CC BY
64
УДК 616-002.5-08:615.038
О.А. Воробьева, В.С. Семечкина
ИЗОПАСК - НОВЫЕ ВОЗМОЖНОСТИ В ЛЕЧЕНИИ ТУБЕРКУЛЕЗА
Иркутский государственный институт усовершенствования врачей (Иркутск)
Лекарственная устойчивость микобактерий туберкулеза является современной проблемой общества, поскольку затрудняет, процесс лечения. Особое внимание в последние годы уделяется множественной лекарственной устойчивости. — устойчивости возбудителя, туберкулеза к основным противотуберкулезным, препаратам.. В настоящее время ведется поиск новых путей преодоления лекарственной устойчивости микобактерий туберкулеза. Одно из приоритетных направлений — разработка новых противотуберкулезных препаратов.
Ключевые слова: микобактерии туберкулеза, лекарственная устойчивость, противотуберкулезные препараты, эффективность лечения
IZOPASK - NEW POSSIBILITY OF TUBERCULOSIS TREATMENT
O.A. Vorobyeva, V.S. Semechkina
Irkutsk State Institute of Physicians’ Training, Irkutsk
Drug resistance of Mycobacteria tuberculosis is a modern problem, of our society, because the process of treatment becomes very difficult. It has been paid, a lot of attention to multidrug resistance recent years. It's a mycobacteria tuberculosis resistance to main anti-TB drugs. At the present time there is a search for new way to overcome drug resistance of mycobacteria tuberculosis. One of the major directions is development of new tuberculosis drugs.
Key words: mycobacteria tuberculosis, drug resistance, tuberculosis drugs, effective treatment
Проблема туберкулеза в Российской Федерации является актуальной и носит приоритетный характер [2]. Высокий уровень заболеваемости туберкулезом населения представляет значительную угрозу для общества. Однако еще более серьезной для современной фтизиатрии является проблема лекарственной устойчивости возбудителя туберкулеза [10], поскольку является одним из факторов, ограничивающих эффективность лечения.
Проблема устойчивости микроорганизмов к лекарственным веществам, возникшая одновременно с появлением химиотерапевтических средств, начала привлекать внимание исследователей задолго до того, как она приобрела практическое значение.
В международной практике выделяют понятия первичной и вторичной лекарственной устойчивости. В первом случае, это устойчивость, обусловленная инфицированием штаммом микобактерий, выделенных больным с приобретенной устойчивостью. Во втором — устойчивость, возникшая в результате нерациональной химиотерапии [21]. Выделяют так же понятия «истинной», «ложной», «скрытой» и «полной» лекарственной устойчивости [14, 25]. В настоящее время, когда для лечения применяется много новых резервных препаратов, необходимо помнить о наличии перекрестной лекарственной устойчивости.
Первые системные данные о распространенности первичной лекарственной устойчивости к изониазиду и стрептомицину были получены в 50-е годы за рубежом при проведении эпидемиологических исследований [21]. Были выделены страны, с высоким до 9,4 % (Япония и Индия) и низким — от 0,6 до 2,8 % (США и Великобритания) уровнем лекарственной устойчивости к этим двум
препаратам. При этом показатели устойчивости к стрептомицину были несколько выше устойчивости к изониазиду.
В России исследования по изучению уровня лекарственной устойчивости к стрептомицину, ПАСК, препаратам группы ГИНК стали проводиться со средины 50-х годов центральным НИИ туберкулеза. Полученные за шестилетний период (1956 — 1963 гг.) данные свидетельствовали об изменении за этот период структуры лекарственной устойчивости в сторону уменьшения штаммов микобактерий туберкулеза устойчивых к стрептомицину и увеличения доли резистентности к препаратам группы ГИНК, а так же к 2 и 3 препаратам одновременно.
Открытие и внедрение в практику новых противотуберкулезных препаратов (в 50-х годах — препараты группы ГИНК, пиразинамид, циклосе-рин, этионамид, канамицин и каприомицин; в 60-х
— рифампицин и этамбутол; в 80-х — препараты группы фторхинолонов), а так же использование схем химиотерапии, включающих одновременное применение 4 — 5 противотуберкулезных препаратов, позволяло хотя бы временно решать проблему лекарственной устойчивости [7, 17]. Возможно, поэтому до конца 80-х годов суммарные показатели лекарственной устойчивости в России сохранялись на относительно невысоком уровне, а ее колебания были незначительными [6].
Крупномасштабное изучение тенденции развития лекарственной устойчивости в России за 20-летний период (1979—1998 гг.) к противотуберкулезным препаратам показало, что самый высокий уровень устойчивости за эти годы был зарегистрирован к стрептомицину (37 %) и изониазиду
(34 %). Несколько ниже были зарегистрированы показатели устойчивости к рифампицину (21 %), канамицину (19 %), этионамиду и этамбутолу (16 %). Самый низкий уровень лекарственной устойчивости наблюдался к ПАСК (8 %) [16]. Данные этого исследования хорошо согласуются с тем, что такие препараты, как стрептомицин и изониазид, имеющие самые высокие показатели лекарственной устойчивости, имели наиболее длительную историю применения, а ПАСК — не входил в стандартные схемы химиотерапии. Синтезированный одним из последних, этамбутол оставался наиболее «надежным» препаратом, к которому резистентность возбудителя держалась на относительно невысоком уровне. Анализ данных лекарственной устойчивости к стрептомицину, изониазиду, рифампицину и этамбутолу (1991 —2001 гг.), проводимый на Северо-Западе России показал, что уровень устойчивости к последнему за этот период вырос более чем в 2 раза, хотя и продолжает оставаться ниже по сравнению с остальными препаратами [5]. Уровень устойчивости к рифампицину лишь немногим уступает устойчивости изониазиду, а частая ассоциация лекарственной устойчивости этих двух препаратов делает рифампицин маркером множественной лекарственной устойчивости [27].
Являясь одним из основных препаратов, воздействующих на активно размножающуюся фракцию микобактерий, рифампицин входит в состав всех схем химиотерапии применяемых для лечения вновь выявленных больных активным туберкулезом, что делает особенно актуальной проблему мультирезистентности [28].
В Российской Федерации с 1999 г. регистрируется рост доли множественно-лекарственно устойчивого туберкулеза среди впервые выявленных больных туберкулезом органов дыхания (с 6,7 % в 1999 г до 13 % в 2009 г.) [26]. За рубежом обсуждаются тревожные данные о вспышках мультирези-стентного туберкулеза в тесных коллективах [27, 28]. С ростом показателей множественной лекарственной устойчивости связывают рост смертности от туберкулеза в мире [4].
Воздействие противотуберкулезных средств рано или поздно приводит к созданию популяции высокоустойчивых к лекарственному воздействию бактерий. Существует достаточно большая вероятность того, что массивное лекарственное воздействие не приводит к полной элиминации патогена из организма человека, а является дополнительным фактором его направленной эволюции [15].
Рост общей частоты лекарственной устойчивости, наблюдаемый при всех локализациях туберкулеза, сопровождается значительным утяжелением ее структуры за счет снижения монорезистентности и увеличения количества по-лирезистентных форм. Показатели лекарственной устойчивости микобактерий туберкулеза распределены неравномерно по всей территории России и колеблются в достаточно широком диапазоне [1, 5, 10, 19, 26]. Уже с конца 90-х годов отмечено отчетливое увеличение удельного веса показателя
первичной лекарственной устойчивости от 18 до 61 % по различным регионам России, показатели же вторичной лекарственной устойчивости практически повсеместно превышают 50 — 70 %, достигая в отдельных областях до 80 — 86 %. Резистентность микобактерий туберкулеза к основным препаратам более характерна для впервые выявленных больных с ограниченной распространенностью процесса [12]. Развитие резистентности возбудителя к сочетанию основных и резервных препаратов — для рецидивов и хронического течения туберкулеза легких.
Причины формирования лекарственной устойчивости различны. В индустриально развитых странах это может быть связано с врачебными ошибками при разработке схем лечения; в слаборазвитых — с недостатком финансирования и применением менее эффективных, более дешевых лекарственных препаратов [30]. Группами риска по формированию лекарственно-устойчивого туберкулеза являются больные, нарушающие режим лечения и прерывающие основной курс лечения самовольно, либо по причине аллергических или токсических осложнений; злоупотребляющие алкоголем, наркотическими средствами; лица, контактирующие с больным туберкулезом, выделяющим лекарственно-устойчивые микобактерии [13].
Лекарственная устойчивость формируется в результате одной или нескольких спонтанных мутаций в независимых генах микобактерий туберкулеза, происходящих преимущественно при применении неадекватных схем химиотерапии [28]. Эмпирическое назначение стандартной комбинации химиопрепаратов при наличии первичной лекарственной устойчивости, с последующей их заменой, а также прерывистые курсы терапии приводят к накоплению мутаций и являются основной причиной развития мультирезистентности [29].
Подобные мутации могут встречаться в мико-бактериальной популяции еще до контакта микобактерий туберкулеза с противотуберкулезными препаратами. Частота возникновения спонтанных мутаций природных штаммов возбудителя туберкулеза, влекущих за собой развитие лекарственной устойчивости к антибактериальным препаратам вариабельна. Для этамбутола и пиразинамида она составляет 10-4, изониазида и стрептомицина 10-6— 10-7, для рифампицина 10-8 [4, 28]. Для фтор-хинолонов до 10-12, а вероятность одновременной мутации к двум препаратам от 10-10 до 10-24, т.е. практически за пределами числа бактерий обычно обнаруживаемых в каверне.
Бурное развитие молекулярной генетики, наблюдаемое в последние годы, открыло возможности для изучения генов микобактерий туберкулеза, контролирующих лекарственную устойчивость и механизмов ее развития. Наиболее полно изучены гены и механизмы формирования лекарственной устойчивости к препаратам первого ряда [11].
Попадая в организм, препарат или его метаболиты вмешиваются в цикл работы микобактериальной клетки, нарушая ее нормальную жизнедеятель-
ность. В результате приобретения клеткой генов лекарственной устойчивости метаболиты препарата становятся неактивными по отношению к своим мишеням, что и приводит к развитию картины лекарственно-устойчивого туберкулеза [15, 22].
Влияние характера лекарственной резистентности на течение и исход заболевания является несомненным. Остро текущие формы туберкулеза легких в большинстве случаев развиваются на фоне множественной лекарственной устойчивости [9] и сопровождаются большой распространенностью специфического и неспецифического воспаления в легочной ткани, отставанием темпов репарации очагов поражения и значительными нарушениями в иммунном статусе [8]. Наличие резистентности к 1—2 препаратам практически не отражается на результатах лечения [21]. Устойчивость к 3 и более препаратам, а особенно множественная лекарственная устойчивость, затрудняет процесс лечения и снижает эго эффективность [23, 24, 28]. Это выражается в замедлении темпов негатива-ции мокроты, рассасывания инфильтративных и ликвидации деструктивных изменений, в связи с чем, наблюдается большая нуждаемость в хирургическом лечении.
Лечение лекарственно-устойчивого туберкулеза сопряжено с рядом сложностей. Схема лечения лекарственно-устойчивого туберкулеза строится по принципу подбора препаратов, к которым микобактерии сохранили чувствительность. Как правило, в этом случае применяются индивидуальные схемы химиотерапии с набором, состоящим как минимум из 5 — 6 противотуберкулезных препаратов, в том числе резервного ряда.
Общим недостатком этих схем является отсутствие учета степени порога лекарственной устойчивости микобактерий туберкулеза. Известно, что относительная устойчивость микобактерий туберкулеза к некоторым противотуберкулезным препаратов начинается со значительно невысоких их концентраций (изониазид — < 5 мкг/мл, рифампицин — < 15 мкг/мл, стрептомицин — < 15 мкг/мл) по отношению к пикам их концентраций в крови после введения средних доз, что позволяет обеспечивать их бактериологическую эффективность при стандартных дозах и путях введения. Поэтому, исключение из режимов химиотерапии основных противотуберкулезных препаратов, обладающих бактерицидным действием только по формальному признаку наличия лекарственной устойчивости (без учета порога) является необоснованным. Преодоление более высоких порогов лекарственной устойчивости в сочетании с бактерицидным эффектом представляется возможным только для изониазида, при условии увеличения концентрации этого препарата в очаге поражения [17].
Кроме того, большая часть препаратов резервного ряда используемых в схеме лечения лекарственно-устойчивого туберкулеза переносится хуже, чем препараты основного ряда, что зачастую служит поводом для их отмены и создает дополнительные трудности в процессе лечения.
Возвращение в режимы химиотерапии препаратов Пара-аминосалициловой кислоты (ПАСК), широко применявшихся в 40 — 70-х годах прошлого столетия, связано с трудностями лечения муль-ти- и полирезистентного туберкулеза в последние годы. Неудобство применения натрия пара-амино-салицилата в чистом виде (раздражающее действие на желудочно-кишечный тракт, другие побочные явления) привели к отказу от его использования в противотуберкулезных учреждениях, и в 80-е годы препарат был исключен из Государственного реестра лекарственных средств.
По-видимому, благодаря этому сегодня почти не встречаются штаммы микобактерий туберкулеза, устойчивые к ПАСК.
В 2008 г. ОАО «Фармасинтез» изготовила новый комбинированный препарат — ИЗОПАСК, состоящий из ПАСК — 1145 мг и изониазида — 33,3 мг.
ИЗОПАСК в отличие от ПАСК действует не только на микобактерии, находящиеся в состоянии активного размножения, но, благодаря изониазиду, оказывает влияние в допустимых терапевтических концентрациях на возбудителя внутри клетки. ИЗОПАСК более чем ПАСК активен в отношении микобактерий бычьего и птичьего типов. Соединение изониазида с натрия пара-аминосалицилатом оказывает влияния на кислотоупорные сапрофиты и неспецифическую патогенную флору.
Необходимостью разработки новой комбинации ИЗОПАСК послужило: увеличение продолжительности действия и усиления антимикобактери-альной активности натрия пара-аминосалицилата, и в то же время уменьшение его токсичности и раздражающего действия на желудочно-кишечный тракт, что имело место у предшествующих аналогов натрия пара-аминосалицилата и предотвращение формирования лекарственной резистентности микобактерий к изониазиду.
По данным научно-исследовательской фарма-кохимической лаборатории г. Сагар (Индия, 2007 г.) исследования in vitro в синтетической кишечной жидкости показали, что фармакологическое действие противотуберкулезных препаратов натрия пара-аминосалицилата и изониазида при их использовании в комбинации взаимно сопряжено.
Кумулятивные значения образующихся токсичных метаболитов натрия пара-аминосалицилата и изониазида при использовании их в комбинации были в 4 — 6 раз меньше, чем при использовании этих препаратов отдельно.
Исследования in vivo показали, что плазменные концентрации препаратов при использовании в комбинации были значительно выше, чем концентрации, когда они давались отдельно. Так после одновременного введения лабораторным животным комбинации (натрия пара-аминосалицилата и изониазида)концентрация натрияпара-аминоса-лицилата была выше в 18,4 раза, а изониазида — в 1,8 раза. Не отмечено резких изменений (подъема и падения) концентрации исследуемой комбинации, чем обусловлено более продолжительное ее дей-
ствие, нежели когда препараты были использованы изолированно.
Оценка эффективности и безопасности лекарственных режимов, у больных с множественной лекарственной устойчивостью, включающих ИЗОПАСК была подтверждена клиническими исследованиями [3, 19].
Таким образом, учитывая низкую степень токсичности препарата ИЗОПАСК можно рассматривать его как «улучшенный ПАСК». В то же время об ИЗОПАСКе можно говорить и как о «принципиально новом» препарате, который создает дополнительные условия для преодоления барьера лекарственной устойчивости к одному из основных противотуберкулезных препаратов — изониазиду, путем создания высоких концентраций последнего в очаге поражения.
Таким образом, учитывая особенности препарата ИЗОПАСК можно рекомендовать его использование в комплексной терапии туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью.
ЛИТЕРАТУРА
1. Алексеева Г.И., Кравченко А.Ф., Сави-лов Е.Д. Основные тенденции распространения туберкулезной инфекции на территории Республики Саха (Якутия) // Якутский медицинский журнал. - 2009. - № 3 (27). - С. 104-106.
2. Белиловский Е.М. и др. Заболеваемость туберкулезом в Российской Федерации // Туберкулез в Российской Федерации 2009 г.: аналитический обзор статистических показателей по туберкулезу, используемых в Российской Федерации. - М., 2010. - С. 22-60.
3. Борисов С.Е. Изопаск: новый комбинированный противотуберкулезный препарат. - М., 2010. - 20 с.
4. Васильева И.А. и др. Эффективность химиотерапии туберкулеза у больных, выделяющих лекарственно-устойчивые штаммы M. tuberculosis с различными генотипами // Проблемы туберкулеза. - 2004. - № 8. - С. 25-27.
5. Вишневский Б.И., Вишневская Е.Б. Лекарственная устойчивость микобактерий туберкулеза на Северо-Западе России // Проблемы туберкулеза. - 2003. - № 5. - С. 42-45.
6. Дорожкова И.Р., Попов С.А., Медведева И.М. Мониторинг лекарственной устойчивости возбудителя туберкулеза в России за 1979-1998 гг. // Проблемы туберкулеза. - 2000. - № 5. -С. 19-22.
7. Егоров А.М., Сазыкин Ю.О. Химиотерапия туберкулеза. О традиционных и новых подходах к созданию антибактериальных препаратов // Антибиотики и химиотерапия. - 2002. - № 6. - С. 3-6.
8. Ерохин В.В. и др. Особенности морфологии лекарственноустойчивого туберкулез // Туберкулез сегодня: матер. VII Росс. съезда фтизиатров.
- М.: Бином, 2003. - С. 66.
9. Кибрик Б.С., Челнокова О.Г. Некоторые особенности лекарственной резистентности микобактерий туберкулеза у больных с остропрогрессирующими деструктивными формами
туберкулеза легких // Проблемы туберкулеза. — 2003. - № 8. - С. 3-5.
10. Марьяндышев А.О., Тугнгусова О.С., Ка-уган Д., Сандвен П. Лекарственная устойчивость микобактерий туберкулеза в Баренц-регионе России и Норвегии // Проблемы туберкулеза. -
2002. - № 2. - С. 41-43.
11. Мишин В.Ю. Актуальные вопросы туберкулеза органов дыхания. - М., 2003. - 87 с.
12. Мишин В.Ю., Чуканов В.И., Васильева И.А. Эффективность лечения туберкулеза легких, вызванного микобактериями с множественной лекарственной устойчивостью // Проблемы туберкулеза. - 2002. - № 12. - С. 18-22.
13. Нечаева О.Б., Скачкова Е.И. Причины формирования множественной лекарственной устойчивости микобактерий туберкулеза в Свердловской области // Здравоохранение РФ. -
2003. - № 3. - С. 33-35.
14. Новожилова И.А. Значимость определения лекарственной устойчивости микобактерий туберкулеза для успешного лечения туберкулеза легких // Проблемы туберкулеза. - 2004. - № 4. -С. 29-31.
15. Пальцев М.А. Значение биомедицинских фундаментальных исследований для фтизиатрии // Проблемы туберкулеза. - 2004. - № 2. -С. 3-7.
16. Попов С.А., Дорожкова И.Р., Медведева И.М. Компоненты мониторинга лекарственной устойчивости возбудителя туберкулеза для оценки эффективности национальной программы противотуберкулезной помощи населению // Проблемы туберкулеза. - 2001. - № 2. - С. 18-20.
17. Решетняк В.И., Соколова Г.Б. Роль фторхи-нолонов в лечении туберкулеза// Антибиотики и химиотерапия. - 2003. - Т. 48, № 3/1. - С. 5-11.
18. Руководство по легочному и внелегочному туберкулезу / под ред. Ю.Н. Левашова, Ю.М. Репина. - СПб.: ЭЛБИ-СПб, 2006. - 516 с.
19. Севастьянова Э.В. и др. Анализ лекарственной устойчивости микобактерий туберкулеза в экспериментальных регионах России, внедряющих программу по борьбе с туберкулезом // Проблемы туберкулеза. - 2002. - № 12. - С. 11-14.
20. Соколова Г.Б., Лазарева Я.В. Изопаск -новый комбинированный противотуберкулезный препарат. - М., 2009. - 12 с.
21. Томан К. Туберкулез: выявление и химиотерапия. Вопросы и ответы. - Женева, 2004. - 387 с.
22. Хейфец Л.Б. Микробиологические аспекты выявления больных туберкулезом с лекарственной устойчивостью // Проблемы туберкулеза. -
2004. - № 5. - С. 3-6.
23. Ходашова М.Л., Юдицкий М.В., Семенова О.В. Отдаленные результаты лечения лекарственно-устойчивого туберкулеза легких у социально адаптированных больных // Пробл. туберкулеза. - 2004. - № 3. - С. 26-28.
24. Хоменко А.Г., Чуканов В.И., Корнеев А.А. Эффективность химиотерапии туберкулеза легких с лекарственно-устойчивыми микобактериями
// Проблемы туберкулеза. - 1996. - № 6. -С. 42-44.
25. Чуканов В.И., Мишин В.Ю., Васильева И.А. Полирезистентный туберкулез - особенности выявления и лечения // РС Туберкулез. - 2001. -№ 6. - С. 1-5.
26. Шилова М.В. Туберкулез в России в 2008 г. - М., 2009. -143 с.
27. da Silva L.M.C., da Silva M.G., de Souza F.L. Multidrug-resistant tuberculosis among male inmates in Rio de Janeiro, Brazil // Braz. J. Microbiol. -2000. -Vol. 31, N 1. - P. 17-19.
28. Kim Jim Yong et al. From multidrug-resistant tuberculosis to DOTS expansion and beyond: Making the most of a paradigm shift: report (4th World Con-
gress on Tuberculosis, Washington, D.C., 3 — 5 June, 2002) // Tuberculosis. - 2003. - Vol. 83, N 1-3. -P. 59-65.
29. Pritchard A.J., Hayward A.C., Monk P.N., Neal K.R. Risk factors for drug resistant tuberculosis in Leistershire - poor adherence to treatment remains an important cause of resistance // Epidemiol. and Infect. - 2003. - Vol. 130, N 3.- P. 481 -483.
30. Schluger N.W. The impact of drug resistance on the global tuberculosis epidemic: Pap. 4th Annu. Meet. Int. Union Against Tubercle and Lung Disease // N. Amer. Reg. "TB and HIV, Applying Adv.”, Chicago, III., 25-27 Febr., 1999 // Int. J. Tubercle and Lung Disease. - 2000.- Vol. 4, N 2, Suppl. 1.-P. 71-75.
Сведения об авторах
Воробьева Ольга Александровна - доцент кафедры туберкулеза ИГИУВ, к.м.н. (664025, г. Иркутск, ул. Сурикова, 20-21: тел.: 89500510888)
Семечкина Вера Сергеевна - аспирант кафедры туберкулеза ИГИУВ (664049, г. Иркутск, м-он Юбилейный, 16в-19; тел.: 89500714445)
