CC BY
73
А.П. МЕШКОВСКИЙ, Ж.И. АЛАДЫШЕВА, Н.В. ПЯТИГОРСКАЯ, В.В. БЕРЕГОВЫХ, Э.А. САПОЖНИКОВА,
ГБОУ ВПО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» Минздрава России
К 50-летию GMP.
ПЕРВЫЕ ПРАВИЛА:
ЗАРОЖДЕНИЕ КОНЦЕПЦИИ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОГО КАЧЕСТВА
В первых публикациях данной серии упоминалось, что правила GMP впервые появились в США в 1963 г. в виде короткого, в сравнении с современными нормативами, документа, содержание которого по существу сводилось к требованиям «фармацевтического порядка». Теперь читатель может проверить справедливость этого замечания, поскольку ниже приводится русский перевод первых правил GMP.
Ключевые слова: фармацевтическая промышленность, GMP, качество ЛС, патентная защита, производство ЛС
Сегодня этот текст представляется упрощенным. В нем отсутствуют многие элементы современных руководств по GMP, о чем чуть подробнее будет сказано ниже. Следует, однако, отметить, что по тем временам норматив был весьма прогрессивным. В нем были заложены основы современной системы качества, применимой к производству ЛС. Ряд требований были новыми для фармацевтических производителей.
Например, для филиалов корпораций большой химии новыми были требования в части чистоты помещений и оборудования, достаточных площадей для упорядоченного размещения аппаратуры и материалов, условий для поддержания производства в надлежащем санитарно-гигиеническом состоянии и мер по предотвращению перепутыва-ния и пересортицы продукции. Причина в том, что персонал таких предприятий, имевший дело с красителями, гербицидами, минеральными удобрениями и т. п., не привык заботиться о чистоте в производстве и опасаться перекрестного загрязнения своей продукции. С другой стороны, производители ЛС, выросшие из аптек, едва ли нуждались в инструктивных указаниях подобного рода. Как отмечалось в предыдущих публикациях, в руководстве таких предприятий важную роль играли фармацевты (провизоры по российской терминологии), в связи с чем вопросам чистоты, аккуратности и общего порядка на производстве уделялось, как правило, должное внимание. Вместе с тем на
таких компаниях часто отсутствовала культура работы только по утвержденным письменным процедурам. От аптечной практики здесь иногда сохранялась привычка выполнять некоторые важные операции по черновым, никем не одобренным записям, а иногда и по памяти. В этом плане особую важность играл раздел правил «Мастер-копии производственных документов и протоколы серий». Дальнейшее его развитие привело к появлению современной системы СОПов на все операции, подлежащие выполнению.
■■■
Keywords: pharmaceutical industry, GMP, drug quality, patent protection, drug production
It was mentioned in the first publications of the series that GMP guidelines were created in the U.S. in 1963 and represented a short document, in comparison to modern standards, which consisted basically of requirements of pharmaceutical nature. Below is the Russian translation of the first GMP guidelines; the reader is welcome to check the above statement himself/herself.
A.P. MESHKOVSKIY, G.I. ALADYSHE-VA, N.V. PYATIGORSKAYA V.V. BERE-GOVYKH, E.A. SAPOZHNIKOVA, First Moscow State Medical University named after I.M.Sechenov, Russia's Ministry of Health. THE 50-YEAR ANNIVERSARY OF GMP: THE FIRST GMP GUIDELINES. THE BIRTH OF THE PHARMACEUTICAL QUALITY CONCEPT.
В тот период на ряде фирм не считалось обязательным отражать все действия по производству и контролю качества в документации на каждую серию продукции. В истории правил ОМР сохранился характерный в этом плане эпизод. В процессе производства важного в терапевтическом плане препарата отсоединился шланг, по которому готовая продукция поступала на фасовку. Заметивший это оператор восстановил соединение, но не сообщил никому об этом инциденте. В результате часть флаконов оказалась незаполненными. Однако эти флаконы не попали в среднюю пробу от серии, в связи с чем критический дефект не был выявлен на этапе выходного контроля. Выпуск в оборот данной серии привел к смертельным случаям у пациентов, не получивших критически необходимого лечения. Для предупреждения подобных инцидентов правила предусматривали «записи по каждому этапу технологических, упаковочных и контрольных операций в отношении серии». В дальнейшем это положение было конкретизировано следующим образом: «каждое отклонение от письменных инструкций должно быть зарегистрировано...». Описанный выше эпизод и другие аналогичные случаи привели специалистов отрасли к пониманию ограниченности возможностей выборочного контроля готовой продукции. Так начала формироваться идеология ОМР: «качество фармацевтических препаратов не может быть обеспечено только за счет анализа готовых лекарственных средств. Оно должно быть встроено в них в процессе производства». Отсюда возникла концепция обеспечения качества путем контроля процессов. Цель этого — предупреждение ошибок и отклонений в ходе производства. В случаях возникновения ошибок они должны выявляться и устраняться на возможно более ранних этапах.
К 50-ЛЕТИЮ GMP: ЗАРОЖДЕНИЕ КОНЦЕПЦИИ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОГО КАЧЕСТВА
рщщиим Хь 35
Продолжая разговор о технологической документации, следует выделить одну деталь, важность которой не оценена в полной мере до сего времени. Речь идет о следующем требовании: «Протокол производства и контроля серии должен содержать: точное воспроизведение соответствующей мастер-копии производственного документа». Сегодня, спустя 50 лет после опубликования этого норматива, на многих предприятиях протоколы серий, иначе досье на серии, составляются на основе произвольных форматов (операционные листы, маршрутные карты и т. п.), в т. ч. заимствованных из практики немецких фирм 30—40 гг. прошлого столетия. В документе прямо не упоминается о валидации. Однако в отношении методов анализа имелось прямое указание «относительно проверки надежности, точности и прецизионности любых используемых процедур лабораторного анализа». Как известно, указанные характеристики и являются основными параметрами, определяемыми в ходе валидации аналитических методик. За 50 лет, прошедших с момента появления первых правил в этой области, концепция GMP непрерывно расширялась и углублялась. Основное направление развития — в сторону против движения времени: от производственных процессов к допроизводственным операциям, таким как выбор поставщиков сырья и материалов, проектирование и
строительно-монтажные работы, различные виды квалификации: DQ, IQ, PQ. При этом можно выделить два пути развития первых правил GMP: в форме национального норматива США1 и в рамках деятельности международных организаций — ВОЗ, PIC (в настоящее время PIC/S) и ЕС. Сегодня в связи с вступлением США в PIC/S (2010) следует ожидать сокращения роли стандарта США.
Представляется интересным сравнить первые правила GMP с текущей версией Европейского руководства по GMP, которое, как ожидается, будет утверждено в качестве российского норматива. Как отмечено выше, в них отсутствовали важные элементы современных требований в данной области. Здесь можно назвать квалификацию оборудования и инженерных систем, валидацию технологических и вспомогательных процессов, самоинспектирование или аудиты качества, положение об отделе контроля качества и роль уполномоченных лиц.
Первые правила GMP не имели приложений со специфическими требованиями к производству отдельных категорий лекарственных препаратов: инъекционных, биологических, из растительного сырья и др. Некоторые положения, касающиеся стерильных лекар-
1 Перевод современных правил GMP США опубликован в кн. В.В. Береговых и А.П. Мешковский. Нормирование фармацевтического производства. Обеспечение качества продукции. М, 2001.
ственных форм, были включены в основной текст правил. В современном руководстве ЕС содержится больше десятка приложений, дополняющих общие требования применительно к некоторым видам или этапам производства ЛС.
Исключительно важным представляется отсутствие связи рассматриваемого документа с условиями регистрации производимых препаратов. Сегодня эта связь позволяет объединить в единую систему различные механизмы государственного регулирования лекарственного оборота по показателям «качество», «эффективность» и «безопасность»: лицензирование и инспектирование производителей по правилам GMP, допуск препаратов на рынок, фармакопейный контроль качества, осуществляемый независимыми лабораториями.
В последние годы концепция GMP расширяется за счет включения в нее новых подходов, таких как управление исками качества и системы качества. Еще больше укрепляется связь между подготовкой документов для регистрации препаратов и их производством по правилам GMP. Имеются в виду такие понятия, как «фармацевтическая разработка» и «качество через проект». В целом на наших глазах формируется новая интегрированная фармацевтическая система качества.
ФЕДЕРАЛЬНЫЙ РЕГИСТР ЧАСТЬ 133 — ЛЕКАРСТВА — ТЕКУЩАЯ НАДЛЕЖАЩАЯ
ПРОИЗВОДСТВЕННАЯ ПРАКТИКА В ПРОИЗВОДСТВЕ, ОБРАБОТКЕ, УПАКОВКЕ ИЛИ СОХРАНЕНИИ
В Федеральн ом регистре от 14 февраля 1963 г. были опубликованы предлагаемые § 133.6. Компоненты
правила для установления критериев в отношении текущей надлежащей производ- § 133.7. Мастер-копии производственных
ственной практики в производстве, обработке, упаковке или сохранении лекарств. документов и протоколы серий
Были получены многочисленные отзывы. На основе этих отзывов и другой относя- § 133.8. Производственные
щейся к делу информации комиссар по лекарствам и пищевым продуктам решил ут- и контрольные процедуры
вердить нижеследующие правила. Таким образом, в соответствии с положениями § 133.9. Тара и упаковочные материалы
Федерального закона о пищевых, лекарственных и косметических товарах и полно- § 133.10. Упаковка и маркировка
мочиями, делегированными ему министром здравоохранения, образования и соци- § 133.11. Лабораторный контроль
альных служб, вынесено постановление утвердить правила, как изложено ниже. § 133.12. Документация об отгрузке
Определения § 133.13. Стабильность
Раздел § 133.14. Досье жалоб
§ 133.1. Определения
§ 133.2. Текущая надлежащая ОПРЕДЕЛЕНИЯ
производственная практика
§ 133.3. Здания § 133.1. Определения
§ 133.4. Оборудование (а) В этой ч. 133 «Акт» означает Федеральный закон о пищевых, лекарственных
§ 133.5. Персонал и косметических товарах со всеми изменениями и дополнениями.
(б) Определения и интерпретации, содержащиеся в разд. 201 Федерального закона о пищевых, лекарственных и косметических товарах, должны применяться к правилам в этой ч. 133.
ГОТОВЫЕ ФАРМПРЕПАРАТЫ — ПРОИЗВОДСТВЕННАЯ ПРАКТИКА
§ 133.2. Текущая надлежащая производственная практика
Критерии в § 133.2—133.13 включительно должны применяться для определения того, являются ли методы или технические средства, используемые для производства, обработки, упаковки, маркировки или сохранения лекарства, соответствующими, или выполняются или применяются они в соответствии с текущей надлежащей производственной практикой, с тем чтобы обеспечить соответствие лекарства требованиям закона в отношении безопасности, подлинности, количественного содержания, качества и чистоты, как указано в разд. 501 (а) (2) (В) закона. Правила в настоящей ч. 133 допускают использование прецизионного автоматического механического или электронного оборудования в производстве лекарств, если используются адекватные процедуры его осмотра или проверки для обеспечения правильного функционирования.
не вступали в реакцию, не отдавали и не адсорбировали вещества в такой степени, которая существенно повлияла бы на подлинность, количественное содержание, качество или чистоту лекарств или их компонентов;
(б) сконструировано таким образом, чтобы любые вещества, необходимые для функционирования оборудования, как то: смазывающие или охлаждающие — могли использоваться без риска попадания в лекарственные продукты;
(в) сконструировано таким образом, чтобы облегчать необходимые наладку, очистку и обслуживание для обеспечения надежности контрольных процедур, однородности производства и предотвращения попадания в лекарства загрязняющих веществ, включая оставшиеся от предыдущих или текущей операций;
(г) иметь достаточный размер и точность для использования в любых предусмотренных операциях измерения, смешивания или взвешивания.
§ 133.5. Персонал
Ключевой персонал, участвующий в производстве и контроле лекарств, должен иметь соответствующую предварительную подготовку в виде образования или опыта работы или их комбинации для принятия на себя ответственности за соответствие лекарства тем характеристикам в части безопасности, подлинности, количественного содержания, качества и чистоты, которым оно должно соответствовать.
§ 133.3. Здания
Здания, в которых лекарства производятся, обрабатываются, упаковываются, маркируются или сохраняются, должны содержаться в чистом и аккуратном состоянии. Они должны быть подходящего размера, конструкции и местоположения относительно своего окружения, для того чтобы облегчать обслуживание и операции, для которых они предназначены. Здания должны:
(а) Предоставлять достаточные площади для упорядоченного размещения оборудования и материалов, используемых в любых из нижеперечисленных операций, для которых они предназначены, с тем чтобы минимизировать любой риск перепутывания между различными препаратами, их компонентами, упаковочными и маркировочными материалами:
(1) приемка, отбор проб, хранение компонентов;
(2) любые производственные или технологические операции, выполняемые с препаратами;
(3) любые операции по упаковке и маркировке;
(4) хранение тары, упаковочных и маркировочных материалов, готовой продукции;
(5) операции лабораторного контроля.
(б) Обеспечить достаточные освещение и вентиляцию и, когда это необходимо для целей производства и контроля, достаточные экранирование, фильтрацию, контроль запыленности, влажности и бактериологического состояния, например, предотвращения загрязнения продукции посторонними примесями; предотвращения распространения микроорганизмов из одной зоны в другие, облегчать стерилизацию специальных рабочих зон, например используемых для производства парентеральных препаратов; позволять адекватное содержание лабораторных животных и избегать других условий, неблагоприятных для безопасности и целостности продукции.
(в) Предоставлять необходимые средства для мытья, санобработки, хранения одежды и для расположения туалетов.
§ 133.4. Оборудование
Оборудование, используемое для производства, технологической обработки, упаковки, маркировки, содержания или контроля лекарств, должно содержаться в чистом и аккуратном состоянии. Оно должно быть спроектировано надлежащим образом и иметь соответствующие размер, конструкцию, местоположение относительно своего окружения, для того чтобы облегчать обслуживание и операции, для которых оно предназначено. Оборудование должно быть: (а) сконструировано таким образом, чтобы поверхности, приходящие в соприкосновение с лекарствами, имели надлежащие свойства в той части, чтобы они
§ 133.6. Компоненты
Компоненты, используемые в производстве и обработке лекарств, вне зависимости от того, присутствуют ли они в составе готового продукта, должны идентифицироваться, храниться, осматриваться, анализироваться, инвентаризироваться, подвергаться обращению и иным образом контролироваться таким образом, чтобы обеспечить их соответствие необходимым стандартам подлинности, количественного содержания, качества и чистоты и отсутствия загрязняющих веществ на момент использования и обеспечить ведение необходимой документации в отношении их происхождения, приемки, осмотра анализа, решений о возможности использования и использования в производстве или обработке лекарств.
§ 133.7. Мастер-копии производственных документов и протоколы серий
Для каждого лекарственного препарата должна быть подготовлена, утверждена и датирована уполномоченным и ответственным лицом мастер-копия производственного документа. Она должна быть проверена, уточнена, утверждена и датирована вторым независимым уполномоченным и ответственным лицом. Мастер-копия документа должна включать:
(1) название продукта, описание лекформы, образец или копию этикетки и любой другой информации, содержащейся в розничной упаковке препарата;
(2) вес или количество каждого ингредиента на единицу лекформы или на вес или количество готового продукта, а также указание на общий вес или количество лекформ;
(3) полную пропись на каждый объем серии, подлежащей производству в соответствии с мастер-копией производственного документа, включая полный перечень ингредиентов, обозначенных названием или кодовым обозначением, достаточно специфичным для указания на любую особую характеристику качества; точное указание веса или количества каждого ингредиента вне зависимости от того, присутствует ли он в готовом продукте. Исключения составляют разумные вариации количества ингредиентов, необходимых для приготовления лекарственных форм, при условии, что эти вариации отмечены в мастер-копии документа. Должны быть также указаны: рассчитанный избыток ингредиентов, теоретический выход по весу или количеству на разных стадиях производства и окончательный выход;
(4) описание тары, а также материалов укупорки, упаковки и окончательного оформления препарата;
(5) производственные и контрольные инструкции, процедуры, спецификации, а также специальные указания и предупреждения, которым необходимо следовать.
К 50-ЛЕТИЮ GMP: ЗАРОЖДЕНИЕ КОНЦЕПЦИИ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОГО КАЧЕСТВА
ршшиим хь 37
(б) Для каждой произведенной серии препарата должен быть подготовлен протокол производства и контроля. Протокол должен храниться как минимум 2 года после завершения отгрузки серии. Протокол производства и контроля серии должен содержать:
(1) точное воспроизведение соответствующей мастер-копии производственного документа, проверенной и утвержденной уполномоченным и ответственным лицом;
(2) записи по каждому этапу производственных, технологических, упаковочных и контрольных операций в отношении серии, включая даты, специфическую идентификацию каждой серии используемых компонентов, вес или количество компонентов и продуктов в процессе обработки. Результаты внутрипроизводственного и лабораторного контроля и подтверждения лиц, активно выполнявших или активно контролировавших и проверявших каждый этап операции;
(3) номер серии, позволяющий определить все процедуры лабораторного контроля серии и номера серии или контрольные номера, указанные на этикетках препаратов из серии.
§ 133.8. Производственные и контрольные процедуры
Производственные и контрольные процедуры должны включать все разумные предосторожности, включая нижеперечисленные, для обеспечения того, чтобы производимое лекарство характеризовалось подлинностью, количественным содержанием, качеством и чистотой, которыми оно должно характеризоваться.
(а) Каждый критический этап в процессе, как то: выбор, взвешивание и отмеривание компонентов; добавление активных ингредиентов во время процесса, взвешивание и отмеривание в ходе различных этапов технологического процесса и определение окончательного выхода продукции — должен быть выполнен уполномоченным и ответственным лицом и проверен вторым уполномоченным и ответственным лицом. Если эти этапы контролируются автоматическим механическим или электронным оборудованием, его надлежащее функционирование должно адекватно проверяться одним или несколькими уполномоченными и ответственными лицами.
(б) Все емкости и оборудование, используемые в производстве серии, должны быть постоянно четко маркированы для полного и точного определения их содержания, стадии обработки и серии. Их хранение и обращение с ними должно осуществляться таким образом, чтобы предотвратить перепутывания с другими лекарствами.
(в) Для предотвращения загрязнения и перепутывания оборудование, сосуды и емкости должны быть тщательно очищены; должна быть удалена идентификация прежних серий, а при непрерывном производстве идентификация удаляется через определенные промежутки времени.
(г) В производстве парентеральных препаратов, глазных капель и любых других лекарств, которые должны быть стерильными, следует использовать соответствующие процедуры для минимизации риска загрязнения микроорганизмами.
(д) Для обеспечения однородности и доброкачественности продуктов необходим адекватный внутрипроизводственный контроль, как то: проверка веса и времени распадаемости таблеток, наполнения при розливе жидких препаратов, однородности смешивания, гомогенности суспензий и прозрачности растворов.
(е) Уполномоченный и ответственный персонал должен сверять теоретический и фактический выходы серии продукта. В случае каких-либо значительных необъяснимых расхождений ключевой персонал должен предотвратить распределение данной серии и других серий, с которыми продукция могла быть перепутана.
§ 133.9. Тара и упаковочные материалы
Для обеспечения того, что тара, укупорочный материал и другие компоненты упаковки пригодны к использованию по назначению в той части, что они не характеризуются реактивностью, не аддитивны и не имеют адсорбирующих свойств в такой степени, чтобы оказать значительное влияние на подлинность, количественное содержание, качество и чистоту лекарств, должны применять-
ся соответствующие спецификации, методы испытаний, процедуры очистки и при необходимости процедуры стерилизации.
§ 133.10. Упаковка и маркировка
Операции упаковки и маркировки должны контролироваться надлежащим образом, чтобы обеспечить такой порядок, при котором будут отгружены только лекарства, отвечающие спецификациям, установленным в мастер-копиях производственных документов; чтобы предотвращать перепутывание между лекарствами в процессе упаковки и маркировки, чтобы обеспечить нанесение правильной маркировки на лекарства и чтобы идентифицировать готовые продукты номерами серий или контрольными номерами, позволяющими установить историю производства и контроля серии продукта. Операции упаковки и маркировки должны:
(а) Выполняться в условиях достаточного физического разделения таких операций, с тем чтобы избежать перепутывания.
(б) Предусматривать хранение каждого типа материалов маркировки таким образом, чтобы избежать перепутывания между материалами, а также тщательную проверку на подлинность и соответствие указаниям в мастер-копиях производственных документов.
(в) Предусматривать надлежащий контроль количества материалов маркировки, выпущенных для использования в производстве. (Уполномоченные и ответственные лица должны выяснить причины любых несоответствий в количестве готовых препаратов и выпущенных материалов маркировки. В случае каких-либо значительных необъяснимых расхождений ключевой персонал должен предотвратить распределение данной серии и других серий, с которыми продукция могла быть перепутана).
(г) Предусматривать осмотр подлежащих использованию технических средств до начала маркировки, с тем чтобы убедиться, что все использовавшиеся ранее материалы маркировки, а также другие препараты были удалены.
(д) Предусматривать адекватный осмотр или лабораторные испытания достаточно репрезентативной пробы готовых продуктов как меры против ошибок в операции окончательно оформления и предотвращения отгрузки любой серии до тех пор, пока не получены удовлетворительные результаты всех установленных анализов и испытаний.
§ 133.11. Лабораторный контроль
Лабораторный контроль должен включать установление адекватных спецификаций и процедур анализа, с тем чтобы обеспечить соответствие компонентов, лекарств в процессе производства и готовых продуктов надлежащим стандартам подлинности, количественного содержания, качества и чистоты. Лабораторный контроль должен включать:
(а) установление мастер-копий документов, содержащих соответствующие спецификации для каждого компонента, используемого в производстве лекарства, и описание всех процедур анализа, используемых для проверки соответствия, включая указания об испытании достаточно репрезентативной пробы. Такие документы должны также предусматривать необходимый повторный анализ материалов, могущих подвергнуться порче;
(б) при необходимости установление соответствующих спецификаций лекарственных препаратов в ходе технологического процесса с описанием процедур анализа, используемых для проверки соответствия, включая указания об испытании достаточно репрезентативной пробы;
(в) установление соответствующих спецификаций для готовых продуктов и описание процедур лабораторного анализа, используемых для проверки соответствия, включая указания об испытании достаточно репрезентативной пробы;
(г) надлежащие указания относительно проверки подлинности и количественного содержания всех активных ингредиентов для обеспечения стерильности материалов, которые должны быть стерильны, и отсутствия пирогенных веществ в материалах, подлежащих испытанию на апирогенность;
(д) надлежащие указания относительно проверки надежности, точности и прецизионности любых используемых процедур лабораторного анализа;
►
(е) архивные образцы от каждой серии в количестве, достаточном для выполнения как минимум двух полных анализов при ее контроле, должны сохраняться по крайней мере в течение 2 лет после завершения ее отгрузки;
(ж) указания о полном документировании всех данных в отношении выполненных лабораторных анализов по каждой серии, включая даты и подписи лиц, выполнивших их.
Такие записи должны сохраняться по крайней мере в течение 2 лет после завершения ее отгрузки.
§ 133.12. Документация об отгрузке
Должна сохраняться полная документация в отношении отгрузки каждой серии лекарства таким образом, чтобы облегчить ее отзыв при необходимости. Такие записи должны сохраняться по крайней мере в течение 2 лет после завершения отгрузки и включать наименование и адрес получателя, дату, отгруженное количество и номер серии или контрольный номер, идентифицирующий серию.
§ 133.13. Стабильность
Необходимо предусмотреть адекватные испытания стабильности компонентов, при необходимости лекарственных препаратов в процессе производства и готовых лекарств. Подобные испытания стабильности должны:
(а) Должным образом предусматривать определение надежности и специфичности используемых методов анализа.
(б) Должным образом предусматривать определение стабильности продуктов в той упаковке, в которой они выпускаются в продажу, с тем чтобы обеспечить, помимо прочего, пригодность тары в той части, что она не характеризуются реактивностью, не аддитивны и не имеют адсорбирующих свойств в такой степени, чтобы оказать значительное влияние на подлинность, количественное содержание, качество и чистоту лекарств.
(в) Предусматривать определение стабильности любых растворов, приготовляемых в соответствии с указаниями в инструкциях по применению в момент отпуска препарата.
(г) При необходимости предусматривать соответствующие указания относительно срока годности в маркировке лекарств, чтобы обеспечить соответствие лекарства надлежащим стандартам подлинности, количественного содержания, качества и чистоты на момент использования.
§ 133.14. Досье жалоб
Необходимо сохранять записи о всех письменных или устных жалобах на каждый продукт. Жалобы должны быть оценены уполномоченным и ответственным персоналом. В необходимых случаях должны приниматься соответствующие меры. В записях должны отражаться оценка и действия.
Дата вступления в силу: правила вступают в силу со дня публикации.
Признано, что некоторые изменения этих правил показаны в связи с их применением к производству химических веществ и других исходных материалов, используемых в производстве готовых лекарств, и в связи с их применением к производству таких препаратов, как пищевые продукты с лекарственными добавками для животных, в отношении которых текущая практика предусматривает менее строгие правила. Проекты правил в этих областях будут опубликованы позже.
Датировано: 12 июня 1963 г. Дж. П. Лассик, комиссар Лекарства и пищевые продукты
<а>
