CC BY
90
А. С. Таран2, Д. В. Мальцев1'2, Д. С. Яковлев1'2, Т. В. Караваева2, Ю. О. Ткаченко2, Л. Н. Диваева 3, А. С. Морковник 3, Т. А. Кузьменко3
1 Волгоградский медицинский научный центр, лаборатория экспериментальной фармакологии;
2 Волгоградский государственный медицинский университет, кафедра фармакологии;
3 Научно-исследовательский институт физической и органической химии Южного Федерального университета, лаборатория органического синтеза, Ростов-на-Дону
ИЗУЧЕНИЕ АНКСИОЛИТИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ В РЯДУ НОВЫХ ПРОИЗВОДНЫХ ДИАЗЕПИНОБЕНЗИМИДАЗОЛА НА УСТАНОВКЕ «ПРИПОДНЯТЫЙ КРЕСТООБРАЗНЫЙ ЛАБИРИНТ»
УДК 615.214.22:547.785.5
В статье приводятся данные по изучению анксиолитической активности соединений, представляющих собой новые производные диазепинобензимидазола - комбинации двух привилегированных структур. В результате тестирования на установке «Приподнятый крестообразный лабиринт» было показано, что соединения ДАБ-7 и ДАБ-19 по изучаемым показателям - латентному времени выхода в открытый рукав, количеству выходов и общему времени нахождения в нем - не уступают показателям препарата сравнения диазепама, что свидетельствует о наличии высокой анксиолитической активности.
Ключевые слова: бензодиазепин, бензимидазол, диазепинобензимидазол, анксиолитик,
приподнятый крестообразный лабиринт.
A. S. Taran, D. V. Maltsev, D. S. Yakovlev, T. V. Karavaeva,
Yu. O. Tkachenko, L. N. Divaeva, A. S. Morkovnik, T. A. Kuzmenko
A STUDY OF ANXIOLYTIC ACTIVITY OF NEW DIAZEPINOBENZIMIDAZOLES IN THE ELEVATED PLUS MAZE TEST
This article provides the data on anxiolytic activity of new diazepinobenzimidazoles - a combination of two privileged structures. We have shown that have the studied parameters of DAB-7 and DAB-19 (latency to enter the open arms, entries in open arms and time spent in open arms) show no significant differences as compared to Diazepam as a reference anxiolytic drug. Therefore, we can conclude the high level of anxiolytic activity of these compounds.
Key words: benzodiazepine, benzimidazole, diazepine benzimidazole, anxiolytic, elevated plus maze.
Фармакологическая коррекция тревожно-депрессивных расстройств имеет неоспоримое значение для современной медицины [3], которая располагает большим количеством разнообразных препаратов для предупреждения и лечения нервно-психических заболеваний. В клинической практике чаще всего используют производные бензодиазепинов (диазепам, фе-назепам, лоразепам, медазепам, нитразепам и др.) [5], но большинство таких препаратов обладает неблагоприятными побочными эффектами, заключающимися в угнетении ЦНС: сонливость в дневное время, вялость, мышечная слабость, притупление эмоций, головная боль, головокружение, атаксия и др., возможно, нарушение когнитивных функций, а при длительном применении - привыкание и лекарственная зависимость [2].
В настоящее время активно ведется поиск новых препаратов с анксиолитической активностью и низким риском развития побочных эффектов среди производных пиримидина, пиразола [9-13].
Экспериментальные исследования, проведенные ранее на базе Волгоградского государственного медицинского университета, позволили выявить у производных бензимидазола различные виды активностей: противодиабети-ческую [10], антиагрегантную [4], антиоксидант-ную [7], противоэпилептическую [6], а также анксиолитическую [14, 15] наряду с низким риском проявления нежелательных эффектов. В связи с этим перспективным является исследование новых соединений с комбинированной структурой, содержащих диазепиновый и бен-зимидазольный фрагменты в рамках поиска и разработки потенциальных анксиолитиков.
ЦЕЛЬ РАБОТЫ
Изучение анксиолитической активности новых производных диазепинобензимидазола.
МЕТОДИКА ИССЛЕДОВАНИЯ
Эксперименты проводили на половозрелых мышах-самцах массой 18-23 г. Животные содержались в условиях вивария с естествен-
ным световым режимом на стандартной диете лабораторных животных, без ограничения доступа к еде и воде (ГОСТ Р 50258-92) с соблюдением Международных рекомендаций по защите позвоночных животных, используемых при экспериментальных исследованиях (1997). Животных разделили на группы по 10 животных в каждой.
Изучаемые вещества внутрибрюшинно вводили за 30 минут до начала теста. Контрольным группам мышей вводили изотонический раствор хлорида натрия, животным группы препарата сравнения - диазепам (Реланиум, «Польфа», Польша) в дозе 2 мг/кг, а опытным группам вводили исследуемые вещества в эк-вимолярных препарату сравнения дозах.
Метод изучения анксиолитической активности в тесте «Приподнятый крестообразный лабиринт» (ПКЛ) был основан на естественном предпочтении грызунами темных нор, а также на страхе нахождения на открытых площадках и падения с высоты [1].
Животных помещали в приподнятый крестообразный лабиринт и в течение 3 минут регистрировали следующие показатели анксиолитической активности: латентное время выхода в открытый рукав (с), количество выходов в открытый рукав и суммарное время, проведенное в открытых рукавах лабиринта (с) [14, 15].
Статистическая обработка результатов исследования проводилась с использованием теста Вилкоксона, критерия Краскела-Уолиса с постобработкой тестом Данна.
Обсчет реализован в программе GraphPad Prism 5.0.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
В результате исследования было выявлено, что у животных, которым вводили соединение ДАБ-4, сохранялось чувство страха открытого пространства, поэтому латентное время выхода животных в открытый рукав ПКЛ (рис. 1) не отличается от значений контрольной группы.
В опытных группах, которым вводили соединения ДАБ-5, ДАБ-15 и ДАБ-16 снижался показатель латентного времени выхода в светлый рукав - в 2 раза относительно контрольной группы и не уступал показателю в группе диа-зепама, что свидетельствует о подавлении тревоги у животных.
Соединения ДАБ-7 и ДАБ-19 после введения животным приводили к достоверному снижению латентного времени выхода в светлый рукав в 5 раз относительно контроля, превосходя эффект диазепама.
Также было изучено общее количество выходов животных в светлый рукав ПКЛ.
ш га
0 ■ S й-1
Ц.
01 |-
0 Oi
1 ш I- О
s *
н га га cj
с; 3
л ш
150-1
100-
50-
Р
*
X
т
А <> Л :$> & & о0 ^ <0' <У <0'
Рис. 1. Влияние диазепама, ДАБ-4, ДАБ-5, ДАБ-7,
ДАБ-15, ДАБ-16 и ДАБ-19 на латентное время выхода мышей в открытый рукав в установке ПКЛ
Примечание: * - отличия статистически достоверны по отношению к группе контроля (р <0,05, по критерию Краскела-Уолиса с посттестом Данна).
Данный параметр можно интерпретировать в как совокупный показатель двух видов активности - исследовательской (изучение нового пространства) и анксиолитической (отсутствие страха выхода из темного рукава). По полученным результатам (рис. 2) при введении соединений ДАБ-4, ДАБ-15 и ДАБ-16 количество выходов в открытый рукав не имело достоверных отличий от такового группы контроля. У животных, которым вводили соединения ДАБ-5, ДАБ-7 и ДАБ-19, достоверно в 22,5 раза увеличивалось количество выходов в светлый рукав и исследуемые показатели не уступали группе препарата сравнения.
5п
со о
Э 41
><
-О „ Ш
о ш
t 2. <и
£
I
I
f <f 4? / / J?
i ^ ^ ^ <f
Рис. 2. Влияние диазепама, ДАБ-4, ДАБ-5, ДАБ-7, ДАБ-15, ДАБ-16 и ДАБ-19 на количество выходов в светлый рукав мышей в установке ПКЛ
Примечание: * - отличия статистически достоверны по отношению к группе контроля (р <0,05, по критерию Краскела-Уолиса с посттестом Данна).
Одним из наиболее значимых критериев оценки при изучении анксиолитической актив-
*
ности в установке ПКЛ является время нахождения животных в открытом рукаве, что указывает на наличие или отсутствие естественных фобий открытых и освещенных пространств у лабораторных животных [8].
Так, при введении животным соединений ДАБ-4, ДАБ-5, ДАБ-7, ДАБ-15 и ДАБ-16 показатель времени нахождения в открытом рукаве достоверно не отличался от показателей контрольных животных (рис. 3). При введении ДАБ-7 и ДАБ-19 проявление тревожности у животных снижалось. Так, время нахождения в открытом рукаве достоверно увеличивалось в 2,5 раза относительно контрольной группы, не уступая показателям группы препарата сравнения - диа-зепама в дозе 2 мг/кг.
¡с 01 о
а>" m га
150-,
100-
50-
О.
DÛ
Ш
О
m
X
Ш
Зй 8S
I
I
I
> Л $ к<ь
jf & ¿Г &
& Л V V V <$г
Рис. 3. Влияние диазепама, ДАБ-4, ДАБ-5, ДАБ-7, ДАБ-15, ДАБ-16 и ДАБ-19 на время нахождения мышей в светлом рукаве в установке ПКЛ
Примечание: * - отличия статистически достоверны по отношению к группе контроля (р <0,05, по критерию Краскела-Уолиса с посттестом Данна).
Изученные производные диазепинобензи-мидазола можно разделить по анксиолитиче-ской активности на группы: неактивные, низкоактивные и высокоактивные. Для соединения ДАБ-4 анксиолитической активности не выявлено. Соединения ДАБ-5, ДАБ-15 и ДАБ-16 можно отнести к веществам, проявляющим среднюю по выраженности анксиолитическую активность, так как они снижают латентное время выхода в светлый рукав, увеличивают количество выходов, но не влияют на время нахождения в открытом рукаве. Наиболее значимые эффекты отмечались в группах животных, которым вводили соединения ДАБ-7 и ДАБ-19, достоверно снижающие ощущения страха и тревоги. Так, вещества значительно снижали латентное время выхода в открытый рукав, количество выходов и время пребывания в нём, не уступая по уровню проявления проти-
вотревожного действия препарату сравнения диазепаму.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Таким образом, среди новых производных диазепинобензимидазола обнаружены соединения, проявляющие анксиолитичские свойства. Для изученных соединений выявлен различный уровень антифобического действия. Наиболее активными являются соединения ДАБ-7 и ДАБ-19, которые не уступают эффектам диазепама.
ЛИТЕРАТУРА
1. Багметова В. В., Бородкина Л. Е, Тюренков И. Н., с соавт. // Современные проблемы химической науки и фармации. - 2014. - С. 131-132.
2. Воронина Т. А. // Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств: под ред. А. Н. Миронова. - 2012. -
Ч. 1. - С. 264-275.
3. Гурович И. Я., Шмуклер А. Б. // Социальная и клиническая психиатрия. - 2011. - Т. 21, № 4. -С. 51-57.
4. Морковин Е. И., Тарасов А. С., Степанова В. В., Неделько Е. А. // Международный журнал прикладных и фундаментальных исследований. -
2014. - № 12. - С. 115-118.
5. Морковник А. С., Спасов А. А., Кузьменко Т. А, с соавт. // Известия Академии наук. Серия химическая. - 2015. - № 11. - С. 2622.
6. Спасов А. А, Анисимова В. А, Гоечко О. Ю., Ка-литин К. Ю. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2015. - № 9. - С. 53-56.
7. Спасов А. А., Анисимова В. А., Косолапов В. А., Сороцкий Д. В. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2015. - № 3. -С. 90-93.
8. Тюлькова Е. И. Механизмы формирования патологических состояний мозга в ответ на воздействие гипоксии в пренатальном онтогенезе: автореф. дис. ... д-ра биол. наук. - СПб.,
2015. - C. 19.
9. Чепляева Н. И., Кузнецова В. А., Спасов А. А, с соавт. // Волгоградский научно-медицинский журнал. - 2014. - № 3 (43). - С. 21-24.
10. Шавловская О. А. // Медицинский алфавит. -2015. - № 12. - С. 12-16.
11. Fitzpatrick C. M., Larsen M., Madsen L. H. // Behav Pharmacol. - 2016. - Vol. 27 (6). - P. 549-555.
12. Ivachtchenko A. V., Lavrovsky Y., Okun I. // J Alzheimers Dis. - 2016. - Vol. 53 (2). - P. 583-620.
13. Kaczor A. A., Targowska-Duda K. M., Budzyn-ska B., et al. // Neurochem Int. - 2016. - Vol. 96. -P. 84-99.
14. Maltsev D. V., Yakovlev D. S., Matokhin D. G., et al. // European neuropsychopharmacology. - 2013. -Vol. 23, Sup. 2. - P. S519-S520.
15. Yakovlev D., Kolobrodova N., Spasov A., et al. // European neuropsychopharmacology. - 2011. -Vol. 21, Sup. 2. - P. S147.
*
*
