CC BY
84
УДК 615.22-008.331.1 Кубанский научный медицинский вестник № 4 (109) 2009
М. В. КОРОКИН2, Е. Н. ПАШИН1, К. Е. БОБРАКОВ1, M. В. ПОКРОВСКИЙ1, В. А. РАГУЛИНА1, Е. Б. АРТЮШКОВА2, Т. Г. ПОКРОВСКАЯ2, Л. В. КОРОКИНА1, В. Ю. ЦЕПЕЛЕВ1, Л. М. ДАНИЛЕНКО3
ИЗУЧЕНИЕ ЭНДОТЕЛИОПРОТЕКТИВНОГО И КОРОНАРНОГО ДЕЙСТВИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 3-ОКСИПИРИДИНА
кафедра фармакологии Курского государственного медицинского университета,
Россия, 305000, г. Курск, ул. К Маркса, 3;
2НИИ экологической медицины Курского государственного медицинского университета,
Россия, 305000, г. Курск, ул. К Маркса, 3;
3кафедра фармацевтической химии и фармакогнозии Белгородского государственного университета, Россия, 308015, г. Белгород, ул. Победы, 85. E-mail: [email protected]
В лаборатории кардиофармакологии НИИ экологической медицины КГМУ проведено изучение влияния производных 3-оксипиридина, препаратов «мексидол» и «мексикор» на показатели коллатерального коронарного кровотока и эндотелиальной дисфункции в экспериментах на крысах и собаках. Полученные результаты позволили установить выраженную коррекцию эндотелиальной дисфункции при применении препаратов «мексидол» и «мексикор» в дозе 30 мг/кг. При этом применение препарата «мексикор» позволило добиться достоверно более выраженного снижения коэффициента эндотелиальной дисфункции (КЭД) по сравнению с препаратом «мексидол».
Анализ коллатерального коронарного кровотока у наркотизированных собак показал однотипность действия антиоксидантов оксипиридинового ряда (мексидол и мексикор). Вместе с тем «мексикор» по благоприятной динамике большинства показателей превосходил мексидол.
Ключевые слова: мексикор, мексидол, эндотелиальная дисфункция, коронарный кровоток.
M. V. KOROKIN2, E. N. PASHIN1, К. E. BOBRAKOV, M. В. POKROVSKIY1, V. A. RAGULINA1, E. B. ARTYUSHKOVA2, T. G. POKROVSKAYA2, L. V. KOROKINA1, V. U. TSEPELEV1, L. M. DANILENKO3
STUDYING ENDOTHELIOPROTECTION AND CORONARY ACTION OF DERIVATIVES 3-OKSIPIRIDIN
department of pharmacology of Kursk state medical university,
Russia, 305000, Kursk, K. Marks street, 3;
2Scientific research institute of Ecological medicine of Kursk state medical university,
Russia, 305000, Kursk, K. Marks street, 3;
3Department of pharmaceutical chemistry of Belgorod state university,
Russia, 308015, Belgorod, st. Victory, 85. E-mail: [email protected]
Studying influence of derivatives 3-oksipiridin, drugs «mexidol» and «mexicor» made to laboratories cardiofarmacology scientific research institute Ecological medicine KSMU, on indexes of collateral coronary blood flow and endothelial dysfunction in experiments on rats and dogs. The received results have allowed to position the expressed correction of endothelial dysfunction at application of drugs «mexidol» and «mexicor» in a dose of 30 mg/kg.
Analysis of a collateral coronary blood flow at narcotized dogs has shown identical orientation their actions of antioxidants «mexidol» and «mexicor». At the same time, mexicor on the favorable dynamics of the majority of indexes surpassed mexidol.
Key words: mexicor, mexidol, endothelial dysfunction, coronary blood flow.
Введение
В настоящее время дисфункция сосудистого эндотелия рассматривается как один из ведущих факторов патогенеза болезней сердца и сосудов [13].
В основе нарушений, ведущих к эндотелиальной дисфункции, лежат изменения продукции синтезируемых сосудистыми эндотелиальными клетками (ЭК) биологически активных соединений, среди которых наибольшее значение с точки зрения рассматриваемой проблемы имеют реактивные формы кислорода (РФК) [3, 4, 16]. В эту группу высокореак-тогенных молекул входят молекулярный кислород и ряд его производных, образующихся во всех аэробных клетках.
Избыточная продукция РФК (оксидантный стресс) преодолевает защитную функцию антиоксидантных механизмов клетки [16].
Избыток РФК (супероксид-анион, гидроксильный радикал, гидроперекисный радикал, перекись водорода) вызывает и другие изменения функций эндотелия сосудов: торможение эндотелийзависимой вазодилатации, увеличение синтеза адгезивных молекул, прилипание и проникновение моноцитов в сосудистую стенку, привлечение провоспалительных белков и клеток, повышение агрегации тромбоцитов и тромбообразования, активности апоптоза и др. Иначе говоря, повышенное образование РФК при сосудистых нарушениях сопровождается выраженной дисфункцией сосудистого эндотелия. Они (особенно супероксид-анион - О2') обладают способностью тормозить экспрессию и снижать активность eNOS, а также связывать и инактивировать N0, уменьшать его содержание в клетке. Сдвиг физиологического равновесия между N0 и О2 в сторону последнего
нередко ведет к образованию высокотоксичного пе-роксинитрита (0N00■), вызывающего повреждение мембран и ДНК клетки, мутации, апоптоз, способствующего развитию воспалительных процессов и других нарушений [15, 16, 17].
Следует отметить, что продукция какой-либо одной РФК может вызывать образование нескольких других. Все они накапливаются в клеточной мембране и могут оказывать неблагоприятные влияния на функции клетки, что ведет, в частности, к вытеканию (утечке) плазмолеммы и дисфункции мембранно-связанных рецепторов [14]. Конечные продукты перекисного окисления липидов, включая ненасыщенные альдегиды и другие метаболиты, обладают сильными цитотокси-ческими и мутагенными свойствами.
При экспериментальном моделировании артериальной гипертензии у животных увеличение реактивных форм кислорода приводит к эндотелиальной дисфункции, что подтверждается улучшением эндоте-лийзависимой релаксации при применении антиоксидантов [11].
Моделирование хронической почечной недостаточности у животных показало, что усиленная продукция РФК приводит к снижению биодоступности N0 и проявлениям эндотелиальной дисфункции, корригируемой предварительной терапией антиоксидантами [10].
На моделях диабета 2-го типа у животных избыточное образование свободных радикалов кислорода также приводило к эндотелиальной дисфункции [12].
В этой связи целью настоящего исследования явилось изучение препаратов «мексидол» (ООО МЦ «Эл-лара») и «мексикор» (ООО «ЭкоФармИнвест», Россия) с точки зрения их влияния на показатели коллатерального коронарного кровотока и коррекции экспериментальной эндотелиальной дисфункции. Оба препарата являются производными 3-оксипиридина и отличаются тем, что в состав препарата «мексикор» в отличие от мексидола включена янтарная кислота.
Материалы и методы
Исследование эндотелиопротективной активности препаратов в опытах на крысах. Опыты проводились на белых крысах-самцах линии массой
180-200 г. Для моделирования эндотелиальной дисфункции ^нитро-1_-аргининметиловый эфир (1_^АМЕ) вводился внутрижелудочно в дозе 25 мг/кг/сут. Исследуемые препараты «мексидол» и «мексикор» вводили внутрижелудочно, за 30 минут до введения 1_^АМЕ, в дозе 30 мг/кг, один раз в день, в течение 7 суток. Ин-тактным животным в течение 7 суток внутрижелудочно вводили 1%-ный крахмальный раствор в дозе 10 мл/кг.
На 8-й день от начала эксперимента под наркозом (хлоралгидрат 300 мг/кг) вводили катетер в левую сонную артерию для регистрации показателей артериального давления (АД), болюсное введение фармакологических агентов осуществляли в бедренную вену. Показатели гемодинамики: систолическое артериальное давление (САД), диастолическое артериальное давление (ДАД) и частоту сердечных сокращений (ЧСС) - измеряют непрерывно посредством датчика и компьютерной программы «ВювЬюИ». Помимо измерения АД проводили ряд функциональных тестов с последующей оценкой изменения параметров гемодинамики (САД, ДАД, ЧСС) в ответ на внутривенное введение раствора ацетилхолина (АХ) в дозе 40 мкг/кг из расчета 0,1 мл на 100 г мас-
сы тела животного (ЭЗВД) [15], а также изменения параметров гемодинамики в ответ на внутривенное введение раствора нитропруссида натрия (НП) в дозе 30 мкг/кг из расчета 0,1 мл на 100 г массы тела животного (ЭНВД) [2].
Степень эндотелиальной дисфункции у экспериментальных животных, а также степень ее коррекции исследуемыми препаратами оценивали по расчетному коэффициенту эндотелиальной дисфункции (КЭД), представляющему собой отношение площади треугольника над кривой восстановления АД в ответ на введение НП (ЭНВД) к площади треугольника над кривой восстановления АД в ответ на введение АХ (ЭЗВД) [5].
Исследование коллатерального коронарного кровотока в экспериментах на наркотизированных собаках. Для проведения экспериментов собак наркотизировали этаминал-натрием (40 мг/кг внут-риплеврально) и вводили гепарин 1000 ЕД/кг внутривенно. Нисходящую ветвь левой коронарной артерии шунтировали с левой сонной артерией. На шунте располагали измеритель кровотока, представляющий собой систему двух дифференциальных манометров Statham Р23Ю с воспроизводимой частотой мембраны 100 Гц, электронный усилитель до 250 Гц и самописец Н-338-8П. Для изучения сократительной функции миокарда через правую сонную артерию в полость левого желудочка проводили катетер, соединенный с электроманометром W-102 (США). Кроме того, регистрировали системное артериальное и перфузионное давление коронарной системы электроманометрами Statham Р23Ю (США).
Изучение влияния препаратов на коллатеральное коронарное кровообращение проводилось в опытах на собаках при их внутривенном введении в дозе 10 мг/кг.
Для проведения исследования динамики коллатерального коронарного кровообращения на уровне предполагаемой окклюзии в средней трети передней межжелудочковой ветви венечной артерии отсепаро-вывали одну из ветвей. На 2-3 мм ниже этого уровня канюлировали одну из сопровождающих коронарную артерию ветвей большой вены сердца. После лигирования коронарной артерии в ее дистальный отрезок вводили полиэтиленовую канюлю для регистрации объемной скорости коллатерального коронарного кровотока. Для суждения о зависимости коллатерального коронарного кровотока от изменений артериального давления использовали коэффициент К - отношение сдвигов этих параметров, выраженных в процентах, от их исходного уровня.
Статистическую обработку результатов исследования токсикологических и фармакологических эффектов препаратов проводили по общепринятым методам, рассчитывая средние значения показателей (М) и ошибку средней арифметической (±т). Достоверность различий между средними определяли по непарному ^критерию Стьюдента.
Результаты исследования
Результаты исследования эндотелиопротек-тивного действия препаратов в опытах на крысах. Согласно дизайну исследования в контрольной группе животных эндотелиальную дисфункцию моделировали ежедневным в течение 7 суток внутрибрюшинным введением 1_^АМЕ в дозе 25 мг/кг.
Кубанский научный медицинский вестник № 4 (109) 2009
Кубанский научный медицинский вестник № 4 (109) 2009
мм рт. ст. 200 150. 100 50 0
I II III IV
I - Интактные; II - І_^АМЕ; III - І_^АМЕ+мексидол; IV - 1_^АМЕ+мексикор
Рис. 1. Влияние антиоксидантов мексикора и мексидола на АД систолическое и АД диастолическое при моделировании L-NAME (25 мг/кг внутрибрюшинно однократно в течение 7 дней)-индуцированного дефицита NO
Примечание: * - р < 0,05 в сравнении с интактными.
Интактные
L-NAME
L-NAME+мексидол 30 мг/кг
L-NAME+мексикор 30 мг/кг
Рис. 2. Влияние мексикора и мексидола на коэффициент эндотелиальной дисфункции при моделировании L-NAME (25 мг/кг внутрибрюшинно однократно в течение 7 дней) -индуцированного дефицита N6
Примечание: * - р < 0,05 в сравнении с 1_^АМЕ,
** - р < 0,05 в сравнении с интактными.
Мексикор и мексидол в дозе 30 мг/кг вводили внут-рижелудочно однократно через 30 минут после введения 1_^АМЕ в течение 7 суток.
По протоколу, на восьмые сутки наркотизированное животное брали в эксперимент.
Влияние соединения исследуемых препаратов на исходные показатели артериального давления у нар-
котизированных крыс с моделированием 1_^АМЕ-ин-дуцированной патологии представлены на рисунке 1.
Обнаружено, что изучаемые препараты не предотвращали развития выраженной гипертензии и значения САД и ДАД были достоверно выше соответствующих значений интактных животных во всех сериях экспериментов (рис. 1).
Коэффициент эндотелиальной дисфункции. На рисунке 2 представлены результаты функциональных проб на эндотелийзависимое (ацетилхолин 40 мкг/кг в/в) и эн-дотелийнезависимое (нитропруссид 30 мг/кг в/в) расслабление сосудов у животных с 1_^АМЕ-индуцированной патологией на фоне лечения исследуемыми препаратами с последующим расчетом КЭД. Обнаружено, что мексикор 30 мг/кг и мексидол 30 мг/кг снижали КЭД до 2,9±0,1 и 1,9±0,2 соответственно, тогда как в группе животных, получавших 1_^АМЕ, он составлял 5,4±0,6.
Обращает на себя внимание, что мексикор в дозе 30 мг/кг приводил к достоверно более выраженному снижению КЭД на фоне 1_^АМЕ-индуцированной патологии в сравнении с мексидолом.
Результаты исследования коллатерального коронарного кровотока в экспериментах на наркотизированных собаках.
Как показали контрольные эксперименты, уровень параметров кровоснабжения зоны ишемии миокарда в течение 60 мин наблюдения снижался синхронно со сдвигами САД при значениях коэффициента К<1 (отношение ККК к САД, выраженное в процентах от исходного уровня) (таблица).
Мексикор в дозе 10 мг/кг повышал объемную скорость ретроградного притока крови в зону ишемии в течение 15 мин после внутривенного введения. Обращает на себя внимание, что максимальный прирост уровня ККК (составил 19,5±3,4% от исхода), зарегистрированный на 15-й мин наблюдения, развивался без повышения САД (-1,6±2,4% от исхода). Начиная с 30-й
мин коллатеральный кровоток и венозный отток из зоны ишемии стабилизировались на исходных значениях, тогда как в контроле эти параметры продолжали существенно снижаться (таблица).
О положительном влиянии антиоксиданта мексико-ра на кровоснабжение зоны ишемии говорят и значения коэффициента К>1 на протяжении всего периода наблюдения (таблица).
Как следует из таблицы, в экспериментах с внутривенным ведением мексидола в дозе 10 мг/кг изменения ККК на 60-й мин наблюдения мало отличались от контрольных. Вместе с тем, необходимо отметить, что мексидол в дозе 10 мг/кг оказывал благоприятное действие на кровоснабжение зоны ишемии миокарда в течение 30 мин после коронарной окклюзии, на что указывает менее резкое падение этого параметра в сравнении с контролем (таблица).
Заключение
В настоящее время для коррекции состояний, сопровождающихся эндотелиальной дисфункцией, перспективными считаются препараты, обладающие антиоксидантной активностью, так как главным механизмом, лежащим в основе эндотелиальной дисфункции, является снижение продукции и биодоступности N0 при одновременном повышении уровня супероксид-аниона вследствие увеличения окислительной активности НАДФ [1].
Образование оксида азота сопровождается его взаимодействием с супероксид-анион-радикалом
Влияние мексикора и мексидола на динамику показателей коллатерального кровообращения при моделировании острой ишемии миокарда, канюлировании дистального отрезка лигированной артерии и сопровождающей ее вены (по методу В. В. Пичугина)
(в % от уровня, зафиксированного на 5-й мин окклюзии, М±т)
Параметры Серии опытов Время после окклюзии коронарной артерии, мин
5 15 30 45 60
ЧСС Контроль 129±6 -1,6±1,1 -4±2,1 -3,0±2,2 -2,7±1,9
Мексикор 120±8 -1,8±1,5 -1,6±2,2 -1,1±2,4 -2,2±1,7
Мексидол 124±5 -1,2±1,3 -0,5±1,2 -3,1±2,3 +2,1±3,4
САД Контроль 108±5 -5,1±1,7 -21,2±3,6 -26,7±4,5 -30,8±4,2
Мексикор 102±4 -1,6±2,4 -3,8±4,2* -10,2±4,2* -20,6±4,2
Мексидол 98±5 -4,2±2,1 -11,6±4,3 -13,4±4,2* -19,6±4,1
ККК Контроль 1,81±0,35 -18,4±4,2 -26,8±3,4 -31,4±4,2 -48±4,1
Мексикор 1,76±0,36 +19,5±3,4* -8,7±7,3* -2,1±8,4* -12,7±8,9*
Мексидол 1,70±0,34 -2,3±3,2* -10,0±3,8* -21,5±5,9 -34,5±7,9
ВО Контроль 1,9±0,2 -14,7±9,4 -27,3±7,8 -32,4±7,5 -37±7,6
Мексикор 1,78±0,36 -2,7±4,5* -8,6±4,8* -17,6±6,7* -31,5±6,0*
Мексидол 1,82±0,36 -5,8±7,9 -18,9±8,0 -26,7±7,8 -30,1±8,0
Коэф. «К» Контроль 0,86 0,92 0,9 0,78
Мексикор 1,21 1,14 1,13 1,1
Мексидол 1,02 1,02 0,91 0,81
Примечание: ЧСС - частота сердечных сокращений (уд. в мин);
САД - системное артериальное давление (по Сеченову, мм рт. ст.);
ККК - коллатеральный коронарный кровоток (мл/мин);
ВО - венозный отток из зоны ишемии (мл/мин);
коэффициент «К» - коэффициент перераспределения кровотока в зону ишемии (усл. ед). Индексом * отмечены параметры при Р<0,05 в сравнении с контрольной серией.
Кубанский научный медицинский вестник № 4 (109) 2009
Кубанский научный медицинский вестник № 4 (109) 2009
Рис. 3. Схема точек приложения фармакологической коррекции эндотелиальной дисфункции с помощью производных 3-оксипиридина
с образованием пероксинитрита, который ответственен за нитрование тирозина [1], цитотоксичность оксида азота и общее и перманентное повреждение тканей за счет окисления гидроксильным радикалом, а также за развитие атеросклероза. В малых дозах N0 и перок-синитрит препятствуют атеросклерозу, но при наличии атеросклероза развивается токсический эффект из-за накопления пероксинитрита в атеросклеротической бляшке [1].
В этой связи стратегия понижения уровня и прогрессирования атеросклероза, вызванного указанными явлениями, заключается в использовании антиоксидантов с целью сохранения N0-индуцированных сигнальных путей в сосудах [1].
В последнее время в клиническом плане большой интерес представляют синтетические антиоксиданты или препараты, обладающие антиоксидантной активностью. В клинической практике используют синтетические антиоксиданты из группы 3-оксипиридинов (эмоксипин и мексикор-мексидол) [6, 7, 8].
На рисунке 3 схематически представлены возможные точки приложения фармакологической коррекции эндотелиальной дисфункции с помощью препаратов с атиоксидантной активностью.
Препараты, изученные в рамках данного исследования, обладая широким спектром фармакологических эффектов, оказывают мощное положительное влияние на основные звенья патогенеза различных заболеваний, связанных с процессами свободнорадикального окисления, и успешно используются как антистрессор-ные, противогипоксические, вегетотропные, антиалкогольные, противосудорожные, нейропротекторные, кардиопротекторные и ноотропные средства. Кроме того, их химическая формула и механизм действия объясняют чрезвычайно малые побочные эффекты.
Препараты «мексидол» и «мексикор» являются ингибиторами свободнорадикальных процессов перекис-
ного окисления липидов, они активируют супероксид-дисмутазу, оказывают влияние на физико-химические свойства мембраны, повышают содержание полярных фракций липидов в мембране, уменьшают соотношение холестерол/фосфолипиды, уменьшают вязкость липидного слоя и увеличивают текучесть мембраны, активируют энергообмен в клетке и, таким образом, защищают аппарат клеток и структуру их мембран.
Указанные факты подтвердились в лаборатории кардиофармакологии НИИ экологической медицины Курского государственного медицинского университета при изучении влияния препаратов «мексидол» и «мек-сикор» на показатели коллатерального коронарного кровотока и эндотелиальной дисфункции.
Полученные результаты позволяют констатировать выраженную коррекцию эндотелиальной дисфункции при применении препаратов «мексидол» и «мекси-кор» в дозе 30 мг/кг. При этом применение препарата «мексикор» позволило добиться достоверно более выраженного снижения коэффициента эндотелиальной дисфункции (КЭД) по сравнению с препаратом «мексидол». Значение КЭД в группе животных, получавших мексидол, составило 2,9±0,3; в группе животных, получавших мексикор, данный показатель составил 1,9±0,2.
Сравнительный анализ активности антиоксидантов оксипиридинового ряда (мексидол и мексикор) показал однотипность их действия на показатели коллатерального коронарного кровотока у наркотизированных собак. Вместе с тем мексикор по благоприятной динамике большинства показателей превосходил мексидол. Действительно, под влиянием мексикора в дозе 10 мг/кг наблюдалось повышение объемной скорости ретроградного кровотока и венозного оттока из очага ишемии в течение 15 мин, тогда как под влиянием мексидо-ла происходила лишь стабилизация этого показателя на исходных значениях.
Возможно, превосходство в эндотелиопротектив-ном и коронаролитическом действии мексикора над мексидолом обусловлено введением янтарной кислоты в субстанцию препарата «мексикор».
В заключение можно сказать, что выяснение конкретных механизмов оксидативного стресса, приводящего к возникновению эндотелиальной дисфункции, представляет не только теоретический, но и несомненный практический интерес. Рассмотренные выше и другие аспекты этой проблемы могут служить основой для разработки соответствующих профилактических и терапевтических мероприятий, направленных на предотвращение или устранение отмеченных нарушений -одного из ведущих факторов патогенеза болезней сердечно-сосудистой системы.
ЛИТЕРАТУРА
1. Граник В. Г., Григорьев Н. Б. Оксид азота (N0). Новый путь к поиску лекарств: Монография. - М.: Вузовская книга, 2004. -360 с.: ил.
2. Исследование кардиопротективного действия каптоприла в эксперименте с регистрацией трансмуральной компрессии в очаге ишемии / М. В. Покровский, Д. Е. Скопин, Е. Б. Артюшкова и др. // Человек и лекарство: Тез. докл. IV Рос. нац. конгр. (8-12 апр. 1997 г.). - М., 1997. - С.102.
3. МарковХ. М. Оксид азота и сердечно-сосудистая система // Успехи физиол. наук. - 2001. - Т. 32. - № 3. - С. 49-65.
4. Марков Х. М. Сосудистые эффекты липопротеинов и оксид азота: клеточные и молекулярные механизмы // Патологическая физиология и экспериментальная терапия. - 2006. - № 3.-С. 2-7.
5. Покровский М. В. Новый взгляд на коррекцию эндотелиальной дисфункции / М. В. Покровский, В. И. Кочкаров, Т. Г. Покровская и соавт. // Российский журнал иммунологии. - 2006. -Т. 9. - С. 60-61.
6. Противоишемический и кардиопротективный эффект мек-сидола / В. В. Гацура, В. В. Пичугин, Л. Н. Сернов, Л. Д. Смирнов // Кардиология. - 1996. - № 1. - С. 59-62.
7. Репин А. Н. Оценка кардиопротективного действия эмокси-пина при тромболитической реперфузии миокарда // Кардиология. -1994. - Т. 3. - № 34. - С. 4-7.
8. Свободнорадикальное окисление и сердечно-сосудистая патология: коррекция антиоксидантами / А. П. Голиков, С. А. Бойцов, В. П. Михин, В. Ю. Полумисков // Леч. врач. - 2003. - № 4. - С. 70-74.
9. Dietary L-arginine reduces the progression of atherosclerosis in cholesterol-fed rabbits - comparison with lovastatin. R. H. Boger,
S. M. Bode-Boger, R. P. Brandes et al. // Circulation. - 1997. - № 96. -P. 1282-1290.
10. Eicosapentaenoic acid protects endothelial cells against anoikis through restoration of cFLIP / T. Suzuki, K. Fukuo, T. Suhara et al. // Hypertension. - 2003. - № 42. - P. 342-348.
11. Endothelial dysfunction, oxidative stress, and risk of cardiovascular events in patients with coronary artery disease / T. Heitzer, T. Schlinzig, K. Krohn, T. Meinertz, T. Munzel // Circulation. -2001. - № 104. - P. 2673-2678.
12. Frisbee J. C., Stepp D. W. Impaired NO-dependent dilation of skeletal muscle arterioles in hypertensive diabetic obese Zucker rats // Am J Physiol Heart Circ Physiol. - 2001. - № 281. - P. 1304-1311.
13. Heilzer Т., Schlinzig Т., Krohn K. et al. // Circulation. - 2001. -Vol. 104. - № 22. - P. 2638-2646.
14. Herbst U., Toborek M., Kaiser S. et al. // J. Cell. Physiol. -1999. - Vol. 181. - P. 295-303.
15. Somers M. J., Harrison D. J. // Curr. Hypertens. Rep. - 1999. -Vol. 1. - P. 102-108.
16. Taniyama Y., Griendling K. K. // Hypertension. - 2003. -Vol. 42. - № 6. - P. 1075-1081.
17. Touys R. M. // Curr. Hypertens. Rep. - 2000. - Vol. 2. -P. 98-105.
Поступила 06.04.2009
И. И. КУЦЕНКО, И. О. БОРОВИКОВ, Е. Э. СЕЛЕЗНЕВА
ИММУНОМОДУЛИРУЮЩАЯ ТЕРАПИЯ В КОМПЛЕКСНОМ ЛЕЧЕНИИ ЖЕНЩИН С ЦЕРВИКАЛЬНОЙ ИНТРАЭПИТЕЛИАЛЬНОЙ НЕОПЛАЗИЕЙ, АССОЦИИРОВАННОЙ С ПАПИЛЛОМАВИРУСНОЙ ИНФЕКЦИЕЙ
Кафедра акушерства, гинекологии и перинатологии Кубанского государственного медицинского университета,
Россия, 350063, г. Краснодар, ул. Седина, 4. E-mail: [email protected], тел. 8-909-443-77-66
Исследовано состояние системного и местного иммунитета слизистой цервиковагинальной зоны у больных цервикальной интраэпителиальной неоплазией, ассоциированной с папилломавирусной инфекцией. Разработано патогенетически обоснованное лечение данного заболевания с применением топической иммунотропной терапии (рекомбинантный интерлейкин-1в -беталейкин®) и определена его клинико-иммунологическая эффективность.
Ключевые слова: папилломавирус, инфекция, иммунитет.
I.I. KUTCENKO, I. O. BORIOVIKOV, E. E. SELEZNEVA
IMMUNOMODULATION THERAPY IN COMPLEX TREATMENT OF WOMEN WITH HPV-ASSOCIATED CERVICAL INTRAEPITHELIAL NEOPLASIA
Faculty of obstetrics, gynecology and perinatology Kuban State Medical University, Russia, 350063, Krasnodar, Sedin st., 4. E-mail: [email protected], tel. 8-909-443-77-66
Кубанский научный медицинский вестник № 4 (109) 2009 УДК 618.146-007.17-085.37
