CC BY
36
Медицинская иммунология ОпигЫНаЛЬНЫС СШаШЬЫ Medical Immunology 2014, Т. 16, № 3, стр. 273-280 * ^ . . . . . 2014, Vol. 16, No 3, pp. 273-280
© 2014, СПб РО РААКИ Original articles © 2014, SPb RAACI
ИЗУЧЕНИЕ НЕКОТОРЫХ ЦИТОКИНОВ КРОВИ У БОЛЬНЫХ РЕВМАТОИДНЫМ АРТРИТОМ: КЛИНИКО-ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ ВЗАИМОСВЯЗИ
Пачкунова М.В., Данилова Т.Г., Феофанова Е.В.
ГБОУ ВПО «Ярославская государственная медицинская академия» Минздрава России, г. Ярославль, Россия
Резюме. У больных ревматоидным артритом повышено содержание фактора некроза опухоли-а и интерферона-у крови по сравнению с нормой. Увеличение уровня фактора некроза опухоли-а отмечается по мере роста активности воспалительного процесса, а также у больных с внесуставными проявлениями заболевания. Концентрация интерферона-у достоверно связана с активностью воспалительного процесса и продолжительностью ревматоидного артрита более 1 года. Содержание фактора некроза опухоли-а и интерферона-у крови взаимосвязано с суставным синдромом и функциональным статусом больных ревматоидным артритом.
Ключевые слова: ревматоидный артрит, цитокины, фактор некроза опухоли-а, интерферон-у
Адрес для переписки:
Пачкунова Марина Валерьевна
к.м.н., старший лаборант кафедры терапии ГБОУ
ВПО «Ярославская государственная медицинская академия»
150051, Россия, г. Ярославль, ул. Красноборская, 17, кв. 41.
Тел.: 8 (903) 691-36-06. E-mail: [email protected]
Авторы:
Пачкунова М.В. — к.м.н., старший лаборант кафедры терапии ГБОУ ВПО «Ярославская государственная медицинская академия» Минздрава России, г. Ярославль, Россия Данилова Т.Г. — д.м.н., профессор кафедры терапии ГБОУ ВПО «Ярославская государственная медицинская академия» Минздрава России, г. Ярославль, Россия
Феофанова Е.В. — аспирант кафедры терапии ГБОУ ВПО «Ярославская государственная медицинская академия» Минздрава России, г. Ярославль, Россия
Поступила 07.10.2013 Отправлена на доработку 14.10.2013 Принята к печати 18.10.2013
Медицинская иммунология ОпигЫНаЛЬНЫС СШаШЬЫ Medical Immunology 2014, Т. 16, № 3, стр. 273-280 * ^ . . . . . 2014, Vol. 16, No 3, pp. 273-280
© 2014, СПбРО РААКИ Original articles © 2014, SPb RAACI
STUDIES OF SEVERAL BLOOD CYTOKINES IN PATIENTS WITH RHEUMATOID ARTHRITIS: CLINICAL AND IMMUNOLOGAL INTERRRELATIONS
Pachkunova M.V., Danilova T.G., Feofanova E.V.
Yaroslavl State Medical Academy, Yaroslavl, Russian Federation
Abstract. Blood levels of tumor necrosis factor-a (TNFa) and interferon у (IFNy) are shown to be increased in patients with rheumatoid arthritis, as compared to normal values. An increase of TNFa levels is shown to correlate with higher activity of inflammatory process, as well as with extra-articulate lesions in patients. Concentration of IFNy proved to be significantly connected with activity of inflammatory process, and at later terms of the disorder ( > 1 year). TNFa and IFNy levels are interconnected with joint lesions and functional scores of patients with rheumatoid arthritis. (Med. Immunol., 2014, vol. 16, N3, pp 273-280)
Keywords: rheumatoid arthritis, cytokines, tumor necrosis factor-a, interferon-y
Address for correspondence:
Pachkunova Marina V.
PhD, Senior Laboratory Assistant, Department of Therapy, Institute of Postgraduate Education, Yaroslavl State Medical Academy, Yaroslavl 150051, Russian Federation, Yaroslavl, Krasnoborskaya str., 17, apt 41. Phone: 7(903) 691-36-06. E-mail: [email protected]
Authors:
Pachkunova M.V., PhD (Medicine), Senior Laboratory Assistant, Department of Therapy, Institute of Postgraduate Education, Yaroslavl State Medical Academy, Yaroslavl, Russian Federation Danilova T.G., PhD, MD (Medicine), Professor, Department of Therapy, Institute of Postgraduate Education, Yaroslavl State Medical Academy, Yaroslavl, Russian Federation Feofanova E.V., Research Fellow, Department of Therapy, Institute of Postgraduate Education, Yaroslavl State Medical Academy, Yaroslavl, Russian Federation
Received 07.10.2013 Revision received 14.10.2013 Accepted 18.10.2013
Введение
Ревматоидный артрит (РА) — одно из наиболее распространенных хронических воспалительных заболеваний суставов, частота которого в популяции в среднем составляет 1%. Это заболевание часто приводит к потере трудоспособности и сокращает продолжительность жизни пациентов [16, 12].
Известно, что основу патогенеза РА составляет сложное сочетание генетически детерминированных и приобретенных дефектов иммуноре-гуляторных механизмов с развитием активации иммунной системы в ответ на патогенные, а нередко и физиологические стимулы [10, 16, 18, 29, 31, 34]. Важная роль в развитии и прогрессиро-вании данного заболевания отводится системе цитокинов. Цитокины представляют собой ре-гуляторные пептиды, продуцируемые клетками организма. Синтезируясь локально, они воздействуют практически на все звенья гуморального и клеточного иммунного ответа и участвуют в формировании и регуляции защитных реакций организма. Уровень цитокинов в плазме крови отражает текущее состояние работы иммунной системы и развитие защитных реакций. Для ци-токинов характерен сложный сетевой характер функционирования, при котором продукция одного из них влияет на образование или проявление активности ряда других [2, 5]. Под влиянием цитокинов и при участии контактных стимулов со стороны антигенпрезентирующих клеток происходит разделение Т-хелперов на две субпопуляции: первого и второго типа. РА является системным аутоиммунным заболеванием, при котором преобладающая пусковая роль принадлежит Т-хелперам первого типа [10, 16, 35]. Важным последствием поляризации иммунного ответа по Т-хелперному первому типу является нарушение баланса синтеза провоспалительных и противовоспалительных цитокинов.
В настоящее время, в связи с использованием биологической терапии при РА, оценка профиля ключевых цитокинов до начала проведения терапии и на фоне лечения приобретает большое практическое значение [4, 7, 13, 27, 30].
Провоспалительный цитокин фактор некроза опухоли-а (TNFа) является активатором цитокинового каскада и инициатором воспалительной реакции. В основном он продуцируется моноцитами и макрофагами. TNFa играет важную роль в противоинфекционном иммунитете и иммунорегуляции [2, 5, 21]. Однако он участвует не только в защитных реакциях, но и является одним из главных медиаторов деструкции тканей. Уровень его в сыворотке крови возрастает при развитии воспалительной реакции. Существует гипотеза, что неконтролируемая гипер-
продукция TNFa с активацией фибробластов, индукцией деструктивных энзимов, тканевыми повреждениями лежит в основе прогрессиро-вания воспаления при РА [7, 14, 20, 21, 23, 24]. Накоплен положительный опыт применения препаратов, содержащих моноклональные антитела к TNFa у больных РА, что привело к принципиальному улучшению результатов терапии с уменьшением воспалительной активности заболевания и уменьшению летальности [1, 4, 8, 33]. Ингибиторы TNFa способны не только подавлять развитие воспаления у больных РА, но и модифицировать иммунный ответ, направленный на аутоантигены [8]. По данным литературы, динамика уровня TNFa у больных РА в процессе лечения может быть информативным показателем эффективности проводимой терапии [11].
Интерферон-у (Ш^) является важным медиатором как доиммунной защиты, так и развивающегося специфического иммунного ответа. Продуцентами являются активированные
Т-хелперы первого типа и натуральные клетки-киллеры [2, 3, 19, 28, 36]. Этот цитокин стимулирует активность нейтрофилов, макрофагов, клеток натуральных киллеров, эндотелия сосудов. приводит к экспрессии на поверхности макрофагов антигенов гистосовместимо-сти II класса, которые играют основную роль в представлении антигенов Т-лимфоцитам, т.е. в становлении иммунной реакции [3, 6, 25, 26]. Кроме того, способствует дифференциации Т- и В-лимфоцитов, является основным активатором макрофагов, стимулирует синтез антител В-лимфоцитами, увеличивает синтез основных провоспалительных цитокинов — TNFa, интер-лейкинов 1 и 6 [14, 22, 32]. В связи с этим №N7 способен усиливать аутоиммунные реакции.
Целью данного исследования явилось изучение доиммунного цитокина (TNFa) и цитокина-ре-гулятора иммунного воспаления (№N7) у больных РА, а также исследование клинико-иммуно-логических взаимосвязей этих цитокинов.
Материалы и методы
Обследовано 80 женщин, диагноз РА у которых соответствовал критериям АРА, 1987 года. Средний возраст пациентов составлял 51,96±1,36 года, длительность заболевания — в среднем 7,24±0,7 лет, длительность РА до 1 года определена у 20 человек (25%), от 1 года до 10 лет — у 39 (48,75%), более 11 лет - у 21 (26,25%) пациента. I степень активности выявлена у 5 человек (6,25%), II - у 36 (45%) человек, III - у 39 (48,75%) пациентов. Системные проявления имели место у 39 больных (48,75%). Среди внесуставных проявлений на момент обследования наиболее часто встречались лимфаденопатия, ревматоидные
узелки, анемия, васкулит сосудов кожи и лихорадка.
Серопозитивными по ревматоидному фактору (РФ) были 80% пациентов (64 человека). I-II рентгенологическая стадия определена у 42 больных (52,2%), Ш-IV - у 38 пациентов (47,5%). Преобладали больные со II и III функциональными классами (соответственно, 40 и 55%).
Объем исследования больных включал в себя анамнез, оценку тяжести заболевания врачом и пациентом и субъективную оценку болевого синдрома по 100 мм ВАШ; продолжительность утренней скованности; суставной индекс Ричи, суставной счет, число припухших суставов (исходя из 68 и из 44 суставов соответственно); динамометрию кистей; время, в течение которого больной проходит 30 м, поднимается и спускается на 1 пролет лестницы, опросник состояния здоровья для оценки качества жизни — HAQ. Всем больным проводилось общепринятое в ревматологии лабораторное и инструментальное исследование, включающее, помимо общего анализа крови и мочи, определение С-реактивного протеина (СРП) полуколичественным латекс-тестом, титра РФ твердофазным иммунофермент-ным анализом, рентгенологическое исследование пораженных суставов. Всем больным в динамике определяли уровень цитокинов TNFa и IFNy в сыворотке крови методом твердофазного имму-ноферментного анализа с использованием коммерческих наборов реактивов «ИФА-TNF-alfa» и «ИФА-IFN-gamma» Санкт-Петербургского НИИЭМ им. Пастера.
Статистическую обработку материала производили на персональном компьютере с помощью программы «Statistica StatSoft», версия 6,0. Для определения статистической значимости различий использовали t-критерий Стъюдента, F-критерий (однофакторный дисперсионный анализ). Взаимосвязи между переменными вычислялись при помощи коэффициента корреляции Пирсона r. Различия считались достоверными при р < 0,05.
Контрольную группу составили 25 относительно здоровых лиц, репрезентативных по возрасту и полу.
Результаты
В сыворотке крови пациентов с РА, по сравнению с группой контроля, определено достоверное увеличение уровня TNFa в 3 раза (4,51±0,26 пг/мл и 1,52±0,08 пг/мл соответственно, р < 0,05). Уровень IFNy в периферической крови больных РА, по сравнению с группой контроля, также был увеличен в 3 раза (249,92±33,84 пг/мл и 73,89±6,55 пг/мл, р < 0,05).
Проводился анализ содержания TNFa и IFNy в сыворотке крови в отдельных клинических группах больных, разделенных по степени активности воспалительного процесса, наличию или отсутствию внесуставных проявлений, длительности болезни. Содержание TNFa и IFNy крови в зависимости от активности РА представлено в таблице 1.
Содержание TNFa у больных РА, по сравнению с контролем, достоверно увеличивается, начиная co 2 степени активности воспалительного процесса. При 1 степени активности, по сравнению с нормой, выявлена тенденция к увеличению TNFa. Определено достоверное увеличение TNFa крови в группе со 2 степенью активности, по сравнению с 1, и тенденция к увеличению содержания TNFa у больных РА с 3 степенью активности, по сравнению со 2. При помощи дисперсионного анализа определена взаимосвязь активности РА и уровня TNFa (F = 3,45; p < 0,04).
При всех степенях активности РА, по сравнению с нормой, определено достоверное увеличение уровня IFNy. Определено закономерное увеличение содержания IFNy крови (F = 4,71; p < 0,05) по мере повышения степени активности.
Содержание изучаемых цитокинов в зависимости от наличия или отсутствия внесуставных проявлений РА представлено в таблице 2.
Уровень TNFa был статистически значимо выше в группе больных РА с наличием внесу-ставных проявлений, по сравнению с пациентами с суставной формой заболевания. Увеличение содержания IFNy сыворотки крови у пациентов с внесуставными проявлениями носило характер тенденции (р > 0,05).
Изменение уровней TNFa и IFNy крови в зависимости от длительности РА отражено в таблице 3.
У больных РА с продолжительностью заболевания до 1 года, по сравнению со всеми остальными группами пациентов РА, выявлен достоверно наименьший уровень IFNy (p < 0,05).
Уровень TNFa в зависимости от длительности заболевания существенно не менялся (p > 0,05).
Были исследованы взаимосвязи между клини-ко-лабораторными и иммунологическими показателями РА. Определена умеренная прямая корреляционная связь между TNFa с одной стороны и суставным счетом и числом воспаленных суставов с другой стороны (r = 0,39; p < 0,05). Зафиксирована умеренная обратная взаимосвязь между ССК с одной стороны и TNFa с другой стороны (r = -0,37; p < 0,02).
Определена умеренная прямая взаимосвязь между СРП с одной стороны и содержанием IFNy крови с другой стороны (r = 0,3; p < 0,05). Определены умеренные прямые корреляцион-
ТАБЛИЦА 1. ИЗМЕНЕНИЕ УРОВНЕЙ TNFa И КРОВИ В ЗАВИСИМОСТИ ОТ АКТИВНОСТИ РА (М±т)
Показатель Здоровые n = 25 Степень активности
1 степень n = 5 2 степень n = 36 3 степень n = 39
TNFa, пг/мл 1,52±0,08 2,33±0,62 р (2,1) > 0,05 4,19±0,29 р (3,1) < 0,05 р (3,2) < 0,05 4,99±0,41 р (4,1) < 0,05 р (4,2) > 0,05 р (4,3) > 0,05
IFNy, пг/мл 73,89±6,55 123,73±46,78 р (2,1) < 0,05 202,39±31,78 р (3,1) < 0,05 р (3,2) < 0,05 308,12±60,87 р (4,1) < 0,05 р (4,2) < 0,05 р (4,3) < 0,05
Примечание. р - уровень значимости различия групп с соответствующими номерами; п - количество обследованных.
ТАБЛИЦА 2. ИЗМЕНЕНИЕ УРОВНЕЙ TNFa И ^N7 КРОВИ В ЗАВИСИМОСТИ ОТ НАЛИЧИЯ ИЛИ ОТСУТСТВИЯ ВНЕСУСТАВНЫХ ПРОЯВЛЕНИЙ РА (М±т)
Показатель Здоровые n = 25 Наличие внесуставных проявлений
Есть n = 39 Нет n = 41
TNFa, пг/мл 1,52±0,08 5,18±0,32 р (2,1) < 0,05 3,79±0,43 р (3,1) < 0,05 р (3,2) < 0,05
IFNy, пг/мл 73,89±6,55 207,61±44,64 р (2,1) < 0,05 291,03±50,35 р (3,1) < 0,05 р (3,2) > 0,05
Примечание. р - уровень значимости различия групп с соответствующими номерами; п - количество обследованных.
ТАБЛИЦА 3. СОДЕРЖАНИЕ TNFa И ^N7 В СЫВОРОТКЕ КРОВИ БОЛЬНЫХ РА В ЗАВИСИМОСТИ ОТ ДЛИТЕЛЬНОСТИ ЗАБОЛЕВАНИЯ (М±т)
Показатель Здоровые n = 25 Длительность заболевания
До 1 года n = 20 1-10 лет n = 39 > 10 лет n = 21
TNFa, пг/мл 1,52±0,08 4,48±0,41 р (2,1) < 0,05 4,84±0,45 р (3,1) < 0,05 р (3,2) > 0,05 3,97±0,41 р (4,1) < 0,05 р (4,2) > 0,05 р (4,3) > 0,05
IFNy, пг/мл 73,89±6,55 124,56±15,24 р (2,1) < 0,05 304,25±53,36 р (3,1) < 0,05 р (3,2) < 0,05 285,66±75,1 р (4,1) < 0,05 р (4,2) < 0,05 р (4,3) > 0,05
Примечание. р - уровень значимости различия групп с соответствующими номерами; п - количество обследованных.
ные связи между показателями, отражающими функциональное состояние суставов, субъективные ощущения пациентов с одной стороны и №N7 с другой стороны (г = 0,32; р < 0,05).
Обсуждение
Таким образом, у больных РА в сыворотке крови увеличено содержание ключевого провос-
палительного цитокина TNFa. TNFa во многом определяет местные и системные клинические проявления РА. Нарастание концентрации TNFa сопровождается увеличением риска возникновения внесуставных проявлений болезни и обуславливает большую активность воспалительного процесса [9, 10, 11, 15, 17, 27]. У больных РА повышено содержание №N7 крови [7, 13, 17]. №N7,
оказывая многостороннее влияние на функционирование доиммунных и иммунных факторов защиты, играет основную роль в становлении аутоиммунной реакции, являющейся причиной ревматоидного воспаления [2, 3, 14]. Концентрация №N7 достоверно связана с активностью воспалительного процесса и продолжительностью заболевания более 1 года [9, 17]. Нарастание уровня №N7 крови приводит к снижению качества жизни и функционального статуса больных.
Определение содержания TNFа и ^N7 в крови может быть рекомендовано в качестве дополнительных лабораторных тестов для диагностики РА и оценки активности воспалительного процесса. Выявленные при РА иммунологические изменения крови, в виде увеличения уровней TNFа и ^N7, обосновывают применение препаратов биологической терапии, в том числе перспективу применения антител к №N7 [7, 13].
Список литературы
1. Балабанова Р.М. Инфликсимаб: на все ли вопросы получены ответы за 10 лет? // Современная ревматология. — 2010. — № 1. — С. 61-65.
2. Демьянов А.В., Котов А.Ю., Симбирцев А.С. Диагностическая ценность исследования уровней цитокинов в клинической практике // Цитокины и воспаление. — 2003. — Т. 2, № 3. — С. 20-35.
3. Железникова Г.Ф. Роль гамма-интерферона в иммунопатогенезе инфекций // Клиническая лабораторная диагностика. — 2008 — № 4. — С. 3-8.
4. Каратеев Д.Е. Вопросы безопасности терапии ингибиторами ФНО-a // Современная ревматология. - 2009. - № 4. - С. 33-38.
5. Кетлинский С.А. Цитокины. — СПб.: Фолиант. — 2008. — 550 с.
6. Кологривова Е.Н., Новицкий В.В., Уразова О.И. Влияние персистенции вируса простого герпеса на продукцию цитокинов иммунокомпетентными клетками при ревматоидном артрите // Медицинская иммунология. — 2009. — № 1. — С. 91-94.
7. Лукина Г.В., Сигидин Я.А., Андреева Л.Ю. Влияние антицитокиновой терапии на сывороточный уровень основных цитокинов при ревматоидном артрите // Научно-практическая ревматология. — 2005. — № 3. — С. 75.
8. Лучихина Е.Л., Каратеев Д.Е. Актуальные вопросы применения ингибиторов фактора некроза опухоли а при ревматоидном артрите // Современная ревматология. — 2008. — № 4. — С. 46-51.
9. Лысак Н.В.,. Бугрова О.В., Лейзерман В.Г. Иммунологические особенности раннего ревматоидного артрита // Научно-медицинский вестник Центрального Черноземья. — 2007. — № 30. — С. 131136.
10. Мазуров В.И. Нарушения иммунорегуляции при ревматоидном артрите и пути их коррекции // Российские медицинские вести. — 2008. — Т. 13, № 2. — С. 77-7
11. Маковский А.А., Мельник И.В. Роль цитокинов в индукции системных проявлений ревматоидного артрита и системной красной волчанки // Военно-медицинский журнал. — 2001. — № 4. — С. 66-67.
12. Насонов Е.Л. Фармакотерапия ревматоидного артрита — современные рекомендации // Врач. — 2007. — № 1. — С. 38-42.
13. Насонова В.А., Лукина Г.В., Сигидин Я.А. Нейтрализация ИФН-у — новое направление в терапии ревматоидного артрита. // Терапевтический архив. — 2008. — Т. 80, № 5. — С. 30-37.
14. Новиков А.А., Александрова Е.Н., Диатроптова Н.А., Насонов Е.Л. Роль цитокинов в патогенезе ревматоидного артрита // Научно-практическая ревматология. — 2010. — № 2. — С. 71-82.
15. Новиков А.А., Александрова Е.Н., Диатроптова Н.А., Насонов Е.Л. Мультиплексный анализ цитокинового профиля сыворотки крови и синовиальной жидкости у больных ранним ревматоидным артритом // Клиническая лабораторная диагностика. — 2010. — № 9. — С. 51.
16. Ревматология: национальное руководство. Под ред. Насонова Е.Л., Насоновой В.А. // М.: ГЭ-ОТАР-Медиа — 2008. — 720 с.
17. Топичева З.С., Гладилин Г.П., Зрячкин Н.И. Динамика активности цитокинов сыворотки крови больных ревматоидным артритом // Саратовский научно-медицинский журнал. — 2008. — Т. 4. — № 22. — С. 56-58.
Ссылки 18-36 см. в References (стр. 279-280). See References for numbers 18-36 at pp. 279-280.
References
1. Balabanova R.M. Infliksimab: na vse li voprosy polucheny otvety za 10 let? [Infliksimab: whether on everything questions are received answers in 10 years]. Sovremennaya revmatologiya — Modern Rheumatology, 2010, no. 1, pp. 61-65.
2. Dem*yanov A.V., Kotov A.Yu., Simbirtsev A.S. Diagnosticheskaya tsennost* issledovaniya urovney tsitokinov v klinicheskoy praktike [The diagnostic value of research of levels of cytokines in clinical practice]. Tsitokiny i vospalenie — Cytokines and Inflammation, 2003, vol. 2, no. 3, pp. 20-35.
3. Zheleznikova G.F. Rol* gamma-interferona v immunopatogeneze infektsiy [Gamma interferon role in immunopathogenesis infections]. Klinicheskaya laboratornaya diagnostika — Clinical Laboratory Diagnostics, 2008, no. 4, pp. 3-8.
4. Karateev D.E. Voprosy bezopasnosti terapii ingibitorami FNO-a [The problems of the safety of therapy with tumor necrosis factor-a inhibitors]. Sovremennaya revmatologiya — Modern Rheumatology, 2009, no. 4, pp. 33-38.
5. Ketlinskiy S.A. Tsitokiny [Cytokines]. St. Petersburg, Foliant, 2008, 550p.
6. Kologrivova E.N., Novitskiy V.V, Urazova O.I. Vliyanie persistentsii virusa prostogo gerpesa na produktsiyu tsitokinov immunokompetentnymi kletkami pri revmatoidnom artrite [Influence of herpes simplex virus persistence upon production of cytokines by Immunocompetent cells in rheumatoid arthritis]. Meditsinskaya immunologiya — Medical Immunology, 2009, no. 1, pp. 91-94.
7. Lukina G.V., Sigidin Ya.A., Andreeva L.Yu. Vliyanie antitsitokinovoy terapii na syvorotochnyy uroven* osnovnykh tsitokinov pri revmatoidnom artrite [Impact of anticytokine therapy on serum levels of major cytokines in rheumatoid arthritis]. Nauchno-prakticheskaya revmatologiya — Scientific-Practical Rheumatology, 2005, no. 3, pp. 75.
8. Luchikhina E.L., Karateev D.E. Aktual*nye voprosy primeneniya ingibitorov faktora nekroza opukholi a pri revmatoidnom artrite [Use of tumor necrosis factor-a inhibitors in rheumatoid arthritis: topical aspects]. Sovremennaya revmatologiya — Modern Rheumatology, 2008, no. 4, pp. 46-51.
9. Lysak N.V., Bugrova O.V., Leyzerman V.G. Immunologicheskie osobennosti rannego revmatoidnogo artrita [Immunological features of early rheumatoid arthritis]. Nauchno-meditsinskiy vestnik Tsentral'nogo Chernozem'ya — Scientific and Medical Messenger of the Central Chernozem Region, 2007, no. 30, pp. 131-136.
10. Mazurov V.I. Narusheniya immunoregulyatsii pri revmatoidnom artrite i puti ikh korrektsii [Immunoregulation violations at rheumatoid arthritis and way their correction]. Rossiyskie meditsinskie vesti — Russian Medical Messages, 2008, vol. 13, no. 2, pp. 77-79.
11. Makovskiy A.A., Mel*nik I.V. Rol* tsitokinov v induktsii sistemnykh proyavleniy revmatoidnogo artrita i sistemnoy krasnoy volchanki [Role cytokines in induction of system manifestations of rheumatoid arthritis and system lupus erythematosus]. Voenno-meditsinskiy zhurnal — Military Medical Journal, 2001, no. 4, pp. 6667.
12. Nasonov E.L. Farmakoterapiya revmatoidnogo artrita—sovremennye rekomendatsii [Pharmacotherapy of rheumatoid arthritis — modern recommendations]. Vrach — Practitioner, 2007, no. 1, pp. 38-42.
13. Nasonova V.A., Lukina G.V, Sigidin Ya.A. Neytralizatsiya IFN-y — novoe napravlenie v terapii revmatoidnogo artrita [Neutralization IFN-gamma — the new direction in therapy of rheumatoid arthritis]. Terapevticheskiy arkhiv — Therapeutic Archive, 2008, vol. 80, no. 52, pp. 30-37.
14. Novikov A.A., Aleksandrova E.N., Diatroptova N.A., Nasonov E.L. Rol* tsitokinov v patogeneze revmatoidnogo artrita [Role cytokines in journal rheumatoid arthritis]. Nauchno-prakticheskaya revmatologiya — Scientific Practical Rheumatology, 2010, no. 2, pp. 71-82.
15. Novikov A.A., Aleksandrova E.N., Diatroptova N.A., Nasonov E.L. Mul*tipleksnyy analiz tsitokinovogo profilya syvorotki krovi i sinovial*noy zhidkosti u bol*nykh rannim revmatoidnym artritom [The multiplex analysis of a profile of cytokines of serum of blood and synovial liquid at patients early rheumatoid arthritis]. Klinicheskaya laboratornaya diagnostika — Clinical Laboratory Diagnostics, 2010, no. 9, p. 51.
16. Revmatologiya: natsional*noe rukovodstvo. Nasonova E.L., Nasonovoy V.A. [Rheumatology: national management. Ed. Nasonov E.L. Nasonova B.A.]. Moscow, GEOTAR-Media, 2008. 720p.
17. Topicheva Z.S., Gladilin G.P., Zryachkin N.I. Dinamika aktivnosti tsitokinov syvorotki krovi bol*nykh revmatoidnym artritom [Dynamics of activity cytokines serum of blood of patients with rheumatoid arthritis]. Saratovskiy nauchno-meditsinskiy zhurnal — Saratov Scientific and Medical Journal, 2008, vol. 4, no. 22, pp. 5658.
18. Atzeni F., Sarzi-Puttini P. Early rheumatoid arthritis. Reumatismo, 2007, vol. 59, no. 2, pp. 100-117.
19. Billiau A. Interferon-y in autoimmunity. Cytokine Growth Factor Rev., 1996, vol. 7, no. 1, pp. 25-34.
20. Bingham Clifton O.J. The Pathogenesis of rheumatoid arthritis: Pivotal cytokines involved in bone degradation and inflammation. J. Rheumatol., 2002, vol. 29, no. 65, pp. 3-9.
21. Bradley J.R. TNF-mediated inflammatory disease. J. Pathol., 2008, vol. 214, no. 1, pp. 149-160.
22. Crow M.K. Type I interferon in organ-targeted autoimmune and inflammatory diseases. Arthritis Res Ther., 2010, vol. 12, no. 1, p. 5.
23. David J.P., Schett G. TNF and bone. Curr DirAutoimmun., 2010, vol. 11, pp. 135-144.
24. Dayer J.M. Interleukin 1 or tumor necrosis factor alpha: Which is the real target in rheumatoid arthritis? J. Rheumatol., 2002, vol. 29, no. 65, pp. 10-15.
25. Dolhain R.J., ter Haar N.T., Hoefakker S., Tak P.P., de Ley M., Claassen E., Breedveld F.C., Miltenburg A.M. Increased expression of interferon (IFN)-gamma together with IFN-gamma receptor in the rheumatoid synovial membrane comparedwith synovium of patients with osteoarthritis. Br. J. Rheumatol., 1996, vol. 35, no. 1, pp. 24-32.
26. Doodes D., Cao Y., Hamel K.M., Wang Y, Rodeghero R.L., Mikecz K., Glant T.T., Iwakura Y., Finnegan A. IFN-gamma regulates the requirement for IL-17 in proteoglycan-induced arthritis. J. Immunol., 2010, vol. 184, no. 3, pp. 1552-1559.
27. Feldmann M., Maini S.R. Role of cytokines in rheumatoid arthritis: an education in pathophysiology and therapeutics. Immunol. Rev., 2008, vol. 223, no. 6, pp. 7-19.
28. Gottenberg J.E., Chiocchia G. Dendritic cells and interferon-mediated autoimmunity. Biochimie, 2007, vol. 89, no. 6-7, pp. 856-871.
29. Kunz M., Ibrahim S.M. Non-major histocompatibility complex rheumatoid arthritis susceptibility genes. Crit. Rev. Immunol., 2011, vol. 31, no. 2, pp. 99-114.
30. Manadan A.M., Block J.A. Rheumatoid arthritis: beyond tumor necrosis factor-alpha antagonists, B cell depletion, and T cell blockade. Am. J. Ther., 2008, vol. 15, no. 1, pp. 53-58.
31. McInnes I.B., O'Dell J.R. State-of-the-art: rheumatoid arthritis. Ann. Rheum. Dis., 2010, vol. 69, no. 11, pp. 1898-1906.
32. Meyer O. Interferons and autoimmune disorders. Joint Bone Spine, 2009, vol. 76, no. 5, pp. 464-473.
33. Michaud K., Wolfe F. Reduced mortality among rheumatoid arthritis patients treated with anti- TNF therapy and methotrexate. Ann. Rheum. Dis., 2004, vol. 50, no. 12, p. 4095.
34. Okamoto H., Hoshi D., Kiire A., Yamanaka H., Kamatani N. Molecular targets of rheumatoid arthritis. Inflamm. Allergy Drug Targets, 2008, vol. 7, no. 1, pp. 53-66.
35. Ursaciuc C., Surcel M., Ciotaru D., Dobre M., Pirvu I.R., Munteanu A.N., Alecu M., Huic R. Regulatory T cells and TH1/TH2 cytokines as immunodiagnosis keys in systemic autoimmune diseases. Roum. Arch. Microbiol. Immunol., 2010, vol. 69, no. 2, pp. 79-84.
36. Wallet M.A., Wallet S.M., Guiulfo G., Sleasman J.W, Goodenow M.M. IFNgamma primes macrophages for inflammatory activation by high molecular weight hyaluronan. Cell Immunol., 2010, vol. 262, no. 2, pp. 84-88.
