CC BY
5
ХИМИЧЕСКИЕ НАУКИ
БИООРГАНИЧЕСКАЯ ХИМИЯ
DOI - 10.32743/UniChem.2024.126.12.18723
ИЗУЧЕНИЕ БИОЛОГИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ ЭВКАЛИПТОЛА С ПОМОЩЬЮ МЕТОДОВ ВИРТУАЛЬНОГО СКРИНИНГА
Ганиева Ирода Юсуф кизи
PhD студент,
Национальный университет Узбекистана имени М. Улугбека,
Республика Узбекистан, г. Ташкент E-mail: [email protected]
Худойназаров Илёс Абдурасулович
PhD, доцент, Химический факультет, Зав. кафедрой «Органического синтеза и прикладной химии» Национальный университет Узбекистана имени М. Улугбека,
Республика Узбекистан, г. Ташкент E-mail: ilyoshudoynazarov@gmail. com
Мансуров Дилшод Азизбек угли
PhD студент,
Национальный университет Узбекистана имени М. Улугбека,
Республика Узбекистан, г. Ташкент E-mail: [email protected]
Рахматова Малохат Жумаевна
PhD, ст. науч. сотр.,
Институт химии растительных веществ им. акад. С.Ю. Юнусова АН РУз,
Республика Узбекистан, г. Ташкент E-mail: [email protected]
INVESTIGATION OF EUCALYPTOL'S BIOLOGICAL ACTIVITY VIA VIRTUAL SCREENING METHODS
Iroda Yusuf kizi Ganieva
PhD student,
National University of Uzbekistan named after M. Ulugbek, Republic of Uzbekistan, Tashkent
Ilyos Hudoynazarov
PhD, Associate Professor, Faculty of Chemistry,
Head of the Department "Organic Synthesis and Applied Chemistry" National University of Uzbekistan named after M. Ulugbek, Republic of Uzbekistan, Tashkent
Dilshod Azizbek ugli Mansurov
PhD student,
National University of Uzbekistan named after M. Ulugbek, Republic of Uzbekistan, Tashkent
Библиографическое описание: ИЗУЧЕНИЕ БИОЛОГИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ ЭВКАЛИПТОЛА С ПОМОЩЬЮ МЕТОДОВ ВИРТУАЛЬНОГО СКРИНИНГА // Universum: химия и биология : электрон. научн. журн. Ганиева И.Ю. [и др.]. 2024. 12(126). URL: https://7universum.com/ru/nature/archive/item/18723
Malokhat Rakhmatova
PhD, Senior Researcher, Institute of Plant Chemistry named after academician S.Yu. Yunusov, Academy of Sciences of the Republic of Uzbekistan, Republic of Uzbekistan, Tashkent
АННОТАЦИЯ
В данной работе представлена биологическая активность эвкалиптола, естественного соединения, содержащегося в эфирных маслах, с использованием методов виртуального скрининга. В работе применяются вычислительные методы для прогнозирования потенциальных биологических эффектов эвкалиптола, используя виртуальный скрининг как экономичную и временно-эффективную стратегию для поиска лекарств. Анализируя взаимодействия между эвкалиптолом и целевыми биомолекулами, такими как ферменты или рецепторы, данное исследование направлено на раскрытие молекулярных механизмов, лежащих в основе фармакологических свойств эвкалиптола. Полученные результаты способствуют более глубокому пониманию терапевтического потенциала эвкалиптола и предоставляют ценные исследовательские данные для будущих усилий в разработке лекарств, направленных на борьбу с различными заболеваниями и состояниями.
ABSTRACT
This paper presents the biological activity of eucalyptol, a natural compound found in essential oils, using virtual screening methods. In the study, to compute biological effects of eucalyptol, the utilized virtual screening that acts as relatively inexpensive and time saving approaches for drug discovery. By analyzing the interactions between eucalyptol and target biomolecules such as enzymes or receptors, this research aims to uncover the molecular mechanisms underlying the pharmacological properties of eucalyptol. The results of this work help to develop a more precise knowledge of the anti-drug properties of eucalyptol and offer important information about drug development that will enable more effective treatments of various diseases and conditions.
Ключевые слова: SwissADME, PASS Online, Mолекулярный докинг, BOILED-Egg, эвкалиптол, виртуальный скрининг.
Keywords: SwissADME, PASS Online, Molecular docking, BOILED-Egg, eucalyptol, virtual screening.
Введение
Сегодня во всем мире увеличивается количество новых форм заболеваний, по этой причине возрастает необходимость создания новых препаратов, применяемых против них. Терпеноиды, обладающие разнообразной биологической активностью, являются наиболее эффективными веществами для получения новых лекарств [1]. Среди терпеноидов эвкалиптол выделяется анальгезирующими, седативными, анти-оксидантными, противомикробными, сосудорасширяющими свойствами [2]. Эвкалиптол также известен как 1,8-цинеол. Несмотря на множество исследований, растет потребность в более глубоком изучении биологической активности эвкалиптола. В данной работе с использованием современных методов были изучены новые свойства эвкалпитола. Полученные результаты помогают создать новые препараты на основе эвкалиптола и определить механизмы действия этих препаратов на организм.
Целью данной работы является теоретическое исследование фармакологической активности молекулы эвкалиптола с использованием программ PASS Online, Molecular Docking, Swiss ADME, Gaussian 09 и BOILED-EGG. Обобщив и отредактировав полученные результаты, можно сделать вывод о фармако-кинетических и фармакодинамических свойствах эвкалиптола.
Программа PASS (онлайн) основана на изучении биологической активности веществ на основе их структуры. Биологическая активность — внутреннее свойство вещества, проявляющее себя и определяющее способность взаимодействовать с биологическими
объектами. Эта программа содержит известные значения Pa и Pi для вещества, эти значения представляют собой теоретическую вероятность. То есть Pa фармакологически активен, Pi фармакологически неактивен. Если Ра >0,71, молекула может проявлять такую активность. Онлайн-программа PASS работает по принципу структурно-биологической активности. При этом значение Pa определяет фармакологическую активность вещества против определенного заболевания, а значение Pi определяет низкую фармакологическую активность против этого заболевания [3].
Молекулярный докинг — это вычислительный метод, используемый для прогнозирования режима связывания и сродства небольшой молекулы (лиганда) к белку или нуклеиновой кислоте (рецептору). Можно предсказать оптимальную пространственную ориентацию лиганда в месте связывания рецептора и рассчитать энергию взаимодействия между двумя молекулами.
Процесс включает в себя два основных этапа:
1) создание конформации лиганда и рецептора;
2) оценить аффинность связывания полученных конформаций.
Программное обеспечение для молекулярной стыковки обычно использует алгоритмы для поиска наиболее благоприятной конформации связывания путем итеративной корректировки ориентации и положения лиганда в сайте связывания рецептора. Молекулярный докинг широко используется при разработке лекарств (химическое соединение, которое лечит болезнь и может привести к разработке нового лекарства) для выявления потенциальных соединений-лидеров и оптимизации их сродства и селективности
связывания. Он используется для прогнозирования аффинности связывания небольшой молекулы с белком-мишенью и для понимания структурной основы взаимодействий белок-лиганд. Молекулярный докинг используется при виртуальном скрининге для выявления потенциальных кандидатов на лекарства из больших баз данных соединений. Это эффективный и экономически выгодный способ скрининга большого количества соединений и выявления тех из них, которые обладают наибольшей способностью связываться с целевым белком.
При молекулярном докинге энергия связи оценивается как сумма нескольких значений энергии, в том числе:
1. Энергия Ван-дер-Ваальса: это энергия притяжения или отталкивания между неполярными атомами лиганда и рецептора;
2. Электростатическая энергия: это энергия притяжения или отталкивания между заряженными атомами или группами лиганда и рецептора;
3. Энергия водородной связи: это энергия притяжения между донорной и акцепторной группами водородной связи в лиганде и рецепторе;
4. Энергия сольватации. Это изменение энергии, которое происходит, когда молекула окружена растворителем.
При молекулярном докинге более отрицательная энергия связи указывает на более сильное взаимодействие между лигандом и рецептором. Это связано с тем, что энергия связи представляет собой изменение свободной энергии, которое происходит, когда лиганд связывается с рецептором. Отрицательная энергия связи указывает на то, что процесс связывания термодинамически выгоден и что лиганд и рецептор образуют стабильный комплекс. При открытии лекарств лиганды с более отрицательной энергией связи обычно считаются более мощными и с большей вероятностью преуспеют в качестве кандидатов на лекарства.
Энергия связи (^ьял^) является основным параметром молекулярного докинга, используемым для определения силы взаимодействия между лигандом и рецептором. Он представляет собой изменение энергии, которое происходит, когда лиганд связывается
с рецептором, и обычно выражается в килокалориях на моль (ккал/моль) или килоджоулях (кДж/моль).
BOILED-EGG. Желудочно-кишечная абсорбция и проникновение в мозг — это два фармакокинети-ческих поведения, которые крайне важно оценивать на разных стадиях процесса разработки лекарств. С этой целью в качестве точной прогностической модели предлагается метод проницаемости «Brain Or IntestinaL EstimateD» (BOILED-Egg), который работает путем расчета липофильности и полярности малых молекул. BOILED-EGG используется на ранних стадиях открытия лекарств для фильтрации химических библиотек и оценки кандидатов на разработку лекарств. Белая область — это физико-химическая область молекул, которые с наибольшей вероятностью будут всасываться в желудочно-кишечном тракте, а желтая область — это физико-химическая область молекул, которые с наибольшей вероятностью попадут в мозг.
BBB (blood-brain barrier) проницаемость — Гематоэнцефалический барьер (BBB) представляет собой высокоселективную полупроницаемую мембрану, отделяющую циркулирующую кровь от внеклеточной жидкости головного мозга. Он действует как привратник, тщательно контролируя, какие вещества могут попасть в нежную и чувствительную среду мозга. Эта важная функция защищает мозг от вредных токсинов, патогенов и даже некоторых лекарств, пропуская при этом важные питательные вещества и сигнальные молекулы.
SwissADME - это программа, разработанный Швейцарским институтом биоинформатики (SIB) и Швейцарским федеральным технологическим институтом (EPFL), который позволяет пользователям прогнозировать различные молекулярные свойства и оценивать сходство малых молекул с лекарственными средствами [7]. Он предоставляет ценную информацию для процессов открытия и разработки лекарств.
Результаты и обсуждение
Фармакологические свойства эвкалиптола изучали в программе PASS (онлайн).
Рисунок 1. Результаты проверки активности эвкалиптола против некоторых заболеваний в программе PASS
(онлайн)
На основании данных PASS было обнаружено, что эвкалиптол обладает высокой активностью против заболеваний печени, рака легких, себорейного дерматита (связанного с кожными заболеваниями) и гормональных изменений.
Методология исследования анализа молекулярного докинга
В качестве объекта исследования были выбраны белки, связанные с бактериями и раком легких. Вышеупомянутые белки были загружены из базы
данных через pdb.com, освобождены от дополнительных соединений и присвоены атомы водорода и заряды Коллмана с помощью AutoDock Tools. Область влияния вокруг активного центра определяется в разделе AutoGrid размером 98x118x116 (А3). В качестве лиганда был выбран эвкалиптол, они были нарисованы в программе Avogadro и сохранены в формате PDB. Энергии связи лиганда с белком изучали в программе AutoDock 4.2.
Анализ молекулярного докинга эвкалиптола с белком рака легких
Рисунок 2. Связывание эвкалиптола с аминокислотными остатками белка, связанными с раком легких, в комплексе эвкалиптол-белок
Таблица 1.
Энергия связи между эвкалиптолом и белком рака легких (AGbinding, ккал/моль)
Рак легких
1 -5.17
2 -5.17
3 -5.17
4 -5.17
5 -5.17
6 -5.17
7 -5.17
8 -5.17
9 -5.17
10 -5.17
11 -5.17
12 -5.17
13 -5.17
14 -5.16
15 -5.16
16 -5.16
17 -5.16
18 -5.09
19 -4.41
20 -4.41
Результаты BOILED-EGG
Рисунок 3. Результаты BOILED-Egg эвкалиптола
Эвкалиптол имеет относительно небольшую молекулярную массу. Малые молекулы обычно обладают лучшей проницаемостью ВВВ, поскольку они не сталкиваются с физическими ограничениями при пересечении плотных соединений между эндо-телиальными клетками головного мозга. Высокое проникновение эвкалиптола по ВВВ может иметь положительный эффект в зависимости от желаемого терапевтического применения.
Лучшее усвоение и неограниченный доступ к мозгу могут быть полезны при лечении заболеваний ЦНС. Это позволяет препарату эффективно проникать в ткани-мишени.
Следует отметить, что результаты BOILED Egg являются прогнозирующими и требуют дальнейшего изучения посредством экспериментов in vitro и in vivo для подтверждения истинных ADME-свойств эвкалиптола.
Проникновение через гематоэнцефалический барьер (ВВВ): Пересечение ВВВ, привратника мозга, является проблемой для многих лекарств. Эвкалиптол может проходить через этот барьер благодаря своим высоким липофильным свойствам.
Результаты Swiss ADME
На рис. 4 показаны результаты Swiss ADME для эвкалиптола. В этом результате мы можем увидеть такие показатели, как липофильность, абсорбция и распределение.
Проще говоря, липофильность описывает способность молекул растворяться в жирах. По сути, он предсказывает, насколько быстро молекула растворяется
в жировой среде, такой как клеточные мембраны [8]. Понимание липофильности молекулы важно при открытии лекарств по нескольким причинам.
Всасывание. Эвкалиптол представляет собой умеренно липофильную молекулу (Consensus Log P 2,74). Его растворимость в масле намного лучше, чем в воде. Это означает, что он эффективно всасывается в мозге, а не в кишечнике.
Распределение. После попадания в кровоток липофильные молекулы имеют тенденцию накапливаться в жировых тканях и органах. Это может быть полезно для воздействия на определенные ткани, но также важно учитывать потенциальные побочные эффекты, если препарат слишком долго остается в жировой ткани.
iLOGP, XLOGP3 и WLOGP. Это значения липо-фильности, рассчитанные на основе разных алгоритмов [9]. 2,68 Consensus значение представляет собой среднее значение этих прогнозов, обеспечивая более надежную оценку.
MLOGP: Эта величина подчеркивает потенциал водородных связей молекулы и влияет на ее растворимость как в воде, так и в липидах [10]. Эвкалиптол имеет высокое значение MLOGP 2,45, что указывает на его высокую липофильность.
SILICOS-IT: Этот метод включает топологические и геометрические свойства молекулы для прогнозирования более сложной липофильности [11]. Его значение составляет 2,86, что указывает на более высокую липофильность по сравнению с XLOGP3, iLOGP и WLOGP.
Molecule 1
t»©0£>!
©
Wa!«f SoluMi/
Log S(ESCH.) О •2 52
SoЫЫА1 4 63*01 m^Tnl, 3 OOo-OJ moil
Class о SokjKe
log S<A») О •2 59
SoijWiiy 3 9Se 01 тфЧШ , i SSe-03 moil
Cuss О SOM*
log S (SillCOS-tT) О ■2 «5
SotMty 545i-01 moTrtf , J 5Je-03 moil
Class О SOMM
РпагтасоМчйсз
SMIIES qc@]i?cqceH>;cci)C<02xC!C Gl absorption О High
Ptiyticocftenncal Piceertet B£8 permeant О Yes
Formu'J C10H180 P-gp substrate О No
Molecular »«<y>t 154 25ymo< CVP1A2 nfifciof О NO
Nim hwiv atoms 11 С YP2C19 mftiörtof О NO
Nun arom heavy atoms 0 CYP2C9 «VnMor О NO
Fraction Csp3 100 CYP206 mMXo» О NO
Nun rotataid* Senas 0 CYP3A4 ГЛОМГ О NO
Nim Hta-i<2 acceptors 1 Log Кв (stun permeation) О
•5 30 em's
Nut» HBoodflorws 0
Molar Ritrartvty 47 12 Пв0Йтт
TPSAO 9 23 V Kansk) О Yes. 0 vtfjtcn
UXVMKtf Gnos« О No. 1 voUVDn WiY<160
Vet*» О
log p».. (4-OGP) O Yes
258
Egan О Yes
logPft..O«.OGP3)0 2 74 No 2 vouions MW«200. H«teroa!oms«2
MjeM« О
LogP». (v.lOGP) O 2 74 B-oj-.auwt, Si or« О 0 55
iogPa..<MiOGP)<> 2 45 Medonal Cnemetty
Log Pf» (SIDCOS-IT) o 2S6 PAINS О 0 alert
Consensus log P^, O 2 67 Brenk О 0 alert
Ifjtfueness О No. 1 viotabon WiY«250
Syr.ri«« accessor/ о 3 65
Рисунок 4. Результаты Swiss ADME эвкалиптола
Растворимость в воде
Log S: Это значение представляет собой отрицательный логарифм молярной растворимости молекулы в воде. Более низкие значения указывают на более высокую растворимость. Согласно приведенным выше результатам мы видим, что растворимость эвкалиптола в воде немного лучше в методе SILICOS-IT, чем в методах ESOL и ALI. Этот показатель имеет Log S 2,45 и расчетную растворимость 54,5 мг/мл. Эти алгоритмы показывают, что эвка-липтол хорошо растворим в воде.
Представленные данные о коэффициенте проницаемости кожи (Kp) эвкалиптола -5,30 см/с проливают свет на его потенциал для местной доставки лекарств.
Высокая проницаемость. Значение Kp ниже -3 обычно указывает на высокую проводимость [9]. Это означает, что эвкалиптол легко проникает через
кожный барьер, что делает его многообещающим кандидатом для составов местного применения, предназначенных для лечения кожных заболеваний. Более быстрое проникновение может привести к более быстрому началу действия и снижению местных доз. Хотя высокая проницаемость может быть полезной, важно учитывать возможные побочные эффекты системной абсорбции [11].
Результаты теоретического изучения некоторых свойств эвкалиптола с использованием программы GAUSSIAN 09
В данном случае результаты расчетов проводились на базисе 6-311G на основе метода (Ground state, DFT, Undestricted, B3LYP в программном комплексе Gaussian 09). В качестве вспомогательных программ использовались Avogadro 1.2.0 и GaussView 6.0.16.
Рисунок 5. Высокозанятая молекулярная орбиталь (HOMO) эвкалиптола
-и-
Рисунок 6. Нижняя незанятая молекулярная орбиталь (LUMO) эвкалиптола
Рисунок 7. Уровень электростатического потенциала (ESP) эвкалиптола
В вычислительной химии HOMO и LUMO относятся к самой высокой занятой молекулярной орбитали и самой низкой занятой молекулярной ор-битали соответственно. Эти орбитали играют важную роль в определении химических и физических свойств молекул. HOMO - это орбиталь высшего энергетического уровня, содержащая электроны. Он представляет собой наиболее слабосвязанные электроны
в молекуле и участвует в химических реакциях, таких как перенос электрона, нуклеофильная атака и кислотно-основные взаимодействия Льюиса [12]. Энергия HOMO (EH=-0,22759 eV эвкалиптола) может влиять на потенциал ионизации, реакционную способность и стабильность молекулы (рис. 5). LUMO — это незанятая орбиталь самого низкого энергетического уровня в молекуле. Он представляет
№ 12 (126)
собой способность молекулы принимать электрон и участвует в таких реакциях, как электрофильная атака и радикальные реакции. Энергия LUMO (EL эвкалиптола = -0,06656 eV) может влиять на сродство к электрону, реакционную способность и стабильность молекулы (рис. 6). Для расчета величины энергетической щели находится разница между значениями HOMO и LUMO. Для эвкалипта этот показатель равен -0,16103.
Заключение
Исследование фармакологических характеристик молекулы эвкалиптола, проведенное с использованием методов PASS Online, Swiss ADME, Gaussian 09 и BOILED-EGG, позволило получить ценные данные о ее потенциальном медицинском применении.
декабрь, 2024 г.
По результатам исследования установлено, что молекула эвкалиптола обладает активностью против ряда заболеваний. Были исследованы энергии связывания эвкалиптола с белком рака легких. Было высказано, что эвкалиптол при введении в организм человека лучше всасывается в нервной системе, чем в кишечнике. Эвкалиптол представляет умеренно липофиль-ную молекулу. Его растворимость в масле намного лучше, чем в воде. Это означает, что он эффективно всасывается в мозге. Эвкалиптол может рассматриваться как потенциальный кандидат для дальнейших исследований в области разработки новых фармацевтических средств или биологически активных соединений, особенно с учетом его способности к взаимодействию с белками, как показано в результатах молекулярного докинга.
Список литературы:
1. Cosima Hoch, J.Petry, L.Griesbaum, T.Weiser and K.Werner. (2023). 1,8-cineole (eucalyptol): A versatile phytochemical with therapeutic applications acros multiple diseases. Biomedicine and Pharmacotherapy, 167.
2. Geun Hee Seol, Ka Young Kim. (2016). Eucalyptol and its role in chronic diseases. Drug Discovery from Mother Nature, 389-398.
3. Lohidakshan, Krishnakumar, et al. (2018) Pass and Swiss ADME collaborated in silico docking approach to the synthesis of certain pyrazoline spacer compounds for dihydrofolate reductase inhibition and antimalarial activity. Bangladesh Journal of Pharmacology, 13.1: 23-29.
4. Huang, Ya-Ru, et al. (2022). Research progress of extraction method and biological activity of natural citral. 3217-3228.
5. Onawunmi, Grace O. (1989). Evaluation of the antimicrobial activity of citral. Letters in applied microbiology, 9.3:105-108.
6. Thielmann, J., and P. Muranyi. (2019). Review on the chemical composition of Litsea cubeba essential oils and the bioactivity of its major constituents citral and limonene. Journal of essential oil research, 31.5: 361-378.
7. Daina, Antoine, Olivier Michielin, and Vincent Zoete. (2017). "SwissADME: a free web tool to evaluate pharmacokinetics, drug-likeness and medicinal chemistry friendliness of small molecules. Scientific reports, 7.1: 42717.
8. Mahanthesh, M.T., et al. (2020). "Swiss ADME prediction of phytochemicals present in Butea monosperma (Lam.) Taub. Journal of Pharmacognosy and Phytochemistry, 9.3: 1799-1809.
9. Al Azzam, Khaldun M., El-Sayed Negim, and Hassan Y. Aboul-Enein. (2022). "ADME studies of TUG-770 (a GPR-40 inhibitor agonist) for the treatment of type 2 diabetes using SwissADME predictor: In silico study. Journal of Applied Pharmaceutical Science, 12.4: 159-169.
10. Bakchi, Bulti, et al. (2022). An overview on applications of SwissADME web tool in the design and development of anticancer, antitubercular and antimicrobial agents: A medicinal chemist's perspective. Journal of Molecular Structure, 1259: 132712.
11. Ayar, Arif, et al. (2022). Antioxidant, cytotoxic activity and pharmacokinetic studies by Swiss Adme, Molinspiration, Osiris and DFT of PhTAD-substituted dihydropyrrole derivatives. Current Computer-aided Drug Design, 18.1: 52-63.
12. Anna Tomberg. Gaussian 09W Tutorial.
13. Dilshod Mansurov, Alisher Khaitbaev, Khamid Khaitbaev. (2023). Phytoncides: exploring their chemical composition, diverse biological activities and modern scientific applications. O'zbekiston Milliy universiteti xabarlari, [3/2/1] ISSN 2181-7324 http://journals.nuu.uz/.
14. Рахмонов Б.Д., Мансуров Д.А., Якубов У.М. (2023). Autodock дастури ёрдамида эпилепсия оксили билан хиназолон-4 хосилаларининг богланишини урганиш" Educational Research in Universal Sciences ISSN: 2181- 3515 2 (4), 955-958
15. Mansurov D.A., D.A. Ubaydullayev, T.S. Xoliqov. (2023). Salitsil, antronil kislota, anis spirit va psevdoefedrinlarning biologik faolliklarini Pass (online) dasturida o'rganish. Funksional polimerlarning fundamental vaamaliy jihatlari, 406-408.
16. Mansurov D.A, Shukurullayeva, F.J Abduxaliqov. (2023). Gossipolning 3-xlorobenzilgidrazidli hosilasining biologik faolligini nazariy o'rganish. Educational Research in Universal Sciences, 2 (2), 300-302.
17. Mansurov D.A., Ganiyeva I., Negmatova M., Hudoynazarov I.A. (2023). Studying the results of binding of menthol, limonene and geraniols with bacterial protein "2BL8" by AutoDock Tools program. O'zbekiston milliy universiteti xabarlari, 3, 423-426.
