CC BY
34
УДК 6154
ИЗУЧЕНИЕ ВЛИЯНИЯ ВЫСОКОМОЛЕКУЛЯРНЫХ СОЕДИНЕНИЙ НА РАСТВОРИМОСТЬ ОКСИМЕТИЛУРАЦИЛА
Г.В. АЮПОВА1 Д.Д. ФЕДОТОВА1 Д.В. ПЛЕЧЕВА1 Н8.М. КОЗЛОВА2
ч Башкирский государственный медицинский университет»
Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова
Спектрофотометрически было изучено влияние высокомолекулярных соединений на растворимость оксимети-лурацила. Показана способность производных поливинил-пирролидона улучшать растворимость оксиметилурацила.
Ключевые слова: оксиметилурацил, растворимость, высокомолекулярные соединения, бактериальный вагиноз.
e-mail: [email protected]
Введение. Самой распространенной патологией в акушерско-гинекологической практике остаются инфекции влагалища, снизить заболеваемость которыми до сих пор не удается, несмотря на очевидный прогресс антибактериальной терапии. 30-50% от общей заболеваемости вульвовагинальными инфекциями составляет бактериальный вагиноз (БВ), сопровождающийся усиленным ростом преимущественно облигатно-анаэробных бактерий и резким снижением концентрации лактобактерий [1, 2]. Данная патология сопровождается нарушениями в системе местного иммунитета - уменьшением концентрации 1|*А, э^А, 1§С, увеличением концентрации ^М, дисфункцией нейтрофилов вагинального содержимого [3]
Широко используемая при бактериальном вагинозе антибактериальная терапия вызывает выраженные дисбиотические нарушения в многочисленных экологических нишах, подавляет общий и местный иммунитет, что усугубляет дисбиоз и создает благоприятные условия для развития рецидивирующих форм заболевания.
Препаратами выбора для лечения бактериального вагиноза в настоящее время считаются антимикробные средства: метронидазол, орнидазол и клиндацин, которые обладают антианаэробными свойствами. Указанные препараты используются в различных лекарственных формах - таблетки, кремы, мази, суппозитории и др.
Следует особо отметить, что антибактериальная терапия способна привести к еще большей иммуносупрессии, вызвать ряд нежелательных побочных эффектов, а применение некоторых препаратов противопоказано при беременности (метронидазол в первом триместре не применяется).
Учитывая наличие местного иммунодефицита у больных с БВ, перспективно использование иммуномодуляторов для интравагинального применения. Наибольший интерес представляют те препараты, иммуномодулирующее действие которых обусловлено несколькими механизмами действия. Такое поливалентное действие характерно для пиримидинов, и в частности, для оксиметилурацила (ОМУ), обладающего иммуностимулирующим, противовоспалительным, анаболическим, антиоксидантным и репаративным свойствами [4].
Разработка рациональной лекарственной формы ОМУ для вагинального применения позволит расширить возможности лекарственной терапии в коррекции местных иммунодифи-цитов у больных с БВ.
Известно, что ОМУ нерастворим или мало растворим в различных растворителях. Подбор вспомогательных веществ и технологических операций, повышающих растворимость ОМУ является важной технологической задачей.
Улучшения растворимости лекарственных веществ (ЛВ) можно достигнуть получением твердых дисперсий (ТД). Существует два основных метода. Первый - получение ТД путем растворения ЛВ и носителя в органическом растворителе с его последующем удалением. Второй -получение ТД совместным плавлением ЛВ с носителем и дальнейшим охлаждением смеси. В ряде случаев оба метода имеют свои недостатки. Для первого метода это проблемы, касающиеся остаточных количеств растворителя в ТД. Дисперсии, полученные вторым методом, могут приобрести ряд нежелательных свойств: клейкость или стекловидность, способность к спонтанной кристаллизации ЛВ, кристаллизацию при измельчении ТД, приводящую к изменению растворимости ЛВ [7-8].С другой стороны, если труднорастворимый лекарственный компонент дисперсной системы находится с гидрофильным носителем в эвтектическом соотношении, то происходит существенное увеличение не только скорости его перехода в раствор в стандартных
условиях проведения теста на высвобождение, но и абсолютной растворимости этого трудно растворимого компонента. Последнее обстоятельство не может быть объяснено с позиции размеров кристаллов, а свидетельствует об основных свойствах эвтектических составов. Так, эвтектические составы, приготовленные простым механическим смешением компонентов, обычно не обладающие высокой дисперсностью, тем не менее имеют примерно такие же характеристики по растворимости, как и составы, приготовленные методом плавления с последующим охлаждением [5].
В качестве компонентов, повышающих растворимость труднорастворимых ЛВ, могут выступать различные высокомолекулярные соединения (ВМС), обладающие поверхностно-активными и солюбилизирующими свойствами.
Целью наших исследований явилось изучение влияния высокомолекулярных соединений, используемых в качестве формообразующих веществ, на растворимость ОМУ. Для оценки степени взаимодействия ОМУ с ВМС был использован метод спектрофотометрии [6]. В качестве ВМС изучались поливинилпирролидон низкомолекулярный, сополимер стирола с малеиновым ангидридом, натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы, метилцеллюлоза, гидроксипропилме-тилцеллюлоза, поливиниловый спирт и колидон УА 64.
С целью исследования влияния различных ВМС на растворимость ОМУ в конические колбы вместимостью 250 мл помещали по 100 мл растворов ВМС различных концентраций - от 0,005% ДО 2%. В каждую колбу помещали по 200 мг ОМУ и встряхивали в течение 1 ч, затем растворы отстаивали в течение суток и вновь встряхивали. Параллельно по той же методике определяли растворимость ОМУ в воде. Опыт проводили в пятикратной повторности.
После окончательного отстаивания растворы фильтровали и в фильтратах спектрофо-тометрически (/1=278 нм, Е=328) определяли концентрацию ОМУ по формуле:
где Б - оптическая плотность, Ь - разведение,
Е - коэффициент поглощения, а - навеска оксиметилурацила.
Результаты исследования представлены в табл. 1.
Таблица 1
Влияние ВМС на растворимость оксиметилурацила
№ п/п ВМС 0,05% о,5% 1% 1,5% 2% Вода
Концентрация оксиметилурацила, мг/мл
1 ПВП 1,281±0,015 1,208±0,017 1,202±0,014 1,227±0,019 1,224±0,012 1Д37 ±0,012
2 пвс 1,171±0,017 1,122±0,014 1,1б5±0,015 1,18з±0,01б 1,172±0,015
3 ЫаКМЦ 1,142±0,011 1,153±0,013 1,133±о,оп 1,027±0,017 1,053±0,01б
4 МЦ 1,145±0,015 1,23б±0,009 1Д49±о,оо9 1,13б±0,014 1,017±0,017
5 Коллидон 1,18О±О,С>14 1,198±0,01б 1,195±0,014 1,193±0,012 1,217±0,014
№ п/п ВМС 0,0596 0,196 0,296 о,з96 0,496
6 ССМА 1,054±0,014 1Д39±0,015 1,053±0,017 1,138±0,015 1,158±О,оп
№ п/п ВМС 0,0596 0,196 0,296 0,5% 1,096
7 ГОПМЦ 1,185±0,013 1,129±0,011 1,1б5±0,017 1,125±0,014 1,224±0,012
Примечание. Различные концентрации ВМС обусловлены отличающейся вязкостью.
Результаты эксперимента показывают, что статистически достоверное улучшение растворимости может быть достигнуто введением в лекарственную форму производных ПВП.
Для поливинилпирролидона характерно солюбилизирующее действие. В интервалах концентраций ПВП от 0,05% до 2% растворимость ОМУ значительно выше, чем в воде. Это позволяет говорить о том, что ПВП в данных концентрациях способен образовывать с ОМУ продукты взаимодействия, растворимость которых превышает растворимость ОМУ в воде. Колли-дон в концентрациях от 0,05% до 2% также способен образовывать с ОМУ продукты взаимодействия, растворимость которых превышает растворимость ОМУ в воде.
Известно, что совместное измельчение с ВМС может повышать растворимость труднорастворимого соединения [5]. С целью подбора оптимальной концентрации было изучено влияние ВМС на растворимость ОМУ при предварительном измельчении компонентов. Для этого точную навеску ОМУ растирали в ступке с рассчитанным количеством ВМС. Затем компоненты количественно переносили в колбу с водой. Дальнейшие действия производили согласно вышеописанной методике.
Для опыта были отобраны ПВП и Коллидон УА-64, показавшие хорошие результаты в исследовании влияния ВМС на растворимость ОМУ без предварительного измельчения компонентов.
Результаты исследования представлены в табл. 2 и на рис. 1, 2.
Таблица 2
Влияние производных ПВП на растворимость оксиметилурацила (с механическим диспергированием)
№ п/п ВМС о,о 5% о,5% 1% 1,5% 2% Контроль — вода
Концентрация оксиметилурацила, мг/мл
1 ПВП о,9б±о,сш о,85±о,ос>9 о,91±о,с>15 о,98±О,С>14 о,9±о,оо8 1,137±0,012
2 Коллидон 0,97±0,015 0,9б±0,012 1,05±0,012 1,12±0,015 1,с>5±0,011
1,4
с 1'2
г 1
>
0 О-8 к
1 0,6
га о.
$ 0,4
З' х
° 0,2
0,05 0,5 1 1,5
концентрация ПВП,%
0
2
□ без применения диспергирования п с применением диспергирования
□ без применения диспергирования □ с применением диспергирования
Рис. 2. Влияние коллидона УА-64 на растворимость оксиметилурацила
Из таблиц и рисунков видно, что предварительное совместное измельчение с ВМС ухудшает растворимость ОМУ, что делает эту технологическую стадию нецелесообразной.
Выводы. В результате исследований выявлена рациональность включения в состав лекарственной формы вагинального иммуномодулирующего средства производных ПВП для повышения растворимости ОМУ.
1. Анкирская, A.C. Бактериальный вагиноз / A.C. Анкирская // Акушерство и гинекология.— 1995- - № 6. - С. 13-16.
2. Гомберг, М.А. Терапия трихомониаза и бактериального вагиноза: проблемы и пути решения / М.А. Гомберг // Consilium medicum. - 2005. - Т. 7, № 3. - С. 210-214.
3. Олина, A.A. Папилломавирусная инфекция гениталий и бактериальный вагиноз / A.A. Олина, В.М. Падруль // Фарматека. - 2007. - № 1. - С. 49-54
4. Лазарева, Д.Н. Иммурег / Д.Н. Лазарева и др. - Уфа, 2004. - 103 с.
5. Ткаченко, М.Л. Взаимодействие компонентов системы салициламид-парацетамол на растворимость / М.Л. Ткаченко, Л.Е. Жнякина, A.C. Космынин // Фармация. - 2003. - Т. 51. - № 1. - С. 23-25.
6. Гаврилин, М.В. Исследование взаимодействия ибупрофена с различными полимерами / М.В. Гаврилин, Л.А. Лукашова, Е.А. Фатьянова и др. // Хим. фарм. журнал. - 1999- -NQ11. - С. 33~35-
7. Попков, В А. Перспективы использования твердых дисперсий в разработке лекарственных форм лечебного и профилактического назначения / В.А. Попков, Ю.В. Сковпень, В.Ю. Решетняк // Вестник РАМН. - 2001. - № 1. - С. 46-48.
8. Suzuki, Н. Isolation of four new acylated flavan-3-ols from oolong tea / H. Suzuki, H. Sanada // Cem. Pharm. Bull. - 1997. - Vol. 45. - P. 1688-1693.
Литература
THE STUDY OF HIGH MOLECULAR COMPOUNDS ON OXYMETHYLURACIL SOLUBILITY
G.V.AYUPOVA1, A.A. FEDOTOVA1, D.V. PLECHEVA1, Zh.M. KOZLOVA2
The effect of high molecular compounds on oxymethylu-racil solubility has been studied by spectrophotometry. The ability of polyvinylpyrrolidone to improve oxymethyluracil solubility has been demonstrated.
l} Bashkortostan State Medical University
Keywords: oxymethluracil, solubility, high molecular compounds, bacterial vaginosis.
s) First Moscow State Medical University Named after I.M. Sechenov
e-mail: [email protected]
