова Г.И. и др. Изучение функциональной акчивносчи амчичс-лозависимых и ссчссчвснных клсчок-киллсров крови больных хроническими восиаличсльмыми заболеваниями печени // Эксисримсмчалыюс исследование пачологичсских процессов. - Рига, 1988. -С.57-62.
12. Поспелов А.И. Руководсчво к изучению кожных болезней. - М., 1905. - 188 с.
13. Скопичснко Н.Ф., Дорошсва В.Д., Нссчсрснко В.Н. Аллсргичсскис реакции у больных хроническим холсцисчичом // Профилактика, диагносчика и лечение заболеваний желудочно-кишечного чракча и печени. - Киев, 1971. - С.149-151.
14. Смирнова С.В. Аллергия и пссвдоаллсргия (к вопросам распросчранснносчи, эчиологии, пачогснс-
за, дифференциальной диагносчики и черапии). -Красноярск: Грочсск, 1997 - 220 с.
15. Смирнова С.В., Пыцкий В.И. Пачогснсз исчинной аллергии и пссвдоаллсргии: Учсбно-мсчодичсскос пособие. - Красноярск-Москва, 2002. - 21 с.
16. Толпсгина Т.Б., Бурнашсва Р.Х. Хронический холсцисчич и аллергия. - Казань: Изд-во ун-ча,
1969.-87 с.
17. Тухарсли Т.А. Комплсмснч и его чичр при нскочо-рых заболеваниях печени: Авчорсф. дис... канд. мед. наук. - Тбилиси, 1973. - 24 с.
18. Чсбурким А.А., Чисчяков Г.М., Прычкина М.В. Холодовая аллергия у дсчсй // Рос. вссчи, перина-чологии и педиачрии. - 1996. -№1. - С.56-59.
19. Чисчяков Г.М., Чсбуркин А.А., Счсфани Д.В.и др. Поражения желудочно-кишечного чракча при пищевой аллергии у дсчсй // Хроническая и инфекционная гасчроэнчсрологичсская пачология у дсчсй. -М., 1991.-С.123-133.
20. Чубснко С.С., Толмач Д.В. Роль заболеваний органов пищеварения в развичии дермачозов // Врачсб. дело. - 1989. - №6. - С.28-30.
21. Шапошников А.В. Роль аллергии в пачогенезе осчрого и хронического холсцисчича // Иммунологические, гснсчичсскис и энзимологичсскис факчо-ры в эчиологии, пачогенезе и клинике внутренних болезней. -М., 1974. - Т.2. - С.109-1 10.
22.Arasc Y., Ikcda К., Murashima N. cl al. Glomcru-loncphrilis in autopsy eases with hepatitis С virus infeelion // Intern. Med. - 1998. - Vol.37, N.10. -P.836-840,
23. Berger L., Dcscamps V, Marck Y. Alpha inlcrfcron-induccd eczema in alopic palicnls infcclcd by hepatitis С virus: 4 ease reports // Ann. Dermatol. Vcncrcol. -
2000. - Vol.127, N.I. -P.51-55
24. Bini H.J., Wcinshcl H.H. Severe exacerbation of asthma: a new side cffcct of intcrfcron-alpha in palicnls with asthma and chronic hepatitis С // Mayo Clin. Proc. - 1999. - Vol.74, N.4. - P.367-370.
25. Braun S., Ramakcr J, Dippcl H. cl al. Schonlcin-Hcnoch purpura associated with hepatitis В in a patient with HIV infection // Dtsch. Med. Wochcnschr. -
2001. -Bd.l26,N.5. -P.103-107.
26. Calista D., Landi G. Lichcn planus, erythema nodosum, and erythema multiformc in a patient with chronic hepatitis С // Cutis. - 2001. - Vol.67, N.6. -P.454-466.
27. Cho S., Chang S.H., Kim K.R. cl al. Waldenstrom's macroglobulinacmia presenting as reticulate purpura and bullae in a patient with hepatitis В virus infection // Hxp. Dermatol. -2001. - Vol.26,N.6. - P.513-517.
28. Cogrcl O., Doutrc M.S., Marlicrc V. cl al. Cutaneous sarcoidosis during interferon alfa and ribavirin treatment of hepatitis С virus infection: two eases // Br. J. Dermatol. - 2002. - Vol. 146, N.2. - P.320-324.
29. Cooper G.S-., Dooley M.A., Treadwell H.L. cl al. Risk factors for development of systemic lupus erythematosus: allergies, infections, and family history // J. Clin. Hpidcmiol. - 2002. - Vol.55, N.10. - P.982-989.
30. Cribicr B., Hcid H., Grosshans H. Hrythcma nodosum and associated diseases. A study of 129 eases // Int. J. Dermatol. - 1998. - Vol.37, N.9. - P.667-672.
31. Cribicr B.J., Santinclli I'., Schmitt C. cl al. Chronic urticaria is not significantly associated with hepatitis С or hepatitis G infection: a casc-control study // Arch. Dermatol. - 1999. - Vol.135, N.l 1. - P.1335-1339.
32. Dalckos G.N., Christodoulou D., Kistis K.G. cl al. A prospective evaluation of dcrmatological sidc-cffccts during alpha-intcrfcron therapy for chronic viral hcpa-lilis//Hur. J. Gastroenterol. Hepatol. - 1998. - Vol.10, N. 11. - P.933-939.
33. Dc Filippi I'., Castclli R., Cicardi M. cl al. Transmis-
sion of hepatitis G virus in palicnls with angiocdcma treated with steam-heated plasma conccntratcs of Cl inhibitor // Transfusion. - 1998. - Vol.38, N.3. -
P.307-31 1.
34. Dcrcurc O., Raison-Pcyron N., Larrcy D. Diffuse inflammatory lesions fn palicnls treated with interferon alfa and ribavirin for hepatitis C: a scries of 20 palicnls // Br. J. Dermatol. - 2002. - Vol.147, N.6. -P.l 142-1 146.
35. Dupont C. Mccanisms physiopalhologiqucs dc l’allcrgic alimcnlairc // Rev. fr. allcrgol. cl immunol. -1993. - Vol.33, N.3. - P.204-208.
36. Gala Ortiz G., Cuevas Aguslin М., Hrias Martinez P. cl al. Chronic urticaria and Hclicobaclcr pylori // Ann. Allergy Asthma Immunol. - 2001. - Vol.86, N.6. -P.696-698.
37. Gcllcrl J., Tcschkc R. Chronisch-aklivc lupoidc Hepatitis // Vcrdauungskrankhcilcn. - 1987. - Bd.5, N.3. -P.86-89.
38. Gonzalcz-Quinlcla A., Alcndc M.R., Lojo S. cl al. Total scrum IgK levels in chronic hepatitis C: influcncc ofintcrfcron alpha therapy // Int. Arch. Allergy Immunol. - 2001: - Vol.125, N.2. - P.176-181.
39. Gungor K., Cirit A., Alii N. cl al. Prevalence ofhepa-lilis C virus antibodies and cryoglobulinemia in palicnls with lcukocyloclaslic vasculitis // Dermatology. - 1999. - Vol.98, N.I. - P.26-28.
40. Hournan M.H., Ben Ghorbcl I., Lamloum M. cl al. Lcukocyloclaslic vasculitis, cryoglobulinemia and medullary aplasia associated with hepatitis C •// Tunis Med. -200 1 . - Vol.79, N.6-7. - P.398-400.
41. Ibrahim H.A., Baddour M.M., Morsi M.G. cl al. Should wc routinely check for hepatitis B and C in palicnls with lichen planus or cutaneous vasculitis? // Hast Mcdilcrr. Health J. - 1999. - Vol.5, N.I. - P.71-78.
42. Kalinkc D.U., Wuthrich B. Purpura pigmentosa progressiva in type III cryoglobulinemia and tartrazinc intolerance. A follow-up over 20 years // Hautarzt. -1 999.-Vol.50, N.I.-P.47-5 1 .
43. Kaplanski G., Marin V., Maisonobc T. cl al. Increased soluble p55 and p75 tumour nccrosis factor-alpha receptors in palicnls with hepatitis C-associalcd mixed cryoglobulinacmia // Clin. Kxp. Immunol. - 2002. -Vol.127, N.I. -P.123-130.
44. Kapur N., Tynipanidis P., ColvillcC., Yu R.C. Longterm follow-up of a patient with cutancous vasculitis secondary to mixed cryoglobulinacmia and hepatitis C virus // Clin. Kxp. Dermatol. - 2002. - Vol.27, N.I. -P.37-39.
45. Magro C.M., Crowson A.N. Sterile neutrophilic folliculitis with pcrifollicular vasculopathy: a distinctive cutancous reaction pattern reflecting systemic disease//J. Cutan. Pathol.- 1 998.-Vol.25, N.4.-P.2 1 5-221.
46. Mangia A., Andriulli A.. Zcnarola P. cl al. Lack of hepatitis C virus replication intermediate RNA in diseased skin tissue of chronic hepatitis C palicnls // J.Mcd. Virol. - 1999. - Vol.59, N.3. - P.277-280.
47. Mega H., Jiang W.W., Takagi M. Immunohislochcmi-cal study of oral lichcn planus associated with hepatitis C virus infection, oral lichcnoid contact sensitivity reaction and idiopathic oral lichcn planus // Oral Dis. -
2001. - Vol.7, N.5. -P.296-305.
48. Mctcalfc D.D. Food hypersensitivity // J. Allergy clin. Immunol. - 1984. - Vol.73, N.6. - P.749-762.
49. Nakaji M., Igaki N., Moriguchi R. cl al. A case of hepatitis B virus carricr complicated with ncphrotic syndrome // Nippon Jinzo Gakkai Shi. - 2000. -Vol.42, N.5. - P.388-393.
50. Podanyi B., Lcngycl G., Harsing J. cl al. Skin diseases associated with chronic hepatitis C // Orv. Hc-til. - 1998. - Vol.139, N.44. - P.2633-2637.
51. Polat Kyigun C., Yasar Avci I., Scngul A. cl al. Immune status of individuals with different clinical courscs ofHBV infection // Hcpatogaslrocntcrology. -1999. - Vol.46, N.27. - P.l 890-1 894.
52. Ramos-Casals M., Ccrvcra R., Yaguc J. cl al. Cryoglobulinemia in primary Sjogren's syndrome: prevalence and clinical characteristics in a series of 115 palicnls // Semin. Arthritis Rheum. - 1998. - Vol.28, N.3. - P.200-205.
53. Samuel H., Nardi M., Karpalkin M. cl al. Differentiation of autoimmune thrombocytopenia from thrombocytopenia associated with immune complcx disease: systemic lupus erythematosus, hcpatitis-cirrhosis, and HIV-1 infection by platelet and scrum immunological measurements // Br. J. Haematol. - 1999. - Vol.105, N.4. - P.1086-1091.
54. Sparsa A., Loustaud-Ratti V., Liozon K. cl al. Cutaneous reactions or nccrosis from interferon alpha: can interferon be rcintroduccd after healing? Six ease reports V. // Rev. Med. Interne. - 2000. - Vol.21, N.9. -P.756-763.
55. Stavriancas N.G., Katoulis A.C., Kancllcas A. Papi-lonodular lichcnoid and pscudolymphomatous reaction al the injcclion site of hepatitis B virus vaccination // Dermatology. - 2002. - Vol.205, N.2. - P.166-168.
56. Stein R.H., Phelps R.G., Sapadin A.N. Cutaneous
polyarteritis nodosa after streptococcal nccrotizing fasciitis // Ml. Sinai. J. Med. - 2001. - Vol.68, N.4-
5. - P.336-338.
57. Slryjck-Kaniinska D., Ochscndorf F., Rodcr C. cl al. Pholoallcrgic skin reaction to ribavirin // Am. J. Gastroenterol. - 1999. - Vol.94, N.6.-P. 1 686-1 688.
58. Thomas H.C., VillicrsD.D., Poller B. cl al. Immune
complexes in aculc and chronic liver disease / D.D. Villicrs, B. Poller cl al. // Clin. Kxp. Immunol. -
1978. - Vol.31, N.2. - P.150-157.
59. Urbach K. Klinik und Thcrapic dcr allcrgischcn
Haulkrankhcilcn. - Wien, 1935. -2 88 p.
60. Walker W.A., Block K.J. Gastrointestinal transport of macromolcculcs in the pathogenesis of food allergy // Ann. Allergy. - 1983. - Vol.51, N2 (p2). - P.240-245.
О ВИННИК Ю.С., ЧЕРДАНЦЕВ Д.В., МАРКОВА Е.В., КОНОВАЛЕНКО А.Н., ПЕРВОВА О.В.,
МИЛЛЕР М.С. -
ГЕНЕТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ПАНКРЕАТИТА
Ю. С. Buhh.uk, Д.В. Черданцев, Е.В. Маркова, А.Н. Коноваленко, О.В. Первова, М.С. Миллер.
(Красноярская государственная медицинская академия, ректор - акад. РАЕН и МАН ВШ, д.м.н., нроф. В.И. Прохоренков, кафедра общей хирургии, зав. - д.м.н., нроф. М.И. Гульман, Красноярский государственный университет, ректор - д.ф-м.н., нроф. А.С. Проворов, кафедра биохимии и физиологии человека и животных, зав. - д.м.н., нроф. А.А. Савченко)
Резюме. Статья представляет обзор литературы, в котором освещены вопросы генетической предрасположенности к панкреатиту. Обсуждается роль генетического полиморфизма трипсина и механизмов, обеспечивающих его активацию и ингибирование. Кроме того, уделяется внимание системе детоксикации ксенобиотиков, провоспалительным цитокинам Ключевые слова: панкреатит,- генетические аспекты.
