CC BY
1
© Коллектив авторов, 2024
Гордеева Л.А.1, Поленок Е.Г.1, Мун С.А.1, Воронина Е.Н.2, Мишукова О.В.2, Костянко М.В.3, Антонов А.В.4, Байрамов П.В.4, Глушков А.Н.1
Изучение ассоциаций между образованием антител к бензо[а]пирену, вредными факторами среды, мутациями в генах-супрессорах опухолевого роста и риском рака молочной железы у женщин молодого возраста
1 Федеральное государственное бюджетное научное учреждение «Федеральный исследовательский центр угля и углехимии Сибирского отделения Российской академии наук» Министерства науки и высшего образования Российской Федерации, 650065, г. Кемерово, Российская Федерация
2 Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт химической биологии и фундаментальной медицины Сибирского отделения Российской академии наук Министерства науки и высшего образования Российской Федерации, 630090, г. Новосибирск, Российская Федерация
3 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Кемеровский государственный университет» Министерства науки и высшего образования Российской Федерации, 650000, г. Кемерово, Российская Федерация
4 Государственное бюджетное учреждение здравоохранения «Кузбасский клинический онкологический диспансер имени М.С. Раппопорта» Министерства здравоохранения Российской Федерации, 650036, г. Кемерово, Российская Федерация
Резюме
Введение. Образование специфических антител (Ат) к бензо[а]пирену (БП) отражает состояние защитных реакций иммунной системы, метаболических и репарационных процессов у человека. Перспективным может быть создание персонализированного метода диагностики онкорисков на основе иммунных механизмов адаптации человека к химическим канцерогенам.
Цель - изучение ассоциаций между иммунными реакциями на БП, вредными факторами среды, мутациями в генах ВЯСЛ1 (ге80357906, ге80357711) и БЯСЛ2 (ге80359550) и риском рака молочной железы (РМЖ) у женщин молодого возраста.
Материал и методы. Обследованы 155 женщин молодого возраста (25-40 лет) с первичным диагнозом «инвазивная карцинома молочной железы неспецифического типа» и 111 женщин без РМЖ. Данные о системном ожирении, курении, печном отоплении в доме, месте жительства и вредных факторах производственной среды были получены из медицинских карт и анкетных данных. Анализ идиотипических и ^в-Ат к БП в сыворотке крови проводили методом неконкурентного полуколичественного иммуноферментного анализа. Мутации в генах ВЯСЛ1 53821шС (ге80357906), 4153delA (ге80357711) и ВЯСЛ2 6174delT (ге80359550) выявляли с помощью асимметричной поли-меразной цепной реакции в режиме реального времени.
Результаты. Пациентки с РМЖ и женщины группы сравнения отличались по медиане уровня ^в-БП в сыворотке крови (р < 0,001), курению (р = 0,002) и частоте встречаемости мутации 53821шС ВЯСЛ1 (р = 0,016). Пациентки с РМЖ значимо чаще имели высокие значения уровня ^в-БП (> 3,5 УЕ) в сыворотке крови (77,7 против 52,3 % в группе сравнения, х2 = 14,28; d(f) = 1; р = 0,0002), а женщины группы сравнения - низкие значения уровня ^в-БП (< 3,5 УЕ). С помощью модели пошаговой логит-регрессии изучали совместный эффект влияния высокого уровня ^в-БП в сыворотке крови, факторов среды (курения, городской среды и ожирения) и мутаций ВЯСЛ1-2 на риск РМЖ. Выявили значимые синергичные ассоциации высокого уровня ^в-БП в сыворотке крови [отношение шансов (ОШ) 3,66; 95 % доверительный интервал (ДИ) 1,90-7,08, р = 0,0001] и системного ожирения (ОШ 5,13; 95 % ДИ 1,57-16,75, р = 0,006) с риском РМЖ. Такие факторы, как индивидуальные иммунные реакции на БП, мутации ВЯСЛ1-2, курение и городская среда не были взаимосвязаны у молодых пациенток с РМЖ.
Заключение. Пациентки с РМЖ чаще имели высокие уровни специфичных к БП, курили и являлись носителями мутации 53821шС ВЯСЛ1 по сравнению со здо-
Для корреспонденции
Гордеева Людмила Александровна -кандидат биологических наук, ведущий научный сотрудник лаборатории иммуногенетики ФГБНУ ФИЦ УУХ СО РАН Минобрнауки России, Кемерово, Российская Федерация E-mail: [email protected] http://orcid.org/0000-0001-5870-7584
ровыми женщинами. Образование Ат к БП у молодых пациенток с РМЖ было связано с ожирением. Скрининг мутаций 5382insC и 4153delA гена BRCA1 у молодых пациенток с РМЖ может внести корректировку в дальнейшую тактику их лечения.
Ключевые слова: рак молочной железы; антитела; бензо[а]пнрен; гены BRCA1/2; мутация; курение; ожирение
Статья получена 27.08.2024. Принята в печать 17.10.2024.
Для цитирования: Гордеева Л.А., Поленок Е.Г., Мун С.А., Воронина Е.Н., Мишукова О.В., Костянко М.В., Антонов А.В., Байрамов П.В., Глушков А.Н. Изучение ассоциаций между образованием антител к бензо[а]-пирену, вредными факторами среды, мутациями в генах-супрессорах опухолевого роста и риском рака молочной железы у женщин молодого возраста. Иммунология. 2024; 45 (5): 632-641. DOI: https://doi.org/10.33029/1816-2134-2024-45-5-632-641
Финансирование. Работа поддержана государственным заданием Министерства науки и высшего образования Российской Федерации № АААА-А21-121011590009-9. Публикация в открытой печати разрешена.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Вклад авторов. Концепция и дизайн исследования - Гордеева Л.А., Поленок Е.Г., Воронина Е.Н., Костянко М.В; сбор и обработка материала - Мун С.А., Мишукова О.В., Антонов А.В., Байрамов В.П.; статистическая обработка и написание текста - Гордеева Л. А., Поленок Е.Г.; редактирование - Глушков А.Н.
Gordeeva L.A.1, Polenok E.G.1, Mun S.A.1, Voronina E.N.2, Mishukova O.V.2, Kostyanko M.V.3, Antonov A.V.4, Bayramov P.V.4, Glushkov A.N.1
Study of associations between the formation of antibodies to benzo[a]pyrene, harmful environmental factors, mutations in tumor suppressor genes and the risk of breast cancer in young age women
1 Federal Research Center of Coal and Coal Chemistry, Siberian Branch of the Russian Academy of Sciences, Ministry of Science and Higher Education of the Russian Federation, 650065, Kemerovo, Russian Federation
2 Institute of Chemical Biology and Fundamental Medicine, Siberian Branch of the Russian Academy of Sciences, Ministry of Science and Higher Education of the Russian Federation, 630090, Novosibirsk, Russian Federation
3 Kemerovo State University, Ministry of Science and Higher Education of the Russian Federation, 650000, Kemerovo, Russian Federation
4 Kuzbass Clinical Oncology Dispensary named after V.S. Rappoport, Ministry of Health of the Russian Federation, 650036, Kemerovo, Russian Federation
Abstract
Introduction. The formation of specific antibodies to benzo[a]pyrene (BP) reflects the state of the protective reactions of the immune system and metabolic and repair processes in humans. It may be promising to create a personalized method of diagnosing cancer risks based on the immune mechanisms of human adaptation to chemical carcinogens.
Aim - to study the associations between the formation of antibodies to BP, harmful environmental factors, mutations in tumor suppressor genes and the risk of breast cancer (BC) in young age women.
Material and methods. We studied 155 young age women (25-40 years old) with a primary diagnosis of invasive breast carcinoma of a nonspecific type and 111 women without BC. Data on systemic obesity, smoking, stove heating, urban environment, and harmful factors in the work environment were obtained from medical records and personal dates. Analysis of idiotypic IgA and IgG antibodies specific to BP was determined in the blood serum of women using a non-competitive semi-quantitative enzyme immunoassay. Typing of mutations BRCA1 5382insC (rs80357906), 4153delA (rs80357711) and BRCA2 6174delT (rs80359550) genes were performed by real-time PCR followed by melting analysis.
Results. BC patients and women in the comparison group were differed in the median level of IgG-BP in the blood serum (p < 0.001), smoking (p = 0.002) and the frequency of occurrence of the 5382insC BRCA1 mutation (p = 0.016). BC patients more often had high levels of IgG-BP (> 3.5 CU) in the blood serum (77.7 vs 52.3 % in the comparison group, x2 = 14.28; d(f) = 1; p = 0.0002), women in the comparison group - low levels of IgG-BP (< 3.5 CU). The
For correspondence
Lyudmila A. Gordeeva - PhD, Leader Researcher of Immunogenetics Laboratory, FRC CCC SB RAS, MSHE of Russia, Kemerovo, Russian Federation E-mail: [email protected] http://orcid.org/0000-0001-5870-7584
cooperative effect of high serum IgG-BP levels, environmental factors (smoking, urban environment, and obesity) and mutations BRCA1-2 on the risk of BC were studied using a stepwise logit regression model. We identified significant synergistic associations of high serum levels of IgG-BP (OR = 3.66; 95 % CI 1.90-7.08, p = 0.0001) and systemic obesity (OR = 5.13; 95 % CI 1.57-16.75, p = 0.006) with the risk of BC. Factors such as individual immune responses to BP, the mutations BRCA1-2, smoking and urban environment were not associated with each other in young age women with BC.
Conclusion. Patients with BC more often had high levels of BP specific IgG antibodies, smoked and were carriers of the 5382insC BRCA1 mutation compared to healthy women. The formation of antibodies to BP in young age BC-patients was associated with obesity. Screening of mutations 5382insC and 4153delA of the BRCA1 gene in young age BC-patients can make adjustments to further tactics of their treatment.
Keywords: breast cancer; antibodies; benzo[a]pyrene; BRCA1/2 genes; mutation; smoking; obesity
Received 27.08.2024. Accepted 17.10.2024.
For citation: Gordeeva L.A., Polenok E.G., Mun S.A., Voronina E.N., Mishukova O.V., Kostyanko M.V., Anto-nov A.V., Bayramov P.V., Glushkov A.N. Study of associations between the formation of antibodies to benzo[a]pyrene, harmful environmental factors, mutations in tumor suppressor genes and the risk of breast cancer in young age women. Immunologiya. 2024; 45 (5): 632-41. DOI: https://doi.org/10.33029/1816-2134-2024-45-5-632-641 (in Russian)
Funding. The study was supported by state assignment the Ministry of Science and Education of the Russian Federation No. AAAA-A21-121011590009-9. The open publication is allowed.
Conflict of interests. The authors declare no conflict of interests.
Authors' contribution. The study concept and design - Gordeeva L.A., Polenok E.G., Voronina E.N., Kostyanko M.V.; material collection and processing - Mun S.A., Mishukova O.V., Antonov A.V., Bayramov P.V.; statistical data processing and text writing - Gordeeva L.A., Polenok E.G.; editing - Glushkov A.N.
Введение
По статистике ~ 7 % женщин до 40 лет заболевают раком молочной железы (РМЖ). Особенность «молодого» РМЖ - бессимптомное и агрессивное течение заболевания [1, 2]. Как показывают исследования, 10-15 % всех случаев РМЖ связаны с генетическими факторами - мутациями в генах супрессорах опухолевого роста BRCA1 и BRCA2 [3, 4]. Остальные случаи могут возникать спорадически под действием экзо-и эндогенных факторов среды [1, 2].
Полициклические ароматические углеводороды (ПАУ) относятся к хорошо изученным химическим канцерогенам [5]. Исследования in vitro и на животных показывают, что их воздействие негативно влияет на ткани молочной железы, но однозначной связи между ними и РМЖ не установлено [6]. Экспериментальные исследования связывают аэрозольное воздействие смеси ПАУ (бенз[а]антрацена, бензо[а]-пирена, бензо[6]флуорантена, бензо[&]флуорантена, бензо[дА/']перилена, хризена, дибенз[а^] антрацена и индено[1,2Дc,d]пирена), содержащихся в воздухе мегаполиса, и онкогенез в молочной железе с его про-эстрогенными свойствами [7]. Обладая низкой молекулярной массой, химические канцерогены и эндогенные стероиды не вызывают специфической иммунной реакции у лабораторных животных [8]. Анализ конечных продуктов метаболизма ПАУ показал, что в организме они превращаются в электрофильные метаболиты, имеют высокую реакционную способность и могут ковалентно связываться с любыми нуклео-
фильными мишенями [5]. Активные метаболиты ПАУ способны образовывать аддукты с ДНК и белками и выступать гаптенами, стимулируя продукцию специфических антител (Ат) [8, 9].
Бензо[а]пирен (БП) - один из канцерогенов окружающей среды семейства ПАУ, образующийся в результате сгорания нефтепродуктов, каменного угля, содержимого сигарет и приготовления пищи [7]. Эпидемиологические исследования показали, что у курильщиков и людей, профессионально контактировавших с БП, образуются Ат к аддуктам метаболитов БП с ДНК и белком и они могут служить маркерами воздействия ПАУ. В связи с этим было предположено, что образование специфических Ат к БП отражает не только состояние защитных реакций иммунной системы, но и метаболических и репарационных процессов у человека [10].
Исследования у пациентов с онкологическими заболеваниями и пациентов с псориазом показали, что в их сыворотке крови присутствуют более высокие уровни этих Ат, чем у относительно здоровых людей [11, 12]. Функциональную роль Ат к БП в канцерогенезе и другой патологии предстоит выяснить. Непонятно, являются ли они простыми «свидетелями» воздействия канцерогена или же непосредственно задействованы в патологическом процессе.
Мы предположили, что индивидуальные иммунные реакции на БП у молодых женщин с РМЖ могут быть взаимосвязаны с вредными экзо- и эндогенными факторами, а также с мутациями в генах-супрессорах опухолевого роста. Поэтому целью настоящей работы было
изучение ассоциаций между иммунными реакциями на БП, вредными факторами среды и мутациями в генах BRCA1 (rs80357906, rs80357711) и BRCA2 (rs80359550) и риском РМЖ у женщин молодого возраста.
Материал и методы
Исследуемую группу составили молодые женщины (n = 155) с первично установленным диагнозом «инва-зивная карцинома молочной железы неспецифического типа», возраст которых варьировал от 25 до 40 лет включительно (средний возраст - 36,0 года). Женщины проходили лечение в Кемеровском областном клиническом онкологическом диспансере в 2012-2019 гг.
По TNM-классификации большинство пациенток имели I и II стадии - 37 и 74 (23,9 и 47,7 % соответственно), а 44 (28,4 %) пациенток - III стадию заболевания. У 2 (1,3 %) пациенток РМЖ был выявлен во время беременности (обе беременности прерваны), у 1 (0,6 %) пациентки - во время грудного вскармливания. Группу сравнения составили женщины без РМЖ в анамнезе и на момент обследования (n = 111). Средний возраст женщин в группе был 30,1 года. Данные о системном ожирении, курении, печном отоплении в доме, месте жительства и вредных факторах производственной среды были получены из медицинских карт и анкетных данных. Все обследуемые женщины имели принадлежность к славянским народностям. Исследование проведено в соответствии с этическими принципами Хельсинкской декларации (2013 г.) и согласно Правилам клинической практики в Российской Федерации (приказ Минздрава РФ № 266 от 19.06.2003). От всех женщин получено информированное согласие на участие в исследовании, которое базировалось на принципах добровольности и конфиденциальности. Протокол исследования одобрен локальным этическим комитетом Института экологии человека СО РАН ФИЦ УУХ СО РАН (протокол № 98 от 16.05.2023).
Лабораторные исследования. Материалом для исследования послужила венозная кровь, которую забирали из локтевой вены.
Исследование антител. Для иммуноанализа использовали сыворотку крови, ее хранили при -20 °С в течение 1 нед. Анализ идиотипических IgA- и IgG-Ат к БП проводили методом неконкурентного полуколичественного иммуноферментного анализа по методике, представленной в работе [13]. Сенсибилизацию иммунологических планшетов проводили конъюгатом БП с бычьим сывороточным альбумином (БСА). Связавшиеся с иммобилизованным конъюгатом Ат выявляли с помощью козьих антивидовых Ат против IgG(A) человека, меченных пероксидазой хрена (Invitrogen, США), разведение конъюгата 1 : 10000. На заключительном этапе использовали субстратный буфер, содержащий хромоген 3,3',5,5'-тетраметилбензидин, для детекции связывания конъюгата с исследуемыми Ат. Ферментативную реакцию регистрировали на приборе Multiscan FC (Thermo Scientific, Финляндия) при длине волны 450 нм. Уровни Ат к БП выражали в относительных еди-
Melt Peak
80- .111 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1
wt / \ Г\ 4153delA :
60- н -а t 20-
0 -20- \ : —
40 50 60 70 80
Температура, ° С
Кривые плавления продуктов амплификации гена BRCA1 4153delA (rs80357711)
wt - отсутствие мутации, генотип «норма»; 4153delA - наличие мутации.
ницах (УЕ) и рассчитывали по отношению связывания сывороточных Ат с иммобилизованными на пластике конъюгатом БП-БСА (за вычетом фонового связывания с БСА) к БСА [13].
Генотипирование. Выделение ДНК из лимфоцитов периферической крови проводили с помощью метода фенол-хлороформной экстракции с последующим осаждением этанолом, образцы ДНК хранили при -20 °C.
Мутации в генах BRCA1 5382insC (rs80357906), 4153delA (rs80357711) и BRCA2 6174delT (rs80359550) выявляли с помощью асимметричной полимеразной цепной реакции (ПЦР) в режиме реального времени с использованием флуоресцентно-меченного олигонук-леотидного зонда, комплементарного исследуемому участку ДНК (см. рисунок).
Последовательности олигонуклеотидных прайме-ров и зонда для BRCA1 5382insC (rs80357906), а также детальное описание условий реакции амплификации и состава реакционной смеси приведены в работе [14]. Последовательности олигонуклеотидных прайме-ров и зонда для BRCA1 4153delA (rs80357711) - U:5'-ggagttggtctgagtgacaag-3', R:5'-cttcttgattattttcttccaagc-3'; 5'-Hex-TTGGTTTCAGATGATGAGAA-BHQ-3'; для BRCA2 6174delT (rs80359550) - U:5'-catctgcaaatacttgtgggat-3', R:5'-ttgtaatgaagcatctgatacctg-3'; 5 '-Fam-ACAGCAAGGGAAA ATCTG-BHQ-3'. Для постановки ПЦР использовали амплификатор «CFX96» (BioRad, США).
Статистическая обработка. Статистическую обработку полученных результатов проводили с использованием пакета статистических программ Statistica for Windows v.8.0 (StatSoft, Inc., США) и R-project (www.r-project.org). Различия между группами оценивали с помощью непараметрических критериев, так как критерий Шапиро-Уилка показал ненормальный характер распределения изучаемых признаков. Нулевую гипотезу отвергали при p < 0,05. Для количественных признаков рассчитывали медиану (Me) и пределы вариаций (Q1-Q3). Взаимосвязи между уровнями IgA-БП и IgG-БП оценивали с помощью коэффициента корреляции рангов Спирмена. Проверку гипотезы о равенстве
Таблица 1. Влияние медиан уровней сывороточных антител класса А и О к бензо[а]пирену (Ме ^1^3]), средовых факторов и мутаций в генах ВЯСЛ1-2 на развитие рака молочной железы (РМЖ) у женщин молодого возраста
Предиктор Пациентки с РМЖ (к = 155) Группа сравнения (к = 111) p
^А-БП, УЕ 2,7 [1,8-3,8] 2,5 [1,5-4,6] 0,861a
^в-БП, УЕ 6,9 [4,1-11,2] 3,7 [2,3-7,0] < 0,001a
Печное отопление в доме 48 (31,0 %) 38 (34,2 %) 0,574b
Городская среда 118 (76,1 %) 94 (84,7 %) 0,089b
Вредность на производстве 14 (9,0 %) 8 (7,2 %) 0,595b
Системное ожирение (ИМТ > 30,0 кг/м2) 25 (17,2 %) 10 (9,0 %) 0,061b
Курение сигарет 37 (23,9 %) 10 (9,0 %) 0,002b
ВЯСЛ1 ге80357906
'/53821шС 10 (6,5 %) -
145 (93,5 %) 111 (100,0 %) 0,016c
ВЯСЛ1 ге80357711
wt/4153delA 1 (0,6 %) -
154 (99,4 %) 111(100,0 %) 1,000c
ВЯСЛ2 ге80359550
wt/6174delT - -
155 (100,0 %) 111(100,0 %) н/с
Примечание. ИМТ - индекс массы тела; - генотип дикого типа/«норма»; УЕ - условные единицы; а - и-критерий Манна-Уитни;ь - критерий сравнения логит-регрессия;с - х2 = 5,76; d(f = 1; н/с - несопоставимо.
генеральных средних уровней IgA-БП и IgG-БП осуществляли с помощью ^-критерия Манна-Уитни для независимых групп. Для определения пороговых значений уровней Ат (cut-off) использовали ROC-анализ [10]. Оценку значений отношения шансов (ОШ) и его доверительный интервал (ДИ %) рассчитывали с помощью логистического регрессионного анализа (функция «glm» программы R).
Результаты
Изучали связь следующих факторов с РМЖ у молодых женщин: образования IgA- и IgG-Ат, специфичных к БП, экзо- и эндогенных факторов (наличие печного отопления в доме, городская/сельская среда, производственная вредность, системное ожирение, курение сигарет) и терминальных мутаций BRCA1 5382insC (rs80357906), 4153delA (rs80357711) и BRCA2 6174delT (rs80359550) (табл. 1).
Выявлены значимые отличия между пациентками с РМЖ и женщинами группы сравнения по медиане уровней IgG-БП в сыворотке крови (p < 0,001), курению (p = 0,002) и частоте встречаемости мутации 5382insC BRCA1 (p = 0,016).
Изучение характера образования IgA- и IgG-Ат, специфичных к БП, в сыворотке крови у женщин двух групп показало значимую слабую корреляционную связь между уровнями IgA-БП и IgG-БП (r = 0,20; p = 0,034) у пациенток с РМЖ и среднюю корреляционную связь между этими Ат (r = 0,59; p < 0,001) у женщин группы сравнения. Для уровня IgG-БП с помощью ROC-анализа рассчитали пороговое значение (cut-off), при котором пациентки с РМЖ максимально отличались от женщин группы сравнения. Им оказалось значение 3,5 УЕ (AUC = 0,58, чувствительность - 34 %, специфичность - 76 %). Высокие значения уровня
^в-БП (> 3,5 УЕ) в сыворотке крови значимо чаще имели пациентки с РМЖ (77,7 против 52,3 % в группе сравнения, х2 = 14,28; df) = 1; р = 0,0002), а низкие значения уровня ^в-БП (< 3,5 УЕ) - женщины группы сравнения.
РМЖ является многофакторным заболеванием. Далее изучали совместное влияние индивидуальных иммунных реакций на БП, патогенных вариантов гена ВЯСЛ1 и вредных средовых факторов на риск РМЖ у женщин молодого возраста с помощью модели пошаговой логит-регрессии (табл. 2), позволяющей последовательно вводить значимые предикторы с проверкой уровня значимости и удалять предикторы, ставшие незначимыми. В анализ были включены факторы (см. табл. 1), уровень значимости которых соответствовал неравенству 0,05 < р < 0,1. Оказалось, что из всех включенных в анализ факторов совместные ассоциации с риском РМЖ имели только высокий уровень ^в-БП в сыворотке крови (ОШ 3,66; 95 % ДИ 1,90-7,08, р = 0,0001) и системное ожирение (ОШ 5,13; 95 % ДИ 1,5716,75, р = 0,006).
Обсуждение
Первоначально изучали возможную связь иммунных реакций на БП, вредных факторов среды и мутаций ВЯСЛ1 (ге80357906, ге80357711) и ВЯСЛ2 (ге80359550) с РМЖ у женщин молодого возраста. Обнаружили, что ^в-Ат, специфичные к БП, курение и мутация 53821шС ВЯСЛ1 были значимо связаны с РМЖ у обследуемых нами молодых женщин.
Роль сывороточных АТ к БП в канцерогенезе молочной железы у молодых женщин не изучалась. В нашем исследовании между больными и здоровыми женщинами наблюдались различия по медианам уровней ^в-БП, но не ^А-БП в сыворотке крови. Оба класса Ат
Таблица 2. Ассоциации патогенных вариантов гена БКСЛ1, высокого уровня ^О-БП и средовых факторов с риском развития рака молочной железы у женщин молодого возраста
Предиктор (показатель риска) ОШ 95 % ДИ Р
БКСЛ1 (53821ШС + 4153ае1А)** н/с н/с 0,98
Уровень ^О-БП (> 3,5 УЕ) 3,66 1,90-7,08 0,0001*
Системное ожирение (ИМТ > 30,0 кг/м2) 5,13 1,57-16,75 0,006*
Курение (есть) 1,55 0,52-4,63 0,43
Городская среда (есть) 1,57 0,55-4,48 0,28
Примечание. н/с - не сопоставимо; * - уровень значимости на заключительном этапе логит-регрессии; ** - две мутации были объединены в один предиктор, поскольку отдельно каждая может предрасполагать к раку молочной железы [20].
слабо коррелировали друг с другом. Изучение характера образования IgG-БП в исследуемых группах показало, что у больных РМЖ наблюдались значимо более высокие уровни этих Ат (> 3,5 УЕ) в сыворотке крови, чем у женщин группы сравнения.
В эпидемиологических исследованиях обнаружено, что у относительно здоровых людей, ежедневно сталкивающихся с БП в окружающей среде, в крови выявляются Ат к аддуктам метаболитов БП с ДНК и белками [15, 16]. Однако пациенты с онкологическими заболеваниями по сравнению со здоровыми людьми имеют более высокие уровни Ат против БП. Согласно другому исследованию, у женщин в постменопаузе с колорек-тальным раком и РМЖ тоже выявлялись более высокие уровни IgG-БП в сыворотке крови, чем у здоровых женщин [11]. По-видимому, образование высоких уровней специфических Ат к БП в крови людей является следствием нарушения иммунохимического гомеостаза к низкомолекулярным ксенобиотикам и может отражать высокий риск развития рака [8].
У животных обнаружено, что специфические Ат к ПАУ могут не только угнетать, но и стимулировать образование химически индуцируемых опухолей [8]. Оказалось, что секреторные Ат (IgA) могут выполнять защитные функции в реакциях на химические гап-тены. После перорального введения меченного радиоактивным йодом 1251-Ж-2-(4-гидроксифенил-ацетамидо) флуорена лабораторным мышам у них вырабатывались секреторные Ат, препятствующие проникновению токсичных форм канцерогена в эпителиальные клетки желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) [17]. В другом модельном исследовании in vitro было обнаружено, что при диализе моноклональных Ат к 2-аце-тиламинофлуорену, имитирующих секреторный IgA и сывороточный IgG, усиленный перенос канцерогена через полупроницаемую мембрану был связан c избытком IgG [18]. Есть вероятность, что циркулирующие в крови иммунные комплексы IgG-БП, где гапте-ном является БП, могут диссоциировать. В результате высвободившийся БП способен проникать в клетки молочной железы и инициировать канцерогенез, по-видимому, за счет взаимодействия с ферментами цитохрома P450 [11].
Хотя РМЖ не является раком, ассоциированным с курением, вещества сигаретного дыма (БП, 4-амино-бифенил и другие) способны запускать канцерогенез
в клетках молочной железы. Метаанализ (77 опубликованных статей и 2 326 987 участников) показал связь между активным и пассивным курением женщин в пре-менопаузе и риском РМЖ. Обнаружено, что риск РМЖ у молодых женщин варьирует в зависимости от интенсивности и продолжительности курения, статуса фер-тильности (курение до и во время первой беременности) и подтипа РМЖ (ЕЯ+-фенотип) [19].
Мутация 53821шС (ге80357906) БЯСЛ1 является доказанными фактором высокого риска РМЖ и рака яичников, связана с наследственным раковым синдромом и наиболее часто выявляется у славянских женщин с РМЖ [20]. Выявленная нами высокая (6,5 %) частота встречаемости мутации 53821шС БЯСЛ1 у молодых женщин с РМЖ согласуется с результатами других исследований в российской популяции [21] и в Западной Сибири [2]. Есть вероятность, что неполная пене-трантность БЯСЛ1-2 и, соответственно, риск РМЖ у носительниц мутаций в этих генах могут изменяться при канцерогенной нагрузке/курении, употреблении алкоголя, неправильном питании и избыточном весе/ ожирении [23].
Развитие болезни и продолжительность жизни человека во многом зависят от ген-средовых взаимодействий [24]. На втором этапе исследования с помощью модели логит-регрессии оценивали совместное влияние иммунных реакций на БП, средовых факторов и мутаций гена БЯСЛ1 на риск РМЖ у женщин. В анализ были включены факторы, для которых уровень значимости соответствовал пределу 0,05 < р < 0,1. Предположили, что при РМЖ образование Ат к БП взаимосвязано с канцерогенной нагрузкой и генетическим дефектом в ферментах репарации ДНК.
Оказалось, что у пациентов с РМЖ высокое содержание ^в-БП не коррелировало с большинством включенных в анализ факторов. Неожиданным оказались однонаправленные ассоциации высокого уровня ^в-БП в сыворотке крови (> 3,5 УЕ) и системного ожирения (> 30,0 кг/м2) у женщин с риском РМЖ. Парадокс системного ожирения у женщин с РМЖ заключается в том, что ожирение у женщин в менопаузе ассоциировано с пробластомогенным действием, а у женщин в преме-нопаузе, напротив, с антибластомогенным действием [25, 26]. Основным источником биосинтеза эстрогенов у пожилых женщин с ожирением является жировая ткань. У молодых женщин синтез эстрогенов и андроге-
нов осуществляется в яичниках [25]. Оказалось, что по сравнению с пожилыми женщинами молодые женщины с ожирением имеют худший прогноз выживаемости при РМЖ [1]. В клинических исследованиях высокий ИМТ у молодых женщин был связан с трижды негативным подтипом РМЖ [27, 28] и, напротив, протективен к БЯ+-РМЖ у нерожавших женщин [28].
Связь между ожирением и высокой продукцией IgG-БП с риском РМЖ остается малопонятной. По данным литературы, жировая ткань может быть буфером для липофильных ксенобиотиков [29]. Накопление в жировой ткани СБ8+-Т-клеток и B-клеток повышает содержание провоспалительных медиаторов и IgG [30]. Есть вероятность того, что у молодых женщин системное ожирение и высокая продукция IgG-БП (возможно, за счет высокого сходства химической структуры БП с холестерином) совместно могут вести к развитию про-воспалительных атеросклерозоподобных изменений в сосудах молочной железы, способствующих прогрессии рака, рецидиву и снижению выживаемости [1, 31]. Однако это требует доказательств и проведения дальнейшего исследования.
■ Литература
1. Brenner D.R., Brockton N.T., Kotsopoulos J., Cotterchio M., Boucher B.A., Courneya K.S., Knight J.A., Olivotto I.A., Quan M.L., Friedenreich C.M. Breast cancer survival among young women: a review of the role of modifiable lifestyle factors. Cancer Causes Control. 2016; 27 (4): 459-72. DOI: http://dx.doi.org/10.1007/s10552-016-0726-5
2. Kudela E., Samec M., Kubatka P., Nachajova M., Laucekova Z., Liskova A., Dokus K., Biringer K., Simova D., Gabonova E., Dankova Z., Biskupska Bodova K., Zubor P., Trog D. Breast cancer in young women: status quo and advanced disease management by a predictive, preventive, and personalized approach. Cancers (Basel). 2019; 11 (11): 1791. DOI: http://dx.doi.org/10.3390/cancers11111791
3. Лаптиев С.А., Корженевская М.А., Имянитов Е.Н. Молеку-лярно-генетический «портрет» рака молочной железы. Ученые записки СПбГМУ им. акад. И. П. Павлова. 2017; 24 (2): 12-22. DOI: http:// dx.doi.org/10.24884/1607-4181-2017-24-2-12-22
4. Daniele A., Divella R., Pilato B., Tommasi S., Pasanisi P., Patruno M., Digennaro M., Minoia C., Dellino M., Pisconti S., Casamas-sima P., Savino Б., Paradiso A.V. Can harmful lifestyle, obesity and weight changes increase the risk of breast cancer in BRCA 1 and BRCA 2 mutation carriers? A Mini review. Hered. Cancer Clin. Pract. 2021; 19 (1): 45. DOI: http://dx.doi.org/10.1186/s13053-021-00199-6
5. Белицкий Г.А., Кирсанов К.И., Лесовая Е.А., Максимова В.П., Соленова Л.Г., Якубовская М.Г. Химический канцерогенез и первичная профилактика рака. Москва : «АБВ-пресс», 2020. 492 с. ISBN: 978-5-6044613-1-0. URL: https://www.rfbr.ru/view_book/806/
6. Korsh J., Shen A., Aliano K., Davenport T. Polycyclic aromatic hydrocarbons and breast cancer: a review of the literature. Breast Care (Basel). 2015; 10 (5): 316-8. DOI: http://dx.doi.org/10.1159/000436956
7. Sahay D., Lloyd S.E., Rivera J.A., Jezioro J., McDonald J.D, Piti-ranggon M., Yan B., Szabolcs M., Terry M.B., Miller R.L. Prenatal polycyclic aromatic hydrocarbons, altered ERa pathway-related methylation and expression, and mammary epithelial cell proliferation in offspring and grandoffspring adult mice. Environ. Res. 2021; 196: 110961. DOI: http:// dx.doi.org/10.1016/j.envres.2021.110961
8. Глушков А.Н. Иммуно-гормональный дисбаланс при химическом канцерогенезе. Российский иммунологический журнал. 2022; 25 (1): 23-36. DOI: http://dx.doi.org/10.46235/1028-7221-1091-IHI
9. Newman M.J., Light B.A., Weston A., Tollurud D., Clark J.L., Mann D.L., Blackmon J.P., Harrist C.C. Detection and cnharacterization of human serum antibodies to polycyclic aromatic hydrocarbon diol-epoxide
Заключение
Таким образом, по сравнению со здоровыми женщинами пациентки с РМЖ чаще имели высокие уровни ^в-БП, курили и являлись носителями мутации 53821шС ВЯСЛ1. В то же время эти факторы не были взаимосвязаны друг с другом и риском развития РМЖ. Выявлены однонаправленные ассоциации высокого уровня ^в-БП в сыворотке крови и системного ожирения у женщин с риском развития РМЖ. Мы предполагаем, что нарушения в иммунохимическом гомеостазе низкомолекулярных ксенобиотиков у молодых женщин с системным ожирением могут провоцировать развитие хронического воспаления в эпителии молочной железы и способствовать прогрессии опухоли. Настоящее исследование пилотное. Для дальнейшего раскрытия совместной роли образования Ат к БП и ожирения при РМЖ у молодых женщин уместно провести исследование их взаимосвязи с образованием сывороточных Ат к эндогенным стероидам и холестерину, а также с генами ферментов биотрансформации ксенобиотиков и генами иммунного ответа. Скрининг мутаций 53821шС и 4153delA гена ВЯСЛ1 у женщин с РМЖ может позволить внести корректировку в дальнейшую тактику их лечения.
DNA adducts. J. Clin. Invest. 1988; 82 (1): 145-53. DOI: http://dx.doi. org/10.1172/JCI113563
10. Santella R.M., Perera F.P., Young T.L., Zhang Y.I., Chiam-prasert S., Tang D., Wang L.W., Beachman A., Lin J.H., DeLeo V.A. Polycyclic aromatic hydrocarbon - DNA and protein adducts in coal tar treated patients and control and their relationship to glutathione S-trans-ferase genotype. Mutat. Res. 1995; 334 (2): 117-24. DOI: http://dx.doi. org/10.1016/0165-1161(95)90001-2
11. Аверьянов А.В., Антонов А.В., Животовский А.С., Кос-тянко М.В., Вафин И.А., Колпинский Г.И. Антитела класса G, специфичные к бензо[а]пирену, эстрадиолу и прогестерону у женщин с колоректальным раком и раком молочной железы. Сибирский онкологический журнал. 2022; 21 (5): 52-8. DOI: http://dx.doi. org/10.21294/1814-4861-2022-21-5-52-58
12. Borsky P., Andrys C., Krejsek J., Hamakova K., Kremlacek J, Malkova A., Bartosova L., Fiala Z., Palicka V., Borska L. Serum level of antibodies (IgG, IgM) against benzo[a]pyrene-7,8-diol-9,10-ep-oxide-DNA adducts in children dermatologically exposed to coal tar. Acta Medica (Hradec Kralove) 2017; 60 (1): 27-31. DOI: http://dx.doi. org/10.14712/18059694.2017.46
13. Глушков А.Н., Поленок Е.Г., Мун С.А., Гордеева Л.А., Костянко М.В., Колпинский Г.И., Луценко В.А., Антонов А.В., Титов В. А., Вафин И. А. Антитела к химическим канцерогенам и половым стероидам и содержание эстрадиола и прогестерона в сыворотке крови женщин больных раком молочной железы и мужчин больных раком легкого. Российский иммунологический журнал. 2020; 23 (1): 69-78. DOI: http://dx.doi.org/10.15789/1028-7221-008-AST
14. Гордеева Л.А., Лойко И.Е., Воронина Е.Н., Кутонова Е.Е., Поленок Е.Г., Мун С.А., Вержбицкая Н.Е., Васильченко И.Л., Филипенко М.Л., Глушков А.Н. Мутации в генах - супрессорах опухолевого роста и их связь с фенотипическими особенностями рака молочной железы у женщин молодого возраста. Экологическая генетика. 2018; 16 (3): 62-71. DOI: http://dx.doi.org/10.17816/ecogen 16362-71
15. Pulera N., Retruzzelli S., Celi A., Puntoni R., Fornai E., Sawe U., Paoletti P., Giuntini C. Presence and persistence of serum anti-benzo[a] pyrene diolepoxide-DNA adduct antibodies in smokers: effects of smoking reduction and cessation. Int. J. Cancer. 1997; 70 (2): 145-9. DOI: http://dx.doi.org/10.1002/(sici)1097-0215(19970117)70:2<145:aid-ijc1>3.0.co;2-x
16. Petruzzelli S., Celi A., Pulera N., Baliva F., Viegi G., Carrozzi L., Ciacchini G., Bottai M., Di Pede F., Paoletti P., Giuntini C. Serum antibodies to benzo[a]pyrene diol epoxide- DNA adducts in the general population: effects of air pollution, tobacco smoking, and family history of lung diseases. Cancer Res. 1998; 58 (18): 4122-6. URL: http://cancerres. aacrjournals.org/content/58/18/4122.full-text.pdf
17. Rasmussen M.V., Silbart L.K. Peroral administration of specific antibody enhances carcinogen excretion. J. Immunother. 1998; 21 (6): 418-26. DOI: http://dx.doi.org/10.1097/00002371-199811000-00003
18. Silbart L.K., McAleer F., Rasmussen M.V., Goslinoski L., Keren D.F., Finley A., Van Kruiningen H.J., Winchell G.M. Selective induction of mucosal immune responses to 2-acetylaminofluorene. Anticancer Res. 1996; 16 (2): 651-60. URL: https://www.researchgate.net/pub-lication/14514874_Selective_induction_of_mucosal_immune_responses_ to_2-acetylaminofluorene
19. He Y., Si Y., Li X., Hong J., Yu C., He N. The relationship between tobacco and breast cancer incidence: A systematic review and meta-anal-ysis of observational studies. Front. Oncol. 2022; 12: 961970. DOI: http:// dx.doi.org/10.3389/fonc.2022.961970
20. Бит-Сава Е.М., Семиглазов В.Ф., Имянитов Е.Н. Генотип-фенотипические корреляции у больных раком молочной железы с мутациями BRCA1 (4153delA, 185delAG, 5382insC). Опухоли женской репродуктивной системы. 2014; (2): 8-11. DOI: http://dx.doi. org/10.17650/1994-4098-2014-0-2-8-11
21. Автомонов Д.Е., Пароконная А.А., Любченко Л.Н., Нечуш-кин М.И., Кравченко Д.Н. Анамнестические особенности BRCA1-ассоциированного рака молочной железы у женщин молодого возраста. Опухоли женской репродуктивной системы. 2012; (3-4): 54-7. DOI: http://dx.doi.org/10.17650/1994-4098-2012-0-3-4-54-57
22. Чердынцева Н.В., Писарева Л.Ф., Панферова Е.В., Иванова А.А., Малиновская Е.А., Одинцова И.Н., Дорошенко А.В., Гер-вас П.А., Слонимская Е.М., Шивит-оол А.А., Дворниченко В.В., Чой-нзонов Е.Л. Этнические аспекты наследственного рака молочной железы в регионе Сибири. Вестник РАМН 2014; (11-12): 72-9. DOI: http://dx.doi.org/10.15690/vramn.v69i11-12.1186
23. Daniele A., Divella R., Pilato B., Tommasi S., Pasanisi P., Patruno M., Digennaro M., Minoia C., Dellino M., Pisconti S., Casamas-sima P., Savino E., Paradiso A.V. Can harmful lifestyle, obesity and weight changes increase the risk of breast cancer in BRCA 1 and BRCA 2 mutation carriers? A Mini review. Hered. Cancer Clin. Pract. 2021; 19 (1): 45. DOI: http://dx.doi.org/10.1186/s13053-021-00199-6
24. Кучер А.Н. Ген-средовые взаимодействия как основа формирования здоровья. Экологическая генетика. 2017; 15 (4): 19-32. DOI: http://dx.doi.org/10.17816/ecogen15419-32
25. Берштейн Л.М. Диабет, ожирение и онкологическая заболеваемость: риски и антириски. Сахарный диабет. 2012; 15 (4): 81-8. DOI: http://dx.doi.org/10.14341/2072-0351-5543
26. Беришвили А.И., Кедрова А.Г., Греян Т. А., Зайцева О.В. Ожирение и рак молочной железы. Опухоли женской репродуктивной системы. 2022; 18 (3): 40-51. DOI: http://dx.doi.org/10.17650/1994-4098-2022-18-3-40-51
27. Chen L., Cook L.S., Tang M-T.C., Porter P.L., Hill D.A., Wiggins C.L., Li C.I. Body mass index and risk of luminal, HER2-overexpress-ing, and triple negative breast cancer. Breast Cancer Res. Treat. 2016; 157 (3): 545-54. DOI: http://dx.doi.org/10.1007/s10549-016-3825-9
28. Kawai M., Malone K.E., Tang M-T.C., Li C.I. Height, body mass index (BMI), BMI change, and the risk of estrogen receptor-positive, HER2-positive, and triple-negative breast cancer among women ages 20 to 44 years. Cancer. 2014; 120 (10): 1548-56. DOI: http://dx.doi.org/10.1002/cncr.28601
29. Merrill M.L., Emond C., Kim M.J., Antignac J-P., Bizec B.L., Clement K., Birnbaum L.S., Barouki R. Toxicological function of adipose tissue: focus on persistent organic pollutants. Environ. Health Perspect. 2013; 121 (2): 162-9. DOI: http://dx.doi.org/10.1289/ehp.1205485
30. Романцова Т.И., Сыч Ю.П. Иммунометаболизм и метавоспа-ление при ожирении. Ожирение и метаболизм. 2019; 16 (4): 3-17. DOI: http://dx.doi.org/10.14341/omet12218
31. Меньшиков И.В., Зерджави А.К.А., Бедулева Л.В., Фомина К.В., Терентьев А.С., Абишева Н.Н., Черепанов И.С. Липид-ный метаболизм при экспериментальном аутоиммунном атеросклерозе. Иммунология. 2022; 43 (5): 593-605. DOI: https://doi. org/10.33029/0206-4952-2022-43-5-593-605
■ References
1. Brenner D.R., Brockton N.T., Kotsopoulos J., Cotterchio M., Boucher B.A., Courneya K.S., Knight J.A., Olivotto I.A., Quan M.L., Friedenreich C.M. Breast cancer survival among young women: a review of the role of modifiable lifestyle factors. Cancer Causes Control. 2016; 27 (4): 459-72. DOI: http://dx.doi.org/10.1007/s10552-016-0726-5
2. Kudela E., Samec M., Kubatka P., Nachajova M., Laucekova Z., Liskova A., Dokus K., Biringer K., Simova D., Gabonova E., Dankova Z., Biskupska Bodova K., Zubor P., Trog D. Breast cancer in young women: status quo and advanced disease management by a predictive, preventive, and personalized approach. Cancers (Basel). 2019; 11 (11): 1791. DOI: http://dx.doi.org/10.3390/cancers11111791
3. Laptiev S.A., Korzhenevskaia M.A., Imyanitov E.N. Molecular-genetic «portrait» of breast cancer. The Scientific Notes of IPP-SPSMU. 2017; 24 (2): 12-22. DOI: http://dx.doi.org/10.24884/1607-4181-2017-24-2-12-22 (in Russian)
4. Daniele A., Divella R., Pilato B., Tommasi S., Pasanisi P., Patruno M., Digennaro M., Minoia C., Dellino M., Pisconti S., Casamas-sima P., Savino E., Paradiso A.V. Can harmful lifestyle, obesity and weight changes increase the risk of breast cancer in BRCA 1 and BRCA 2 mutation carriers? A Mini review. Hered Cancer Clin Pract. 2021; 19 (1): 45. DOI: http://dx.doi.org/10.1186/s13053-021-00199-6
5. Belitsky G.A., Kirsanov K.I., Lesovaya E.A., Maksimova V.P., Solenova L.G., Yakubovskaya M.G. Chemical carcinogenesis and primary cancer prevention. Moscow: ABC-Press, 2020. 492 p. ISBN: 978-56044613-1-0. URL: https://www.rfbr.ru/view_book/806/ (in Russian)
6. Korsh J., Shen A., Aliano K., Davenport T. Polycyclic aromatic hydrocarbons and breast cancer: a review of the literature. Breast Care (Basel). 2015; 10 (5): 316-8. DOI: http://dx.doi.org/10.1159/000436956
7. Sahay D., Lloyd S.E., Rivera J.A., Jezioro J., McDonald J.D, Piti-ranggon M., Yan B., Szabolcs M., Terry M.B., Miller R.L. Prenatal polycyclic aromatic hydrocarbons, altered ERa pathway-related methylation and expression, and mammary epithelial cell proliferation in offspring and
grandoffspring adult mice. Environ Res. 2021; 196: 110961. DOI: http:// dx.doi.org/10.1016/j.envres.2021.110961
8. Glushkov A.N. Immune-hormonal imbalance in chemical cancerogenesis. Russian Journal of Immunology. 2022; 25 (1): 23-36. DOI: http://dx.doi.org/10.46235/1028-7221-1091-IHI (in Russian)
9. Newman M.J., Light B.A., Weston A., Tollurud D., Clark J.L., Mann D.L., Blackmon J.P., Harrist C.C. Detection and cnharacterization of human serum antibodies to polycyclic aromatic hydrocarbon diol-epoxide DNA adducts. J Clin Invest. 1988; 82 (1): 145-53. DOI: http://dx.doi. org/10.1172/JCI113563
10. Santella R.M., Perera F.P., Young T.L., Zhang Y.I., Chiamprasert S., Tang D., Wang L.W., Beachman A., Lin J.H., DeLeo V.A. Polycyclic aromatic hydrocarbon - DNA and protein adducts in coal tar treated patients and control and their relationship to glutathione S-transferase genotype. Mutat Res. 1995; 334 (2): 117-24. DOI: http://dx.doi.org/10.1016/0165-1161(95)90001-2
11. Averyanov A.V., Antonov A.V, Zhivotovsky A.S., Kostyanko M.V., Vafin I.A., Kolpinskiy G.I. Class G antibodies specific for benzo[a] pyrene, estradiol and progesterone in women with colorectal cancer. Siberian Journal of Oncology. 2022; 21 (5): 52-8. DOI: http://dx.doi. org/10.21294/1814-4861-2022-21-5-52-58 (in Russian)
12. Borsky P., Andrys C., Krejsek J., Hamakova K., Kremlacek J, Malkova A., Bartosova L., Fiala Z., Palicka V., Borska L. Serum level of antibodies (IgG, IgM) against benzo[a]pyrene-7,8-diol-9,10-ep-oxide-DNA adducts in children dermatologically exposed to coal tar. Acta Medica (Hradec Kralove) 2017; 60 (1): 27-31. DOI: http://dx.doi. org/10.14712/18059694.2017.46
13. Glushkov A.N., Polenok E.G., Mun S.A., Gordeeva L.A., Kostyanko M.V., Kolpinskiy G.I., Lutsenko V.A., Antonov A.V., Tinov V.A., Vafin I.A. Antibodies specific to chemical carcinogens and sex steroids as well as serum estradiol and progesterone levels in females with breast cancer and lung cancer males. Russian Journal of Immunology. 2020; 23 (1): 69-78. DOI: http://dx.doi.org/10.15789/1028-7221-008-AST (in Russian)
14. Gordeeva L.A., Lojko I.L., Voronina E.N., Kutonova E.E., Polenok E.G., Mun S.A., Verzhbitskaja N.E., Vasilchenko I.L., Filipenko M.L., Gluchkov A.N. Mutations in tumor suppressor genes and their relationship with phenotypic features of breast cancer in young age women. Ecological genetics. 2018; 16 (3): 62-71. DOI: http://dx.doi.org/10.17816/eco-gen16362-71 (in Russian)
15. Pulera N., Retruzzelli S., Celi A., Puntoni R., Fornai E., Säwe U., Paoletti P., Giuntini C. Presence and persistence of serum anti- benzo[a] pyrene diolepoxide-DNA adduct antibodies in smokers: effects of smoking reduction and cessation. Int J Cancer. 1997; 70 (2): 145-9. DOI: http://dx.doi.org/10.1002/(sici)1097-0215(19970117)70:2<145:aid-ijc1>3.0.co;2-x
16. Petruzzelli S., Celi A., Pulera N., Baliva F., Viegi G., Carrozzi L., Ciacchini G., Bottai M., Di Pede F., Paoletti P., Giuntini C. Serum antibodies to benzo[a]pyrene diol epoxide- DNA adducts in the general population: effects of air pollution, tobacco smoking, and family history of lung diseases. Cancer Res. 1998; 58 (18): 4122-6. http://cancerres.aacrjournals. org/content/58/18/4122.full-text.pdf
17. Rasmussen M.V., Silbart L.K. Peroral administration of specific antibody enhances carcinogen excretion. J Immunother. 1998; 21 (6): 41826. DOI: http://dx.doi.org/10.1097/00002371-199811000-00003
18. Silbart L.K., McAleer F., Rasmussen M.V., Goslinoski L., Keren D.F., Finley A., Van Kruiningen H.J., Winchell G.M. Selective induction of mucosal immune responses to 2-acetylaminofluorene. Anticancer Res. 1996; 16 (2): 651-60. URL: https://www.researchgate.net/pub-lication/14514874_Selective_induction_of_mucosal_immune_responses_ to_2-acetylaminofluorene
19. He Y., Si Y., Li X., Hong J., Yu C., He N. The relationship between tobacco and breast cancer incidence: A systematic review and meta-ana-lysis of observational studies. Front Oncol. 2022; 12: 961970. DOI: http:// dx.doi.org/10.3389/fonc.2022.961970
20. Bit-Sava Y.M., Semiglazov V.F., Imyanitov Y.N. Genotype-phe-notype correlations in patients with breast cancer and BRCA1 mutations (4153delA, 185delAG, 5382insC). Tumors of female reproductive system. 2014; (2): 8-11. DOI: http://dx.doi.org/10.17650/1994-4098-2014-0-2-8-11 (in Russian)
21. Avtomonov D.E., Parokonnaya A.A., Lyubchenko L.N., Nechush-kin M.I., Kravchenko D.N. Anamnesis peculiarities of BRCA1-associated breast cancer in young women. Tumors of female reproductive system. 2012; (3-4): 54-7. DOI: http://dx.doi.org/10.17650/1994-4098-2012-0-3-4-54-57 (in Russian)
■ Сведения об авторах:
Гордеева Людмила Александровна - канд. биол. наук, вед. науч. сотр. лаб. иммуногенетики ФГБНУ ФИЦ УУХ СО РАН Минобрнауки России, Кемерово, Российская Федерация E-mail: [email protected] http://orcid.org/0000-0001-5870-7584
Поленок Елена Геннадиевна - канд. фарм. наук, вед. науч. сотр. лаб. иммунохимии ФГБНУ ФИЦ УУХ СО РАН Минобрнауки России, Кемерово, Российская Федерация
E-mail: [email protected] http://orcid.org/0000-0002-9368-2340
Мун Стелла Андреевна - канд. мед. наук, ст. науч. сотр. лаб. иммуногенетики ФГБНУ ФИЦ УУХ СО РАН Минобрнауки России, Кемерово, Российская Федерация E-mail: [email protected] http://orcid.org/0000-0002-5530-3469
22. Cherdyntseva N.V., Pisareva L.F., Ivanova A.A., Panferova Ye.V., Malinovskaya E.A., Odintsova I.N., Doroshenko A.V., Gervas P.A., Slonimskaya E.M., Shivit-ool A.A., Dvornichenko V.V., Choinzonov Ye.L. Ethnic aspects of hereditary breast cancer in the region of Siberia. Annals of the Russian Academy of Medical Sciences. 2014; (11-12): 72-9. DOI: http://dx.doi.org/10.15690/vramn.v69i11-12.1186 (in Russian)
23. Daniele A., Divella R., Pilato B., Tommasi S., Pasanisi P., Patruno M., Digennaro M., Minoia C., Dellino M., Pisconti S., Casamas-sima P., Savino E., Paradiso A.V. Can harmful lifestyle, obesity and weight changes increase the risk of breast cancer in BRCA 1 and BRCA 2 mutation carriers? A Mini review. Hered Cancer Clin Pract. 2021; 19 (1): 45. DOI: http://dx.doi.org/10.1186/s13053-021-00199-6
24. Kucher AN. Gene-environment interactions as the basis of health formation. Ecological genetics. 2017; 15 (4): 19-32. DOI: http://dx.doi. org/ 10.17816/ecogen15419-32 (in Russian)
25. Berstein L.M. Diabetes, obesity and cancer: risk and anti-risk factors. Diabetes mellitus. 2012; (4): 81-8. DOI: http://dx.doi. org/10.14341/2072-0351-5543 (in Russian)
26. Berishvili A.I., Kedrova A.G., Greyan T.A., Zaitseva O.V. Obesity and breast cancer. Tumors of female reproductive system 2022; 18 (3): 40-51. DOI: http://dx.doi.org/10.17650/1994-4098-2022-18-3-40-51 (in Russian)
27. Chen L., Cook L.S., Tang M-T.C., Porter P.L., Hill D.A., Wiggins C.L., Li C.I. Body mass index and risk of luminal, HER2-overexpress-ing, and triple negative breast cancer. Breast Cancer Res Treat. 2016; 157 (3): 545-54. DOI: http://dx.doi.org/10.1007/s10549-016-3825-9
28. Kawai M., Malone K.E., Tang M-T.C., Li C.I. Height, body mass index (BMI), BMI change, and the risk of estrogen receptor-positive, HER2-positive, and triple-negative breast cancer among women ages 20 to 44 years. Cancer. 2014; 120 (10): 1548-56. DOI: http://dx.doi. org/10.1002/cncr.28601
29. Merrill M.L., Emond C., Kim M.J., Antignac J-P., Bizec B.L., Clement K., Birnbaum L.S., Barouki R. Toxicological function of adipose tissue: focus on persistent organic pollutants. Environ Health Perspect. 2013; 121 (2): 162-9. DOI: http://dx.doi.org/10.1289/ehp.1205485
30. Romantsova T.I., Sych Y.P. Immunometabolism and metainflam-mation in obesity. Obesity and metabolism. 2019; 16 (4): 3-17. DOI: http:// dx.doi.org/10.14341/omet12218 (in Russian)
31. Menshikov I.V., Zeijawi A.K.A., Beduleva L.V., Fomina K.V., Terentiev A.S., Abisheva N.N., Cherepanov I.S. Lipid metabolism in experimental autoimmune atherosclerosis. Immunologiya. 2022; 43 (5): 593-605. DOI: https://doi.org/10.33029/0206-4952-2022-43-5-593-605 (in Russian)
■ Authors' information
Lyudmila A. Gordeeva - PhD, Leader Researcher of Immunogenetics Lab. of FRC CCC SB RAS of the MSHE of Russia, Kemerovo, Russian Federation E-mail: [email protected] http://orcid.org/0000-0001-5870-7584
Elena G. Polenok - PhD, Leader Researcher of Immunochemistry Lab. of FRC CCC SB RAS of the MSHE of Russia, Kemerovo, Russian Federation E-mail: [email protected] http://orcid.org/0000-0002-9368-2340
Stella A. Mun - PhD, Senior Researcher of Immunogenetics Lab. of FRC CCC SB RAS of the MSHE of Russia, Kemerovo, Russian Federation E-mail: [email protected] http://orcid.org/0000-0002-5530-3469
Воронина Елена Николаевна - канд. биол. наук, ст. науч. сотр. группы молекулярной генетики ФГБУН ИХБФМ СО РАН Минобрнауки России, Новосибирск, Российская Федерация E-mail: [email protected] https://orcid.org/0000-0002-3405-6980
Мишукова Ольга Викторовна - мл. науч. сотр. группы молекулярной генетики ФГБУН ИХБФМ СО РАН Мин-обрнауки России, Новосибирск, Российская Федерация E-mail: [email protected] http://orcid.org/0000-0003-4628-9949
Костянко Михаил Владимирович - вед. инженер каф. фундаментальной и прикладной химии ФГБОУ ВО КемГУ Минобрнауки России, Кемерово, Российская Федерация
E-mail: [email protected] http://orcid.org/0000-0003-0053-1752
Антонов Александр Витальевич - зав. отд. опухолей молочной железы ГБУЗ ККОД Минздрава России, Кемерово, Российская Федерация E-mail: [email protected] http://orcid.org/0000-0003-0802-9759
Байрамов Павел Валериевич - зав. патологоанатоми-ческим отд. ГБУЗ ККОД Минздрава России, Кемерово, Российская Федерация E-mail: [email protected] http://orcid.org/0000-0002-4649-5892
Глушков Андрей Николаевич - д-р мед. наук, проф., гл. науч. сотр. лаб. иммуногенетики ФГБНУ ФИЦ УУХ СО РАН Минобрнауки России, Кемерово, Российская Федерация
E-mail: [email protected] http://orcid.org/0000-0002-8560-6719
Elena N. Voronina - PhD, Senior Researcher of Molecular Genetics Group of ICBFM SB RAS of the MSHE of Russia, Novosibirsk, Russian Federation E-mail: [email protected] https://orcid.org/0000-0002-3405-6980
Olga V. Mishukova - Junior Researcher of Molecular Genetics Group of ICBFM SB RAS of the MSHE of Russia, Novosibirsk, Russian Federation E-mail: [email protected] http://orcid.org/0000-0003-4628-9949
Michael V. Kostyanko - Leader Engineer of Fundamental and Applied Chemistry Dept. of KemSU of the MSHE of Russia, Kemerovo, Russian Federation E-mail: [email protected] http://orcid.org/0000-0003-0053-1752
Alexander V. Antonov - Head of the Breast Cancer Dept. of V.S. Rappoport KCOD of the MOH of Russia, Kemerovo, Russian Federation E-mail: [email protected] http://orcid.org/0000-0003-0802-9759
Pavel V. Bayramov - Head of the Pathological Anatomy Dept. of V.S. Rappoport KCOD of the MOH of Russia, Kemerovo, Kemerovo, Russian Federation E-mail: [email protected] http://orcid.org/0000-0002-4649-5892
Andrey N. Glushkov - MD, Prof., Chief Researcher of Immunogenetics Lab. of FRC CCC SB RAS of the MSHE of Russia, Kemerovo, Russian Federation E-mail: [email protected] http://orcid.org/0000-0002-8560-6719
