ИЗУЧЕНИЕ ТЕХНОЛОГИЧЕСКИХ ХАРАКТЕРИСТИК СУБСТАНЦИИ VMA-10-13 И ТЕХНОЛОГИЯ ИЗГОТОВЛЕНИЯ ТАБЛЕТОК Текст научной статьи по специальности «Фундаментальная медицина»

2022. Vol. 24. № 7

medical & pharmaceutical

JOURNAL "PULSE"

https://clinical-journaL ru E-ISSN 2686-6838

RESEARCH ARTICLE 3. Medical sciences

УДК

615.453.6:543.42.061:615.31:543.41

Corresponding Author: Volokitina Darya Sergeevna - Senior Lecturer of the Department of Pharmaceutical Chemistry, Pyatigorsk Medical and Pharmaceutical Institute - Branch of the Federal State Budgetary Educational Institution of the Volga State

Medical University E-mail: [email protected].

) Volokitina D.S., Volokitin S.V., Shevchenko A.M. - 2G22

I Accepted: 05.07.2022

Http://dx.doi.org/1G.26787/nydha-2686-6838-2G22-24-7-84-88

ИЗУЧЕНИЕ ТЕХНОЛОГИЧЕСКИХ ХАРАКТЕРИСТИК СУБСТАНЦИИ VMA-10-13 И ТЕХНОЛОГИЯ ИЗГОТОВЛЕНИЯ ТАБЛЕТОК

Волокитина Д.С., Волокитин С.В., Шевченко А.М.

Пятигорский медико-фармацевтический институт — филиал федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего образования «Волгоградский государственный медицинский университет», г. Пятигорск, Российская Федерация

Аннотация. В настоящее время проводится интенсивные исследования в изучении новых биологически активных веществ для использования в медицинских целях, которые будут эффективны и безопасны для применения человеком. Перед производством лекарственного средства должны быть тщательно изучены и научно обоснованы технологические параметры и характеристики фармацевтической субстанции. При создании и модернизации технологии лекарственных форм, одним из

важнейших этапов является оценка биодоступности. Она же, в свою очередь зависит от физико-химических свойств действующего вещества. Настоящая работа посвящена изучению технологических свойств оригинальной фармацевтической субстанции производного хиназолина, используемую в качестве действующего вещества для разработки состава и технологии получения лекарственного формы для перорального применения в форме таблеток с использованием твердой дисперсии. Изучены технологических характеристики нового биологически активного соединения — производного хиназолина: 3-[2-(2-Метилфениламино)-2-оксоэтил]-хиназолин-4(3Н)—он (лабораторный шифр: VMA-10—13), способные оказать влияние на фармакологическую активность при производстве лекарственной формы. В исследовании были изучены ключевые показатели: остаточная влажность, насыпная плотность, сыпучесть, давление выталкивания, прессуемость и распадаемость модельных таблеток. Разработан состав и технология получения твердой лекарственной формы (таблетки) с использованием твердой дисперсии с улучшенными биофармацевтическими характеристиками. Определены основные фармацевтико-технологические показатели качества таблеток: средняя масса и распадаемость. Полученные данные позволили предположить содержание и ход дальнейших этапов фармацевтической разработки.

Ключевые слова: производное хиназолин-4(3Н)-она, ноотроп, твердые дисперсии.

THE STUDY OF THE TECHNOLOGICAL CHARACTERISTICS OF THE SUBSTANCE VMA-10-13 AND THE TECHNOLOGY OF MANUFACTURING TABLETS

Volokitina D.S., Volokitin S.V., Shevchenko A.M.

Pyatigorsk Medical and Pharmaceutical Institute is a branch of the "Volgograd State Medical University" Pyatigorsk, Russian Federation

Abstract. Currently, intensive research is being conducted in the study of new biologically active substances for medical use that will be effective and safe for human use. Before the production of a medicinal product, the technological parameters and characteristics of a pharmaceutical substance must be carefully studied and scientifically substantiated. When creating and modernizing the technology of dosage forms, one of the most important stages is the assessment of bioavailability. It, in turn, depends on the physico-chemical properties of the active substance. The present work is devoted to the study of the technological properties of the original pharmaceutical substance of the quinazoline derivative, used as an active substance for the development of the composition and technology for obtaining a dosage form for oral use in the form of tablets using solid dispersion. The technological characteristics of a new biologically active compound —a derivative of quinazoline: 3-[2-(2-Methylphenylamino)-2-oxoethyl]-quinazoline-4(3H)—oh (laboratory code: VMA—10—13), capable of influencing pharmacological activity in the production of the dosage form, have been studied. The study examined key indicators: residual moisture, bulk density, flowability, ejection pressure, compressibility and disintegration of model tablets. The composition and technology of obtaining a solid dosage form (tablets) using a solid dispersion with improved biopharmaceutical characteristics have been developed. The main pharmaceutical and technological indicators of tablet quality are determined: average weight and disintegration. The data obtained allowed us to assume the content and course of further stages of pharmaceutical development.

Key words: quinazoline-4(3H)-one derivative, nootrope, solid dispersions.

Включен в Перечень ведущих рецензируемых научных журналов и изданий ВАК при Министерстве образования и науки Российской Федерации

hllps: clinical-journal. ru

E-ISSN 2686-6838

Введение. На сегодняшний день от человека требуется быстрое и эффективное усвоение материала, максимальная концентрация и высокая продуктивность — всё это является сильной психоэмоциональной нагрузкой, которая влияет на внутренние ресурсы организма, что проявляется в виде нарушении мозгового кровообращения, гипоксиях, ухудшении памяти и в трудности концентрироваться и воспринимать любую новую информацию. Несмотря на применение разнообразных препаратов, возрастает потребность комплексного подхода к созданию новых лекарственных средств на основе системного изучения свойств, технологических характеристик субстанций и вспомогательных веществ, их рационального выбора [2,3,4]. С этой целью было синтезировано новое биологически активное соединение - 3-[2-(2-Метилфениламино)-2-оксоэтил]-хиназолин-4(3Н)-он (лабораторный шифр: УМА-10-13). Предварительные

доклинические исследования, показали

перспективность его применения в медицинской практике, в качестве ноотропного и противогипоксического лекарственного средства. Однако для его внедрения в медицинскую практику требуется разработка лекарственных форм.

Цель настоящего исследования - изучить технологические характеристики субстанции VMA-10-13. Разработать состав и технологию получения твердой лекарственной формы (таблетки) с использованием твердой дисперсии VMA-10-13 в качестве действующего вещества с улучшенными биофармацевтическими характеристиками.

Материалы и методы. В качестве объекта исследования использовались образцы субстанции VMA-10-13, предоставленные разработчиками. Было использовано оборудование: микроскоп «ЛОМО-Биолам» с приставкой МОВ-1-16х, увеличение 15*8, весы аналитические ВЛ-124, а также мерная посуда 1 класса точности.

Результаты и обсуждение. Исследуемая субстанция VMA-10-13 имеет низкую растворимость в воде и поэтому низкую биодоступность. Она представляет собой легкий волокнистый порошок очень мало растворимый в воде, с неудовлетворительной сыпучестью и малой насыпной массой. Обладает значительной гидрофобностью. Микрофотография кристаллов субстанции VMA-10-13 представлена на рисунке 1.

Рисунок 1 - Микрофотография кристаллов субстанции VMA-10-13

Figure 1 ■

10-13

Micrograph of crystals of substance VMA-

Как следует из рисунка 1, субстанция в основном представлена игольчатой структурой частиц, что говорит о необходимости улучшения ее технологических свойств для таблетирования. В качестве дополнительных технологических показателей, характеризующих свойства субстанции, мы измеряли степень сыпучести, угол естественного откоса, насыпной объем, прессуемость и давление выталкивания субстанции VMA-10-13. Определение проводили на приборе ВП-12А согласно методике ОФС.1.4.2.0016.15.

Таблица 1

Основные технологические свойства субстанции УМЛ-10-13

Характеристики, Результаты

единицы измерения (х, п = 6)

Остаточная влажность, % 0,5%

Насыпная плотность,

г/см3 0,152±0,020

без уплотнения 0,225±0,012

с уплотнением

Сыпучесть, г/с: без вибрации 0

с вибрацией 0,80±0,05

Давление выталкивания, МН/м2 32,5±0,5

Прессуемость, Н 14,2±0,2

Распадаемость мод. >2 час

таблеток

hllps: clinical-journal. ru

E-ISSN 2686-6838

Table 1

The main technological properties of the substance VMA-10-13

Characteristics, units of measurement Results (x, n = 6)

Residual humidity, % 0,5%

Bulk density, g/cm3 without seal with seal 0,152±0,020 0,225±0,012

Flowability, g/s: without vibration with vibration 0 0,80±0,05

Ejection pressure, MN/m2 32,5±0,5

Compressibility, N 14,2±0,2

Disintegration of mod. tablets >2 hour

Из полученных результатов (таблица 1) следует, что субстанция VMA-10-13 относится к негигроскопичным легким порошкам (среднее значение насыпного объема 0,152 г/см3), с плохой сыпучестью (0,8 г/с), неудовлетворительной прессуемостью и высоким давлением выталкивания (адгезией к пресс-инструменту). Поэтому был сделан вывод о необходимости оптимизации технологических, физико-химических и

биофармацевтических свойств субстанции VMA-10-13. Для разработки оптимального состава и улучшения технологических свойств, нами была использована технология получения твердых дисперсий [2,3,4], которая позволяет улучшить как технологические параметры субстанции, так и гидрофилизировать ее, повысив таким образом биологическую доступность.

Твердые дисперсии (ТД) представляют собой двух- или многокомпонентные системы, включающие лекарственное вещество и носитель, содержащие высокодиспергированную твердую фазу ЛВ или твердые растворы ЛВ в матрице носителя с частичным образованием комплексов переменного состава с материалом носителя [2,3,4].

В качестве носителя могут быть использованы различные полимеры такие как: поливинилпирролидон, поливиниловый спирт, Р-циклодекстрин, этилцеллюлоза, метилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, полиэтиленгликоли с различной молеку-лярной массой. Получение ТД приводит к улучшению растворимости малорастворимых ЛВ, повышению биодоступности ЛВ, улучшению их высвобождения из ЛФ и усилению фармакологического действия.

Выбор технологии получения ТД основан на физико-химических свойствах ЛВ и полимеров. Самый распространенный способ получения систем является совместное диспергирование ЛВ с ве—ществом носителем. Огромную роль несет выбор носителя: водорастворимый носитель, быстро высвобождает действующее вещество из

дисперсной системы, а плохо растворимый носитель, наоборот, замедляет процесс высвобождения. Диспергирование производят в мель—ницах различного типа. Измельчение проводят в среде жидкого азота, так как в таких условиях вспомогательные вещества (полимеры) получают хрупкость и способность к истиранию.

Для установления оптимального соотношения субстанции с ПЭГ-6000 было исследовано 4 варианта ТД: 1:1, 1:2, 1:3, 1:4. При этом расплавляли ПЭГ-6000 при температуре не выше 600С и в расплаве растворяли субстанцию. Минимальное соотношение, при котором субстанция растворялась в ПЭГ составило 1:2. Расплавленную массу выливали тонким слоем на охлажденную антиадгезионную поверхность. Полученную твердую массу измельчали на микромельнице, просеивали через сито с размером отверстий не более 0,5 мм, после чего исследовали свойства ТД. Было установлено, что насыпная масса (0,28 г/см3) и сыпучесть (3,2 г/с) полученной ТД оказались не удовлетворительны, что могли привести к неравномерности дозирования. Это потребовало добавления наполнителя с большой насыпной массой. Для этой цели использовали кальция фосфат двузамещенный. В связи с гидрофобными свойствами субстанции в состав таблеток был включен супердезинтегрант полипласдон XL-10.

Таким образом, был определен окончательный состав таблеток «Хиназотроп», приведенный в таблице 2.

Таблица 2

Состав таблеток «Хиназотроп» (на одну таблетку)

Наименование ингредиентов Количество (мг/таб)

Субстанция VMA-10-13 25

ПЭГ-6000 50

Кальция фосфат двузамещенный 120

Полипласдон XL-10 5

Средняя масса 200

Table 2

Composition of "Quinazotrope" tablets (per tablet)

Name of ingredients Quantity (mg/tab)

Substance VMA-10-13 25

PEG-6000 50

Calcium phosphate is bi -substituted 120

Polyplasdon XL-10 5

Average weight 200

hllps: clinical-journal. ru

E-ISSN 2686-6838

На основе полученных результатов было установлено, что благодаря использованию данного метода увеличивается растворимость, скорость растворения и количество перешедшего в раствор VMA-10-13 за определенный промежуток времени. Далее мы определили основные фармацевтико-технологических показателей качества таблеток «Хиназотроп». Исследуемая форма образцов таблеток «Хиназотроп» соответствовала требованиям ОФС.1.4.1.0015.15 [1] □ таблетки розоватого цвета, двояковыпуклые с риской. Определение однородности массы и определение распадаемости таблеток «Хиназотроп» проводили в соответствии с требованиями ОФС.1.4.2.0009.15 и ОФС.1.4.2.0013.15 [1].

Таблица 3

Результаты определения однородности массы и распадаемости таблеток

Номе Средня Отклонени е от средней массы, % Результат

р я масса, распадаемости

серии г , минут

1013- 0,1997 +4,36; -3,45 6; 7; 6; 5; 7; 6

001

1013- 0,2001 +3,31; -3,14 5; 6; 7; 5; 6; 6

002

1013- 0,2000 +3,76; -3,46 6; 7; 6; 7; 7; 7

003

1013- 0,1999 +2,89; -3,78 5; 5; 7; 6; 5; 6

004

Как следует из таблицы 3, средняя масса исследуемых образцов таблеток составила от 0,1997 г до 0,2001 г, отклонения от средней массы не превышали установленную норму ±7,5%, а время распадаемости таблеток «Хиназотроп», не превышало 7 минут, что соответствует установленным требованиям для таблеток без оболочки - должны распадаться в течение не более 15 минут.

Table 3

Results of determining the uniformity of the mass of tablets

Serial number Average weight, g Deviation from the average mass, % Result, minutes

10-13001 0,1997 +4,36; -3,45 6; 7; 6; 5; 7; 6

10-13002 0,2001 +3,31; -3,14 5; 6; 7; 5; 6; 6

10-13003 0,2000 +3,76; -3,46 6; 7; 6; 7; 7; 7

10-13004 0,1999 +2,89; -3,78 5; 5; 7; 6; 5; 6

Выводы. Получены и изучены твердые дисперсии VMA-10-13. Определены оптимальные

соотношения компонентов и условия получения твердых дисперсий, при которых достигается максимально эффективное и наиболее полное растворение лекарственного вещества. На основе проведенных исследований подобраны

оптимальный состав и метод получения твердой лекарственной формы с использованием в качестве действующего вещества VMA-10.

REFERENCES

БИБЛИОГРАФИЧЕСКИМ СПИСОК

[1]. The State Pharmacopoeia of the Russian Federation [Electronic resource]. - 14th ed. - Moscow: Ministry of Health of the Russian Federation, 2018. - Vol. 2. Access mode: http://femb.ru/femb/pharmacopea.php.

[2]. Reshetnyak, V.Yu. Solid dispersions with polyethylene glycols in pharmacy / V.Yu. Reshetnyak, V.A. Popkov, Yu.V. Skovpen, I.I. Krasnyuk // Pharmacy, 2005. - No. 3. - pp. 39-42.

[3]. Solid dispersions with polyethylene glycols in pharmacy / V.A. Popkov [et al.] // Pharmacy. - 2005.

- No. 2. - pp. 39-42.

[4]. Tentsova, A.M. Solid dispersed systems in pharmacy / A.I. Tentsova, A.E. Dobrotvorsky // Pharmacy. - 1981. - No. 2. - p. 65.

[5]. Teslev, A. A. On the issue of the use of solid disperse systems to improve the biopharmaceutical characteristics of medicines / A. A. Teslev // Pharmaceutical technologies and packaging. - 2014.

- No. 2. - pp. 18-21.

[1]. Государственная фармакопея Российской Федерации [Электронный ресурс]. - 14-е изд. - М. : МЗ РФ, 2018. - Т. 2. Режим доступа: http://femb.ru/femb/pharmacopea.php.

[2]. Решетняк, В.Ю. Твердые дисперсии с полиэтиленгликолями в фармации / В.Ю. Решетняк, В.А. Попков, Ю.В. Сковпень, И.И. Краснюк // Фармация, 2005. - №3.

[3]. Твердые дисперсии с полиэтиленгликолями в фармации / В.А. Попков [и др.] // Фармация. -2005. - №2. - С. 39-42.

[4]. Тенцова, A.M. Твердые дисперсные системы в фармации / А.И. Тенцова, А.Е. Добротворский // Фармация. - 1981. - № 2. - С. 65.

[5]. Теслев, А. А. К вопросу применения твердых дисперстных систем для улучшения биофармацевтических характеристик лекарственных средств / А. А. Теслев // Фармацевтические технологии и упаковка. -2014. - № 2. - С. 18 - 21.

https://clinical-journal ru

2022. Vol. 24. № 7 Issue doi: 10.26787/nydha-2686-6838-2022-24-7 E-ISSN 2686-6838 ........................................................................................................................................................................................— —..........................................................................................................................................................................................

Author Contributions. Volokitina D.S. - determination of pharmaceutical and technological indicators of the substance, literature review, text writing; Volokitin S.V. - material processing, statistical processing of results; Shevchenko A.M. - development of technology for obtaining tablets. Conflict of Interest Statement. The authors declare that there is no conflict of interest. Volokitina D.S. SPIN ID: 8538-3025 Volokitin S. V. SPIN ID: 2520-8466 Shevchenko A.M. SPIN ID: 1653-5171

For citation: Volokitina D.S., Volokitin S.V., Shevchenko A.M. THE STUDY OF THE TECHNOLOGICAL CHARACTERISTICS OF THE SUBSTANCE VMA-10-13 AND THE TECHNOLOGY OF MANUFACTURING TABLETS. Medical & pharmaceutical journal "Pulse". - 2022;24(7): 84-88. http://dx.doi.org/10.26787/nydha-2686-6838-2022-24-7-84-88.

Вклад авторов. Волокитина Д. С. - определение фармацевтико-технологических показателей субстанции, обзор литературы, написание текста; Волокитин С.В. - обработка материала, статистическая обработка результатов; Шевченко А.М. -разработка технологии получения таблеток. Заявление о конфликте интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. Волокитина Д.С. SPIN ID: 8538-3025 Волокитин С.В. SPIN ID: 2520-8466 Шевченко А.М. SPIN ID: 1653-5171

Для цитирования: Волокитина Д.С., Волокитин С.В., Шевченко А.М. ИЗУЧЕНИЕ ТЕХНОЛОГИЧЕСКИХ ХАРАКТЕРИСТИК СУБСТАНЦИИ VMA-10-13 И ТЕХНОЛОГИЯ ИЗГОТОВЛЕНИЯ ТАБЛЕТОК // Медико-фармацевтический журнал "Пульс". 2022. - Т. 24. № 7. - С. 84-88. http://dx.doi.org/10.26787/nydha-2686-6838-2022-24-7-84-88.