CC BY
213
ФАРМАЦИЯ
УДК 615. 262: 615. 451. 16’ 453.3.014. 21
ИЗУЧЕНИЕ ВОЗМОЖНОСТИ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ФИТОКОМПЛЕКСОВ КРАПИВЫ И СОЛОДКИ В ФОРМЕ ГРАНУЛ
В статье изложены исследования по разработке твердой лекарственной формы - гранул для лечения атопического дерматита с солодки экстрактом сухим и сальвином экстрактом густым и гранул с соком крапивы для лечения язвы желудка. Модельные образцы гранул проверяли по следующим технологическим показателям - насыпная плотность, сыпучесть, распадаемость, истираемость. По результатам проведенных исследований наш выбор был остановлен на двух составах. Гранулы для лечения язвы желудка применяются во внутрь, а для атопического дерматита - наружно.
Ключевые слова: сок крапивы, солодки экстракт сухой, сальвин, экстракт густой, гранулы, атопический дерматит, язва желудка.
Современная практическая медицина широко использует для лечения многих заболеваний фитокомплексы различных биологически активных веществ. Одним из серьезных заболеваний в гастроэнтерологии является язва желудка. Проведенные нами фармакологические исследования подтвердили выраженную ранозаживляющую и противовоспалительную активность сока из свежесобранных листьев крапивы двудомной. Это явилось основанием технологических исследований по разработке состава и технологии гранул с соком крапивы для лечения язвы желудка и двенадцатиперстной кишки. Наш выбор остановлен на гранулах, потому что данная лекарственная форма не требует сложного технологического оборудования, обладает высокой биодоступностью и распа-даемостью, удобна в применении. При изучении вспомогательных веществ исходили из того, что они должны придавать гранулируемой массе необходимые технологические свойства, хорошую дозируемость и обеспечивать получение гранул, соответствующих фармакопейным требованиям. Результаты фармакологического изучения сока крапивы позволили установить оптимальную терапевтическую дозу его на один прием - 1 мл (сухой остаток 0,1).
Важным фактором, влияющим на качество гранул, является количество увлажнителя, которым выступает сок крапивы. Для достижения гранулируемой массы соответствующего качества были изучены: сахароза, глюкоза, лактоза, альгинат натрия, натрия гидрокарбонат. В производстве гранул часто основным критерием степени увлажнения служит органолептическая проба - небольшое количество массы сжимают между пальцами, образовавшаяся «лепешка» не должна прилипать к пальцам (чрезмерное увлажнение) и рассыпаться при падении с высоты 15-20 см (недостаточное увлажнение). Наиболее конкретной и обоснованной характеристикой сле-
З.Д. Хаджиева Л.П. Лежнева З.Б. Тигиева
Пятигорская государственная фармацевтическая академия
e-mail: [email protected]
дует считать критическую влажность, при которой резко нарушаются структурномеханические свойства массы и появляется текучесть. Оптимальное количество увлажнителя составляет 86-90% в зависимости от критической влажности. Установлено, что для увлажнения изучаемой массы порошков сок крапивы следует использовать в количестве 88% от критической влажности. Для достижения данного требования и терапевтической дозы сока на один прием возникла необходимость его предварительного концентрирования.
Нами были наработаны 7 серий гранул с соком крапивы, состав которых представлен в табл. 1.
Таблица 1
Состав гранул с соком крапивы на один прием (1,5 г)
Компоненты гранул Номер серии
№1 №2 №3 №4 №5 №6 №7
сок крапивы 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1
глюкоза 1,4 0,4 0,7
сахароза 1,4 0,7
лактоза 1,4 1,0 1,0 1,0
альгинат натрия 0,4
натрия гидрокарбонат 0,4
Отвешивали и смешивали до однородности порошкообразные вспомогательные вещества и увлажнители соком крапивы. Полученную массу протирали через гранулятор с диаметром отверстия 4 мм и оставляли для высушивания в естественных условиях при температуре 18-200С на 1 сутки. Высушенные гранулы имели остаточную влажность 2%.
Проводили вторичное гранулирование через гранулятор с диаметром отверстий 2 мм с целью достижения однородных по форме и размерам крупинок. Каждую серию гранул анализировали по следующим технологическим параметрам: фракционный состав, истираемость, распадаемость.
Таблица 2
Результаты изучения фракционного состава гранул с соком крапивы разных серий
Номер Размер частиц Содержание фракций в общей массе гранул
серии г %
1 2 3 4
2,0-1,0 20,8 41,6
1 1,0-0,5 13,3 26,6
<0,5 15,9 31,8
2,0-1,0 44,0 88,0
2 1,0-0,5 4,9 9,7
<0,5 1,1 2,3
2,0-1,0 35,5 71,0
3 1,0-0,5 8,25 16,5
<0,5 6,25 12,5
2,0-1,0 45,0 90,0
4 1,0-0,5 4,3 8,6
<0,5 0,7 1,4
2,0-1,0 40,3 80,6
5 1,0-0,5 5,5 11,0
<0,5 4,2 8,4
2,0-1,0 44,2 88,4
6 1,0-0,5 4,8 9,6
<0,5 1,0 2,0
7 2,0-1,0 1,0-0,5 43,8 5,4 ,6 ,7 гС о 81
116 НАУЧНЫЕ ВЕДОМОСТИ Серия Медицина. Фармация. 2010. № 16 (87). Выпуск 11
І I <0,5 I 0,8 І і,7 1
Для изучения фракционного состава гранул применяли ситовой метод. 50 г полученных гранул каждой серии просеивали через сита набора с диаметром отверстий 2мм, 1 мм, 0,5 мм. Результаты изложены в таблице 2.
Лучшими по фракционному составу оказались гранулы серии №4, содержащие сок крапивы 0,1 г, лактозу 1,0 г и глюкозу 0,4 г. Количество более мелких и более крупных фракций гранул в сумме не превышало 5%.
Все серии гранул подвергали тесту на истираемость (механическую прочность), который служит одним из критериев выбора вспомогательных веществ. Определение проводили на устройстве для истирания таблеток (ГФ XI издания). Только гранулы серии №4 выдерживали испытание на истираемость. Гранулы других серий не обладали механической прочностью и быстро истирались в порошок.
Исследования по изучению распадаемости гранул с соком крапивы проводили на лабораторном идентификаторе процесса распадаемости с использованием навески лекарственной формы 0,5 г и сетки с размером отверстий 5 мм. Полученные результаты обобщены в виде диаграммы (рис.1).
номер серии
Рис. 1. Зависимость распадаемости гранул с соком крапивы от вида вспомогательных веществ
Из данных диаграммы можно заключить, что все серии гранул с соком крапивы отвечали требованию ГФ XI издания по распадаемости - не более 15 минут.
На основании проведенных исследований по определению фракционного состава, истираемости и распадаемости семи серий гранул с соком крапивы нами выбран следующий их состав на один прием (1,5 г): сока крапивы 1 мл (0,1 г); лактозы 1,0 г; глюкозы 0,4 г.
В настоящее время многие исследователи обратили свое внимание на лекарственную форму - гранулы. Преимуществом данной лекарственной формы является биологическая доступность, относительная простота технологического процесса, несложность используемого оборудования, стабильность в процессе хранения.
Разработка гранулированной формы экстракта солодкового корня сухого с экстрактом сальвина густым представляет несомненный интерес как для расширения ассортимента выпускаемой продукции, так и для создания противовоспалительного средства для лечения атопического дерматита.
В экспериментальных исследованиях использовались лекарственное сырье и вспомогательные вещества, полученные от заводов-изготовителей, отвечающие требованиям НД (ГФ X и XI изд., ВФС, ФС, ГОСТов, ТУ).
В качестве лекарственного сырья выступали объекты растительного происхождения, произведенные заводом ЗАО «Вифитех», г. Москва.
1. Солодки экстракт сухой.
2. Экстракт сальвина густой.
Экстракт солодкового корня сухой - буровато-желтый мелкий порошок приторно-сладкого вкуса, слабого своеобразного запаха, растворимый в воде с образованием прозрачного пенящегося раствора. Его получают из густого экстракта солодкового корня путем высушивания. Содержит глицирризиновой кислоты не менее 17%. Глицирризиновая кислота является тритерпеноидным гликозидом, обладает противовоспалительными свойствами. Срок хранения- 5 лет.
Экстракт сальвина густой - смолистая масса зеленовато-коричневого цвета со специфическим запахом шалфея. Растворяется в 95% этиловом спирте, ацетоне, практически не растворим в воде. Используется как антисептик и дезинфицирующее средство. Срок хранения 2 года [3].
С учетом этого были проведены исследования по разработке гранул, где основными объектами служили растительные экстракты солодки и шалфея. Гранулы получали методом влажного гранулирования. В качестве вспомогательных веществ использовали морскую соль, МЦ, фуджикалин. Подробно составы представлены в табл.3.
Таблица 3
Состав модельных образцов гранул для лечения атопического дерматита
Наименование компонентов №1 №2 №3 №4 №5 №6 №7 №8 №9 №10
Экстракт солодкового корня сухой 20 20 20 20 20 20 20 20 20 20
Экстракт сальвина густой 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10
Лактоза 200 МЕШ 60 40 40 45
Фуджикалин (двуосновные фосфаты кальция) 25
МКЦ РН 101 25 15
Морская соль 35 30 40
Крахмал картофельный 65 20 30 20 30
Крахмал Starch Cap (COLORCON) 65
Крахмал кукурузный 65
ПВП (Коллидон К-25) 5 5 5 5 5 5 5 5
Раствор МЦ 1,5 10 1,5
Спирт этиловый 95%
Спирт этиовый 70%
Качество полученных гранул проверяли согласно ГФ XI издания [4]. Подвергали анализу по технологическим параметрам: внешний вид, фракционный состав, насыпная плотность, остаточная влажность, а также распадаемость и истираемость.
Гранулы имели коричневый цвет, средний размер 1-2мм, были однородны по окраске. Размер устанавливали методом ситового анализа (табл. 4).
Наилучшие показатели у составов №5, №8, №9, где количество более мелких и более крупных гранул не превышало 5%, что соответствует требованиям ГФ XI. Среднее содержание гранул размером 0,25-3мм составило около 97%.
Сыпучесть и насыпная плотность не входят в нормативы, предъявляемые к гранулам согласно ГФ XI, однако достижение хорошей сыпучести и насыпной плотности является одной из основных целей гранулирования.
Смешение порошков с различными формами частиц или различными размерами способствует лучшему пространственному распределению частиц, чем в моно-дисперсных порошках, особенно с крупными частицами.
Сыпучесть и насыпную плотность определяли на стандартном приборе.
Таблица 4
Определение фракционного состава гранул, п=6
№ п/п Фракционный состав, %
>2,0 2,0- 1,0 1,0 - 0,5 5 2 0 1 ,5 0, <0,25
1 2 3 4 5 6
1 0,45 53,28 35,52 9,02 2,18
2 0 44,27 41,43 7,14 7,16
1 2 3 4 5 6
3 0,8.3 57,50 37,50 1,67 2,5
4 0,40 62,80 22,62 11,86 2,32
1 2 3 4 5 6
5 0 80,56 14,52 3,35 1,47
6 0 50,63 31,65 10,13 7,59
7 0 38,10 40,32 15,52 6,06
8 0,57 62,82 22,60 11,86 2,32
9 0,39 78,46 12,59 5,64 2,92
10 0,75 70,13 16,53 9,38 3,22
По степени уплотнения гранулированные порошки обладали хорошей и удовлетворительной текучестью (табл. 5).
Таблица 5
Результаты определения сыпучести и насыпной плотности гранул с экстрактом солодкового корня и сальвина экстрактом, п=6
№ п/п Насыпная плотность г/см3 Сыпучесть, г/с
Состав 1 0,46 ± 0,07 3,6 ± 0,04
Состав 2 0,44 ± 0,05 3,8 ± 0,3
Состав 3 0,50 ± 0,05 5,6 ± 0,2
Состав 4 0,52 ± 0,03 5,2 ± 0,03
Состав 5 0,59± 0,03 4,9 ± 0,4
Состав 6 0,64± 0,02 6,2 ± 0,2
Состав 7 0,56 ± 0,03 5,6 ± 0,03
Состав 8 0,60 ± 0,04 5,9 ± 0,2
Состав 9 0,62 ± 0,02 5,9 ± 0,03
Состав 10 0,48 ± 0,04 5,0 ± 0,02
Одим из важных показателей качества является распадаемость, так как она связана с эффективностью терапевтического воздействия на организм. Определение распадаемости проводили с помощью прибора Качающаяся корзинка. Время полной распадаемости гранул не должно превышать 15 минут (900 секунд).
Таблица 6
Результаты определения распадаемости гранул
Время распадаемости гранул, сек
состав 1 состав 2 состав 3 состав 4 состав 5 состав 6 состав 7 состав 8 состав 9 состав 10
352 364 358 380 350 356 364 340 360 347
360 340 364 365 346 343 352 354 354 370
358 356 350 368 362 358 346 350 348 352
348 360 344 354 356 362 358 343 350 364
340 348 357 348 353 360 350 350 362 350
Из данных таблицы следует, что время распадаемости гранул находится в пределах 6 минут, что соответствует требованиям ГФ XI издания.
Большое влияние на обеспечение качества гранул оказывают условия сушки влажного гранулята. Равномерная сушка происходит при равенстве скоростей двух процессов - диффузии влаги из материала и отвода влаги. В связи с этим наш выбор был остановлен на сушилке полочного типа.
Показатель влажности определялся методом высушивания (ГФ XI, вып.1, с. 176). По результатам определения 10 лабораторных серий гранул потеря в массе не превышала 3%.
Таблица 6
Результаты определения влажности 10 образцов гранул с экстрактом солодкового корня сухим и экстрактом сальвина
№ состава влажность
1 1,85 ± 0,04
2 2,34 ± 0,03
3 1,96 ± 0,02
4 2,30 ± 0,02
5 1,78 ± 0,04
6 1,80 ± 0,03
7 2,15 ± 0,03
8 1,85 ± 0,02
9 1,94 ± 0,03
10 2,34 ± 0,02
В результате проведенных исследований разработан состав и технология гранул для наружного применения для лечения атопического дерматита.
Литература
1. Лежнева, Л.П. Крапива двудомная как источник ценных фармакологически активных веществ / Л.П. Лежнева, Ю.Г. Пшуков.- ОИ: Хим.- фармац. производство.- М.: ГНИИ-ЭМП, 1995.- Вып.8.- 29 с.
2. Технология и исследование свойств гранул, обладающих противовоспалительным действием / З.Б. Тигиева и [и др.] // Человек и лекарство: тез. докл. 17 Рос. нац. Конгр. 12-16 апр. 2010 г.- М, 2010.- С.727.
3. Зилфикаров, И.Н. Новые подходы в разработке и стандартизации фитопрепаратов из эфирномасличного сырья: автореф. дис ... канд. фармац. наук: 15.00.01 / Зилфикаров Иф-рат Назимович.- Пятигорск, 2008.- 48с.
4. Государственная фармакопея СССР. Общие методы анализа. Лекарственное растительное сырье / МЗ СССР.- 11-е изд. доп.- М.: Медицина, 1990.- Вып. 2.- 400 с.
STUDIES OF THE POSSIBILITY OF MEDICAL APPLICATION OF THE NETTLE AND LIQUORICE PHYTOCOMPLEXES AS GRANULES
Z.D. Khadzhieva L.P. Lezhneva Z.B.Tigieva
Pyatigorsk State Pharmaceutical Academy
The investigation results on the development of the solid dosage form, i.e. granules with liquorice dry extract and salvine dense extract as will as granules with nettle juice for treatment of the atopic dermatitis are stated in the paper. Granule model samples were verified according to the technological indices. Two composition have been chosen according to the results of the investigation carried out/ granules for gastric ulcer treatment are administered orally (per os), and for atopic dermatitis treatment are applied topically.
e-mail: [email protected]
Key words: nettle juice, liquorice dry extract, salvine, dense extract, granules, atopic dermatitis and gastric ulcer.
