ИЗОТОПНОЕ УПРАВЛЕНИЕ ФАРМАКОКИНЕТИКОЙ И МЕТАБОЛИЗМОМ В ВОДНЫХ РАСТВОРАХ Текст научной статьи по специальности «Химические науки»

ПЛЕНАРНЫЕ ДОКЛАДЫ

ИЗОТОПНОЕ УПРАВЛЕНИЕ ФАРМАКОКИНЕТИКОЙ И МЕТAБGЛИЗМGМ В BОДНЫX РAСТBGРAX

Сыроешкин А.В.

РУДН, Медицинский институт, кафедра фармацевтической и токсикологической химии.

117198, Москва, ул. Миклухо-Маклая, 6

Кинетический изотопный эффект - снижение констант скоростей химических реакции при использовании более тяжелых изотопов - давно известен в химической кинетике и используется в современной фармацевтической химии для обоснования производства дейтерированных аналогов известных лекарственных веществ. В докладе показано, что изменение изотопного состава водных растворов, в первую очередь снижение содержания «фонового» дейтерия, приводит к ряду неожиданных эффектов: изменению константы скорости растворения субстанции, аномально высокому увеличению числа оборотов ферментов, увеличению резистентности клеток к ксенобиотикам и, на уровне организма, метаболическим перестройкам азотного и углеводного обмена. Для объяснения аномального изотопного эффекта (увеличение константы скорости процессов в i50-200 раз) в докладе демонстрируется поведение фармацевтических моделей при обеднении сред по дейтерию на два порядка: изменения физико-химических свойств высокоомной воды (включая снижение температуры замерзания до -2оС и снижение значений спин-спиновой релаксации протия с 2000 мс до 300 мс), увеличение скорости растворения фармсубстанций, ускорение мутаротации D-сахаров в обедненном по дейтерию водном растворе, измененение хиральности растворов аминокислот (вплоть до смены знака) [i-3]. Оказалось, что по данным пептидного анализа изменение соотношения D/H является своеобразным переключателям азотного метаболизма, приводящего к реарранжировке пептидной карты (появлению/исчезновению сотен пептидов) [4]. Такой «переключатель» метаболизма, по-видимому, и есть причина аномального изотопного эффекта на организменном уровне. На моделях животных показана эффективность изотопного управления для создания универсального антидота, радиопротектора и средства против ожирения. В докладе описывается отечественный и мировой опыт применения адьювантов в простейшей лекарственной форме, обедненных по дейтерию, для снижения последствий химиотерапии. Приведены данные по оригинальным разработкам контроля качества препаратов воды, обедненных по тяжелым изотопам. Обсуждается «связка» изотопного состава с видом живого организма и крупными таксонами. Проведено обсуждение полученных результатов с теорией изотопных часов при старении и теорией «спинового» катализа в ферментативных процессах.

[1] Anton Syroeshkin, Tatiana Pleteneva, Elena Uspenskaya, Igor Zlatskiy, Nadine Antipova, Tatiana Grebennikova, Olga Levitskaya D/H control of chemical kinetics in water solutions under low deuterium concentrations // Chemical Engineering Journal 377, П9827, 20i9 https://doi.org/i0.i0i6/j.cej.20i8.08.2i3

[2] Goncharuk, VV., Syroeshkin, A.V., Pleteneva, T.V. et al. On the possibility of chiral structure-density submillimeter inhomogeneities existing in water. J. Water Chem. Technol. 39, 3i9-324 (20i7). https://doi.org/i0.3i03/Si063455Xi7060029.

[3] Goncharuk, VV, Lapshin, V.B., Burdeinaya, T.N. et al. Physicochemical properties and biological activity of the water depleted of heavy isotopes. J. Water Chem. Technol. 33, 8-i3 (20ii). https://doi.org/i0.3i03/Si063455Xii0i0024

[4] Zlatskiy, I.; Pleteneva, T.; Skripnikov, A.; Grebennikova, T.; Maksimova, T.; Antipova, N.; Levitskaya, O.; Makarova, M.; Selivanenko, I.; Syroeshkin, A. Dependence of Biocatalysis on D/H Ratio: Possible Fundamental Differences for High-Level Biological Taxons. Molecules 2020, 25, 4i73. https://doi.org/i0.3390/molecules25i84i73.