CC BY
1
76
ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ
Оригинальные статьи
© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2022 УДК 616-009.1
Маслова Н.А.1'2, Звонкова Н.Г.1'2, Боровик Т.Э.1'2, Фисенко А.П.1, Бушуева Т.В.1'3, Кузенкова Л.М.1'2, Черников В.В.1, Маврикиди Е.Ф.1, Семикина ЕЛ.1'2, Ежова А.А.2, Соколова А.А.2
Изменения метаболизма костной ткани при детском церебральном параличе
'ФГАУ «Национальный медицинский исследовательский центр здоровья детей» Минздрава России, 119991, Москва, Россия; 2ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» (Сеченовский университет) Минздрава России, 119991, Москва, Россия;
3ФГБУ «Медико-генетический научный центр им. Академика Н.П. Бочкова», 115522, Москва, Россия
Введение. Больные детским церебральным параличом (ДЦП) особенно уязвимы по развитию остеопении. Деформации скелета, вызванные неподвижностью (длительный постельный режим, ограниченная физическая нагрузка, иммобилизация), приём противоэпилептических препаратов, гормональные и генетические факторы могут приводить к значительной потере костной массы. Диагностика остеопороза включает денситометрию и исследование биохимических маркеров для оценки состояния минерализации костной ткани на момент обследования. Однако проведение денситометрии у больных ДЦП может представлять трудности.
Цель — определить изменения содержания маркеров метаболизма костной ткани у больных ДЦП в зависимости от степени тяжести двигательных расстройств.
Материалы и методы. Обследованы 32 больных ДЦП в возрасте от 2 лет до 15 лет 3 мес, находившихся на реабилитации в 2019-2021 гг. Пациенты были распределены на 2 группы: 18 детей в основной группе — с нарушениями моторных функций IV-V уровня и 14 детей в группе сравнения — с нарушениями I-III уровня. У всех детей проводили анализ антропометрических показателей с помощью программы «WHO AnthroPlus (2009)», определение содержания в крови биохимических маркеров метаболизма костной ткани: кальция, фосфора, щелочной фосфатазы, остеокальцина, витамина D, паратиреоидного гормона, маркера костной резорбции ß-CrossLaps.
Результаты. Показатели щелочной фосфатазы, кальция и фосфора у большинства больных ДЦП (88%) находились в пределах референсных значений. Средние концентрации этих соединений существенно не различались у больных ДЦП основной группы и группы сравнения, а также между детьми, получавшими и не получавшими противоэпилептические препараты. Не выявлено значимых различий концентраций 25(OH)D у больных этих групп. Установлено, что больным ДЦП основной группы саплементация витамина D проводилась реже, чем детям группы сравнения. Показатели резорбции костной ткани (ß-CrossLaps) у больных ДЦП были увеличены значительно больше, чем у пациентов группы сравнения, что указывает на выраженную потерю костной массы при тяжёлых нарушениях моторных функций. Более половины больных ДЦП имеют высокие значения маркера костной резорбции ß-CrossLaps, что в совокупности с повышением уровня остеокальцина свидетельствует об активной остеорепарации, которая выше у детей с тяжёлыми двигательными нарушениями. При этом тесная корреляция (r = 0,596; p < 0,05) между уровнями остеокальцина и ß-CrossLaps у больных может свидетельствовать об активации репарации костной ткани в ответ на выраженную резорбцию. Однако необходимо отметить, что определение биомаркеров метаболизма костной ткани у детей с ДЦП не является показательным в выявлении остеопении и остеопороза в связи с особенностями этих пациентов: сниженной двигательной активностью, задержкой роста и психофизического развития.
Ключевые слова: дети; детский церебральный паралич; маркеры костного метаболизма; остеопороз; денситомет-рия; остеокальцин; ß-CrossLaps
Для цитирования: Маслова Н.А., Звонкова Н.Г., Боровик Т.Э., Фисенко А.П., Бушуева Т.В., Кузенкова Л.М., Черников В.В., Маврикиди Е.Ф., Семикина Е.Л., Ежова А.А., Соколова А.А. Изменения метаболизма костной ткани при детском церебральном параличе. Российский педиатрический журнал. 2022; 25(2): 76-83. https://doi. org/10.46563/1560-9561-2022-25-2-76-83
Для корреспонденции: Звонкова Наталья Георгиевна, канд. мед. наук, ст. науч. сотр. ФГАУ «НМИЦ здоровья детей» Минздрава России; доцент каф. педиатрии и детской ревматологии КИДЗ им. Филатова ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» (Сеченовский университет) Минздрава России, [email protected]
Участие авторов: Звонкова Н.Г., Боровик Т.Э., Фисенко А.П., Кузенкова Л.М., Семикина Е.Л. — концепция и дизайн исследования; Маслова Н.А., Бушуева Т.В., Маврикиди Е.Ф. — сбор материала; Черников В.В. — статистическая обработка; Маслова Н.А., Звонкова Н.Г., Боровик Т.Э. — написание текста; Маслова Н.А. — редактирование. Все соавторы — утверждение окончательного варианта статьи, ответственность за целостность всех частей. Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки. Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Поступила 31.03.2022 Принята к печати 26.04.2022 Опубликована 07.05.2022
ORIGINAL INVESTIGATIONS
Natalia A. Maslova1,2, Natalia G. Zvonkova12, Tatiana E. Borovik12, Andrey P. Fisenko1, Tatiana V. Bushueva13, Lyudmila M. Kuzenkova1,2, Vladislav V. Chernikov1, Elena F. Mavrikidi1, Elena L. Semikina1,2, Anastasia A. Ezhova2, Anastasia A. Sokolova2
Ganges in bone metabolism during cerebral palsy
'National Medical Research Center for Children's Health, Moscow, 119991, Russian Federation;
2Sechenov First Moscow State Medicine University (Sechenov University), Moscow, 119991, Russian Federation;
3N.P. Bochkov Research Centre of Medical Genetics, Moscow, 115522, Russian Federation
Introduction. Patients with cerebral palsy (CP) are especially vulnerable to the development of osteopenia. Skeletal deformities caused by immobility (prolonged bed rest, limited exercise, immobilization), antiepileptic drugs, hormonal and genetic factors can lead to significant bone loss. Diagnosis of osteoporosis includes densitometry and the study of biochemical markers to assess the state of bone mineralization at the time of the examination. However, densitometry in patients with cerebral palsy may present certain difficulties.
Purpose is to determine changes in the content of bone tissue metabolism markers in CP patients depending on the severity of movement disorders.
Materials and methods. We examined 32 CP patients aged 2 to 15 years for 3 months who were in rehabilitation in 2019-2021. The patients were divided into 2 groups: 18 children in the main group with motor dysfunctions of level IV-V and 14 children in the comparisons group — with disorders of I—III levels. All children underwent an analysis of anthropometric parameters using the program "WHO AnthroPlus (2009)", determination of the blood levels of biochemical markers of bone tissue metabolism: calcium, phosphorus, alkaline phosphatase, osteocalcin, vitamin D, parathyroid hormone, bone resorption marker P-CrossLaps. Results. The indices of alkaline phosphatase, calcium and phosphorus in the majority of CP patients (88%) were within the reference values. The average concentrations of these compounds did not differ significantly in CP patients in the main group and the comparison group, including between children who received and did not receive antiepileptic drugs. There were no significant differences in 25(OH)D concentrations in patients of these groups. CP patients from the main group were found to be supplemented with vitamin D less frequently than children from the comparison group. Indicators of bone tissue resorption (P-CrossLaps) in patients with cerebral palsy increased significantly more than in patients of the comparison group, which indicates a pronounced loss of bone mass in severe impairment of motor functions. More than half of CP patients have high values of the bone resorption marker P-CrossLaps, which, together with an increase in the level of osteocalcin, indicates active osteoreparation, which is higher in children with severe motor disorders. At the same time, a close correlation (r = 0.596;p < 0.05) between the levels of osteocalcin and P-CrossLaps in patients may indicate activation of bone tissue repair in response to pronounced resorption. However, it should be noted that the determination of biomarkers of bone tissue metabolism in children with cerebral palsy is not indicative in the detection of osteopenia and osteoporosis due to the characteristics of these patients: reduced motor activity, growth retardation and psychophysical development.
Keywords: children; cerebral palsy; bone metabolism markers; osteoporosis; densitometry; osteocalcin; fi-CrossLaps For citation: Maslova N.A., Zvonkova N.G., Borovik T.E., Fisenko A.P., Bushueva T.V., Kuzenkova L.M., Chernikov V.V., Mavrikidi E.F., Semikina E.L., Ezhova A.A., Sokolova A.A. Changes in bone metabolism during cerebral palsy. Rossiiskiy Pediatricheskiy Zhurnal (Russian Pediatric Journal). 2022; 25(2):76—83. (in Russian). https://doi.org/10.46563/1560-9561-2022-25-2-76-83
For correspondence: Natalia G. Zvonkova, MD, PhD, senior researcher National Medical Research Center for Children's Health, Moscow, 119991, Russian Federation, [email protected]
Contribution: Zvonkova N.G., Borovik T.E., Fisenko A.P., Kuzenkova L.M., Semikina E.L. — concept and design of the study; Maslova N.A., Bushueva T.V, Mavrikidi E.F. — collecting the data; Chernikov V.V — statistical treatment; Maslova N.A., Zvonkova N.G., Borovik T.E. — writing the text; Maslova N.A. — editing the text. Approval of the final version of the manuscript, responsibility for integrity — all co-authors.
Information about the authors:
Maslova N.A., https://orcid.org/0000-0002-8086-2748 Chernikov V.V,
Zvonkova N.G., https://orcid.org/0000-0002-0709-1115 Semikina E.L.,
Borovik T.E., https://orcid.org/0000-0002-0603-3394 Mavrikidi E.F.,
Fisenko A.P., https://orcid.org/0000-0001-8586-7946 Ezhova A.A.,
Bushueva T. V., https://orcid.org/0000-0001-9893-9291 Sokolova A.A., Kuzenkova L.M., https://orcid.org/0000-0002-9562-3774 Acknowledgment. The study had no sponsorship. Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.
https://orcid.org/0000-0002-8750-9285 https://orcid.org/0000-0001-8923-4652 https://orcid.org/0000-0002-2711-1232 https://orcid.org/0000-0002-3868-4386 https://orcid.org/0000-0002-9189-0525
Received: March 31, 2022 Accepted: April 26, 2022 Published: May 07, 2022
Введение
/^арушения приёма пищи и недостаточное по-§—! требление макро- и микронутриентов нередко Я_ возникают у больных детским церебральным параличом (ДЦП), особенно у детей с серьёзными двигательными нарушениями и псевдобульбарным синдромом. Это может оказывать негативное влияние на физическое и когнитивное развитие больных детей [1—3]. Уменьшение потребления пищи может быть обусловлено
затруднениями контакта с ребёнком и его неспособностью выразить чувство голода, насыщения и жажды, невозможностью самообслуживания (нарушение функции верхних конечностей и положения головы), продолжительным временем приёма пищи, которое может быть в 4 раза дольше, чем у здоровых детей [4]. Неполноценное питание способствует высокому риску дефицита микроэлементов и витаминов, в частности кальция и витамина D, что способствует формированию у больных ДЦП остеопении и остеопороза [3]. Больные ДЦП особенно
78
ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ
уязвимы по развитию остеопении. Деформации скелета, вызванные неподвижностью (длительный постельный режим, ограниченная физическая нагрузка, иммобилизация), приём противоэпилептических препаратов (ПЭП), гормональные и генетические факторы могут приводить к значительной потере костной массы [5-7].
В последние десятилетия активно изучаются вопросы развития остеопороза у детей. Формирование костной ткани происходит в детском возрасте. Около 90% ожидаемой минеральной плотности костной ткани (МПКТ) достигается к 15 годам [8]. Для достижения максимальной МПКТ необходимо адекватное питание, включающее достаточное потребление кальция и витамина D, хорошая прибавка массы тела, а также высокая физическая активность, обеспечивающая надлежащую механическую нагрузку на различные структуры скелета [9-11].
Нужно учитывать, что у больных ДЦП приём лекарственных препаратов может дополнительно негативно влиять на здоровье костной ткани. Больные ДЦП часто имеют структурную эпилепсию (15-60%), для лечения которой используются ПЭП [12]. Фенобарбитал, карба-мазепин и вальпроевая кислота могут влиять на костный и минеральный обмен, тем самым способствуя развитию рахита, остеопороза и остеопении, что приводит к частым переломам [13-15]. Применение нескольких про-тивосудорожных препаратов и наличие тяжёлых нарушений больших моторных функций (МФ) значительно увеличивает риск остеопороза и переломов у больных ДЦП [16, 17]. При этом уменьшение МПКТ на фоне приёма ПЭП происходит, с одной стороны, в результате усиленного катаболизма витамина D в печени, приводящего к относительной гипокальциемии, увеличению продукции паратиреоидного гормона (ПТГ) и последующему разрушению костей, с другой стороны — посредством влияния на всасывание кальция в кишечнике, ингибирования клеточного ответа на ПТГ, развития гиперпаратиреоза и дефицита кальцитонина [18-21]. Длительная терапия ПЭП больных ДЦП вызывает нарушения метаболизма кальция, включая гипокальциемию, гипофосфатемию, повышенный уровень щелочной фосфатазы и ПТГ в сыворотке крови, снижение уровня биологически активных метаболитов витамина D [22-24]. Рост кости характеризуется двумя противоположными процессами: моделированием (образование новой костной ткани остеобластами) и ремоделированием (деградация старой костной ткани остеокластами). Потеря костной массы и остеопороз могут возникать, когда активность остеокластов превышает активность остеобластов [10, 24, 25].
Лабораторная оценка пациента с подозрением на остеопороз должна включать общий анализ крови, определение сывороточного креатинина, щелочной фосфата-зы, 25-гидроксивитамина D (25-OHD), ПТГ, кальция и фосфора [26].
В последние годы для оценки состояния костной ткани и её метаболизма используют биомаркеры остеопороза. Под этим термином объединяют группу лабораторных параметров, отражающих интенсивность процессов остеогенеза и резорбции костной ткани, что позволяет осуществлять мониторинг течения заболевания и эффективности лечения. Среди них показательны остео-кальцин, щелочная фосфатаза и карбокситерминальный телопептид коллагена I типа (P-CrossLaps) [27-29].
Диагностика остеопороза у детей представляет определённые сложности, связанные с физиологическими изменениями МПКТ [30-32]. В клинической денсито-метрии установлены критерии остеопороза: сочетание низкой МПКТ по данным двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии и переломов в анамнезе [31]. Ден-ситометрию часто используют для оценки МПКТ, однако её применение у больных ДЦП связано с трудностями и ограничениями [33-35]. Важным аспектом является также тот факт, что с помощью денситометрии можно судить об основных параметрах прочности костной ткани, однако эти методы не дают информации о состоянии метаболизма костной ткани. Установлена прямая зависимость между уровнем нарушения больших МФ по классификации GMFCS (Gross motor function classification system) и показателями МПКТ: чем тяжелее уровень нарушения больших МФ, тем ниже МПКТ [36].
Таким образом, для диагностики остеопороза у детей с ДЦП актуально использование биохимических маркеров, которые, в отличие от денситометрии, отражающей состояние минерализации костной ткани на момент исследования, позволяют судить о скорости и направленности процессов костного метаболизма.
Цель работы — определить изменения содержания маркеров метаболизма костной ткани у больных ДЦП в зависимости от степени тяжести двигательных расстройств по системе классификации больших МФ.
Материалы и методы
Проспективное открытое сравнительное одноцен-тровое нерандомизированное исследование проведено в отделении психоневрологии с сентября 2019 г. по март 2021 г. В исследование были включены дети обоего пола в возрасте с 2 до 15 лет 3 мес (медиана возраста 5,0 [4,0; 7,2] лет с установленным диагнозом ДЦП. В зависимости от тяжести двигательных расстройств по GMFCS все больные были распределены на 2 группы: 18 детей основной группы — с нарушениями МФ IV-V уровня и 14 детей группы сравнения — с нарушениями I-III уровнями. Критериями исключения послужили наследственные заболевания и синдромальные состояния. Родители больных ДЦП были ознакомлены с планом обследования и подписали добровольное информированное согласие на их участие в работе. Тема и дизайн работы были одобрены локальным независимым этическим комитетом.
Всем детям при поступлении проведён клинический осмотр, выполнены измерение массы тела и роста и анализ антропометрических показателей с помощью программы «WHO AnthroPlus (2009)». Образцы периферической венозной крови для определения содержания биомаркеров метаболизма костной ткани были получены у всех пациентов.
Концентрацию общего кальция, фосфора, альбумина, щелочной фосфатазы в сыворотке крови определяли с помощью анализатора «AU680» («Beckman Coulter»), концентрацию ПТГ — на аппарате «Architect i1000» («Abbott»). Референсные значения общего кальция у детей составляли 2,2-2,7 ммоль/л, фосфора — 1,25-2,16 ммоль/л, альбумина — 38-54 г/л, щелочной фосфатазы — 60-400 ЕД/д, па-ратгормона — 10-65 пг/мл. Содержание ß-CrossLaps, остеокальцина, витамина D определяли с помощью электрохе-милюминесцентного иммунотеста «Cobas e411» («Roche
79
ORIGINAL INVESTIGATIONS
Hitachi»). Референсные значения для P-CrossLaps и остео-кальцина рассчитаны для детей различных возрастов [37]. Обеспеченность 25(OH)D оценивали согласно следующим критериям: дефицит — < 20 нг/мл, недостаточность — 2030 нг/мл, адекватный уровень — > 30 нг/мл [38].
Статистический анализ проводили с помощью пакета прикладных программ «SPSS v. 26.0». Различия показателей при p < 0,05 считали статистически значимыми.
Результаты
В общей группе больных ДЦП структурная эпилепсия была выявлена у 11 пациентов (табл. 1). У больных основной группы структурная эпилепсия встречалась значительно чаще, чем в группе сравнения, — 55% и 7% соответственно (ОШ = 16,25; 95% ДИ 1,74-152,09). В основной группе 6 детей получали комбинированную терапию ПЭП, состоящую из 2 и более препаратов. Большинство больных ДЦП имели нейроортопедиче-скую патологию.
В общей группе больных ДЦП средние значения Z-scores массы тела, роста и ИМТ к возрасту имели отрицательные значения: масса тела/возраст -1,31 ± 1,87; длина тела/возраст -0,85 ± 1,43; ИМТ/возраст -1,58 ± 2,16. Соотношение Z-scores ИМТ/возраст у больных основной группы было значительно снижено, чем у пациентов из группы сравнения (p = 0,038; табл. 2).
Изменения показателей, характеризующих состояние метаболизма костной ткани больных ДЦП с различными уровнями нарушений МФ, представлены в табл. 3.
Концентрации щелочной фосфатазы, кальция и фосфора в крови у больных ДЦП (88-100% случаев) находились в пределах референсных значений. Средние концентрации изученных показателей существенно не различались у больных ДЦП основной группы и группы сравнения (табл. 4).
Концентрации маркеров костного метаболизма в крови больных ДЦП и эпилепсией существенно не отличались от показателей у пациентов, не получавших ПЭП (табл. 5).
В общей группе 16 больных ДЦП имели адекватный статус витамина D с уровнем > 30 нг/мл, у 11 пациентов была выявлена его недостаточность (20-30 нг/мл), у 5 больных — дефицит (< 20 нг/мл), при этом значимой разницы между концентрациями 25(ОН^ у больных обеих групп не отмечено (табл. 6). Саплементацию витамина D препаратами холекальциферола и биологически активными добавками получали 38% больных общей группы в средней суточной дозе 500-1000 МЕ/сут. Больным ДЦП основной группы саплементация проводилась реже, чем пациентам группы сравнения.
Несмотря на большую саплементации витамина D у больных ДЦП без эпилепсии чаще отмечались недостаточность и дефицит витамина D. При этом не выявлено
Таблица 1 / Table 1 Клиническая характеристика больных ДЦП с различными уровнями нарушений МФ; n (%) Clinical characteristics of CP patients with different levels of motor function disorders; n (%)
Показатель Index IV—V уровни IV-V levels I—III уровни I-III levels Все пациенты All patients P
n 18 (56) 14 (44) 32(100)
Пол / Gender
мальчики / boys 7 (39) 8 (57) 15 (47) 0.476
девочки / girls 11(61) 6 (43) 17 (53)
Возраст, годы / Age, years
Me [Q^ Q3]; min-max 6.5 [4.2; 9.0]; 2-15 4.5 [3.2; 5.8]; 2-13 5.0 [4.0; 7.2]; 2-15
2-5 лет / 2-5 years 7 (39) 13 (93) 20(63) 0.087
> 5 лет / > 5 years 11(61) 1 (7) 12 (37)
Структурная эпилепсия Structural epilepsy 10 (55) 1 (7) 11 (34) 0.008
Противосудорожная монотерапия Antiseizure drug's monotherapy 4 (22) 1 (7) 5 (16) 0.122
Два и более ПЭП Two or more antiseizure drugs 6 (33) 0 (0) 6 (19)
Нейроортопедическая патология Neuro-orthopedic pathology 16 (89) 12 (86) 28(88) 0.9
Таблица 2 / Table 2
Антропометрические параметры больных ДЦП с различными уровнями нарушений МФ, M± SD (95% ДИ) Anthropometric parameters of CP patients with different levels of motor function disorders, M± SD (95% CI)
Показатель IV-V уровни I-III уровни Все пациенты
Indicator IV-V levels I-III levels All patients р
n 18 (56%) 14 (44%) 32 (100%)
Масса тела/возраст -1.62 ± 2.04 0.91 ± 1.60 -1.31 ± 1.87 0.288
Body weight/age [(-2.64)-(-0.61)] [(-1.83)-0.02] [(-1.98)-(-0.64)]
Длина тела/возраст -1.24 ± 1.47 -0.36 ± 1.26 -0.85 ± 1.43 0.085
Body length/age [(-1.97)-(-0.50)] [(-1.09)-0.37] [(-1.37)-(-0.34)]
ИМТ/возраст -2.27 ± 2.17 -0.69 ± 1.86 -1.58 ± 2.16 0.038
BMI/age [(-3.35)-(-1.19)] [(-1.76)-0.39] [(-2.36)-(-0.80)]
80
ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ
существенных различий между уровнями витамина D среди больных ДЦП, получавших и не получавших про-тивосудорожные препараты (табл. 7).
У большинства больных ДЦП содержание маркера резорбции костной ткани P-CrossLaps в крови было повышено, у 3% детей — снижено, а у 31% — в пределах нормы. У больных ДЦП основной группы чаще отмечалось повышение уровня P-CrossLaps, чем у пациентов группы сравнения (72 и 57% соответственно). При этом нами выявлена значимая умеренная корреляция между концентрациями остеокальцина и P-CrossLaps в крови (г = 0,596;
р < 0,05), что, возможно, указывает на активацию остео-репарации (повышение уровня остеокальцина) в ответ на ускорение резорбции костной ткани у больных ДЦП.
Обсуждение
Использование маркеров метаболизма костной ткани у больных ДЦП с различной выраженностью нарушений больших МФ является актуальной задачей. Ранее было показано, что минерализация костной ткани имеет прямую корреляцию с тяжестью нарушений больших
Таблица 3 / Table 3
Изменения показателей метаболизма костной ткани больных ДЦП с различными уровнями нарушений МФ Changes in bone metabolism indices in CP patients with different levels of motor function disorders
IV—V уровни I- III уровни Все пациенты
Показатель IV-V levels I -III levels All patients
Index (n = 18) (n = 14) (n = 32)
n % n % n %
Общий кальций, ммоль/л HopMa / Normal 15 83 14 100 29 91
Total Calcium, mmol/L Chh^h / Reduced 3 17 - - 3 9
noBbimeH / Elevated - - - - - -
Фосфаты, ммоль/л HopMa / Normal 18 100 14 100 32 100
Phosphates, mmol/L Chh^h / Reduced - - - - - -
noBbimeH / Elevated - - - - - -
Щелочная фосфатаза, ЕД/л HopMa / Normal 18 100 14 100 32 100
Alkaline phosphatase, U/L CHH^eH / Reduced - - - - - -
noBbimeH / Elevated - - - - - -
Витамин D, нг/мл HopMa / Normal 14 78 3 21 17 53
Vitamin D, ng/ml CHH^eH / Reduced 4 22 11 79 15 47
noBbimeH / Elevated - - - - - -
ПТГ, пг/мл HopMa / Normal 18 100 12 86 30 94
Parathyroid hormone, pg/ml CHH^eH / Reduced - - 1 7 1 7
noBbimeH / Elevated - - 1 7 1 3
Остеокальцин, нг/мл HopMa / Normal 15 83 14 100 29 91
Osteocalcin, ng/ml CHH^eH / Reduced 3 17 - - 3 9
noBbimeH / Elevated - - - - - -
P-CrossLaps, нг/мл HopMa / Normal 4 22 6 43 10 31
P-CrossLaps, ng/ml CHH^eH / Reduced 1 6 - - 1 3
noBbimeH / Elevated 13 72 8 57 21 66
Таблица 4 / Table 4
Изменения концентраций в крови маркеров метаболизма костной ткани больных ДЦП с различными уровнями нарушений МФ Changes in blood concentrations of markers of bone metabolism in CP patients with different levels of motor function disorders
Показатель IV-V уровни I-III уровни
Index IV-V levels I-III levels p
Общий кальций, ммоль/л M ± SD 2.35 ± 0.15 2.36 ± 0.10 Total Calcium.
Total Calcium, mmol/L 95% ДИ / 95% CI 2.27-2.42 2.30-2.42
Фосфаты, ммоль/л M ± SD 1.60 ± 0.14 1.63 ± 0.13 0.454
Phosphates, mmol/l 95% ДИ / 95% CI 1.53-1.67 1.56-1.71
Щелочная фосфатаза, ЕД/л M ± SD 156 ± 43 170 ± 41 0.351
Alkaline phosphatase, U/L 95% ДИ / 95% CI 135-177 146-194
Витамин D, нг/мл Me [Qi; Q3] 30.50 (21.88-51.75) 29.07 (22.52-39.00) 0.849
Vitamin D, ng/ml min; max 11; 70 18; 66
ПТГ, пг/мл Me [Q1; Q3] 27.8 (18.0-40.0) 30.1 (19.8-40.3) 0.608
Parathyroid hormone, pg/ml min; max 14; 71 11; 94.5
Остеокальцин, нг/мл M ± SD 77.26 ± 21.62 81.76 ± 21.98 0.591
Osteocalcin, ng/ml 95% ДИ / 95% CI 65.29-89.23 68.47-95.04
P-CrossLaps, нг/мл M ± SD 1.45 ± 0.43; 1.61 ± 0.25; 0.274
P-CrossLaps, ng/ml 95% ДИ / 95% CI 1.20-1.70 1.45-1.76
81
ORIGINAL INVESTIGATIONS
МФ у больных ДЦП, что объясняет развитие остеопе-нии и остеопороза, особенно у детей со спастическими формами ДЦП [39]. В отличие от взрослых, уменьшен-
Таблица 5 / Table 5 Изменения содержания маркеров метаболизма костной ткани в
крови больных ДЦП и эпилепсией Changes in the blood content of markers of bone metabolism in CP patients and epilepsy
ная МПКТ у больных ДЦП не связана с потерей костной ткани, а происходит из-за дефицита её развития [35].
При определении изменений метаболизма костной ткани используются маркеры формирования кости (остеокальцин, щелочная фосфатаза, кальций, фосфор, паратгормон, витамин D). Нами был также оценён маркер резорбции — карбокситерминальный телопептид коллагена I типа (P-CrossLaps) — который редко изучается у детей с ДЦП [37]. У большинства детей (66%) мы получили высокие показатели P-CrossLaps, что вполне определённо свидетельствует о том, что нарушение обмена способно негативно сказываться на минеральной плотности костной ткани и являться предиктором остео-пении. Высокие уровни маркеров резорбции у детей с тяжёлыми неврологическими нарушениями, которые не имеют возможности самостоятельно передвигаться, свидетельствуют о костных перестройках и потерях. При верификации остеопении и остеопороза повышенный уровень P-CrossLaps обязательно должен рассматриваться одновременно с показателями остеокальцина, 25(ОЦЮ, паратгормона, а также с учётом периода полового развития. Значения других маркеров оказались у преобладающей части пациентов в пределах нормальных значений, т.к. наблюдаемые нами дети систематически получают реабилитационные мероприятия, терапию витамином D.
Длительное лечение ПЭП изменяет костный метаболизм и может быть фактором риска остеопении у детей, хотя при этом нет указаний на наличие/отсутствие сапле-ментации витамином D [40, 41]. Снижение концентрации 25(ОН^ в сыворотке крови, вызванное приёмом ПЭП, может приводить к уменьшению всасывания кальция в кишечнике, гипокальциемии, реактивному гиперпарати-реозу и изменению метаболизма костной ткани [42-44]. У детей, получающих ПЭП и саплементацию витамином D, установлено увеличение содержания маркеров костного метаболизма, однако корреляции между костными маркерами и уровнями 25(ОН^ не выявлено [45, 46]. Вероят-
Пациенты с Пациенты без эпи-
Показатель эпилепсией
Index Patients with лепсии Patients without epilepsy P
epilepsy
n 11 21
Общий кальций, M ± SD 2.40 ± 0.12 2.33 ± 0.13 0.146
ммоль/л 95% ДИ / 2.32-2.48 2.27-2.39
Total Calcium, 95% CI
mmol/L
Фосфаты, M ± SD 1.62 ± 0.16 0.894
ммоль/л 95% ДИ / 1.51-1.73 1.61 ± 0.12
Phosphates, 95% CI 1.56-1.67
mmol/L
Щелочная M ± SD 155 ± 37 166 ± 45 0.519
фосфатаза, ЕД/л 95% ДИ / 131-180 145-186
Alkaline 95% CI
phosphatase, U/l
Витамин D, нг/мл Me [Qp 39.00 28.15 0.241
Vitamin D, ng/ml .Q3] [25.50; 61.50] [21.50;
min; max 11.00; 70.00 37.00] 15.00; 70.00
ПТГ, пг/мл Me [Q ; 37.0 [17.6; 29.5 [20.0; 0.706
Parathyroid .Q3] 47.5] 37.0]
hormone, pg/ml min; max 12.8; 71.0 11.0; 94.5
Остеокальцин, M ± SD 75.47 ± 23.31 81.19 ± 21.00 0.522
нг/мл 95% ДИ / 57.55-93.39 71.07-91.31
Osteocalcin, ng/ml 95% CI
ß-CrossLaps, M ± SD 1.33 ± 0.48 1.61 ± 0.27 0.071
нг/мл 95% ДИ / 0.93-1.73 1.47-1.74
ß-CrossLaps, ng/ml 95% CI
Таблица 6 / Table 6 Обеспеченность витамином D больных ДЦП с различными
уровнями нарушений МФ, n (%) Vitamin D adequacy in CP patients with different levels of motor function disorders, n (%)
Таблица 7 / Table 7 Обеспеченность витамином D больных ДЦП и эпилепсией, n (%) Vitamin D provision in CP patients with epilepsy, n (%)
Концентрация IV-V I-III Все
витамина D уровни уровни пациенты
Vitamin D IV-V I-III All p
concentration levels levels patients
Всего 18 14 32
Total
Нормальная 9 (50) 7 (50) 16 (50) 0,435
(30-100 нг/мл)
Normal
(30-100 ng/ml)
Недостаточность 5 (28) 6 (43) 11 (34)
(20-30 нг/мл)
Insufficient
(20-30 ng/ml)
Дефицит 4 (22) 1 (7) 5 (16)
(< 20 ng/ml)
Deficient
(< 20 нг/мл)
Саплементация 6 (33) 6 (43) 12 (38) 0,718
Supplementation
Концентрация Дети Дети
витамина D с эпилепсией без эпилепсии
Vitamin D Children with Children without P
concentration epilepsy epilepsy
Всего 11 21
Total
Нормальная 6 (55) 10 (48) 0.825
(30-100 нг/мл)
Normal
(30-100 ng/ml)
Недостаточность 3 (27) 8 (38)
(20-30 нг/мл)
Insufficient
(20-30 ng/ml)
Дефицит 2 (18) 3 (14)
(< 20 ng/ml)
Deficient
(< 20 нг/мл)
Саплементация 3 (27) 9 (43) 0.465
Supplementation
82
ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ
но, ПЭП могут изменять МПКТ за счёт независимых от витамина D эффектов, хотя точные механизмы этих патологических изменений пока не выяснены. Предполагают, что ПЭП воздействуют непосредственно на костные клетки путём ингибирования секреции остеокальцина и пролиферации остеобластов, способствуя потере костной массы в долгосрочной перспективе [42, 47, 48].
В нашей работе мы не выявили значимой разницы между концентрациями витамина D у детей с эпилепсией и без неё. Наблюдаемые нами пациенты имели низкий процент саплементации витамина D (38%), при этом у половины из них установлен гиповитаминоз D, что может также способствовать развитию остеопении.
Факторами, затрудняющими интерпретацию полученных нами данных, можно считать относительно небольшую выборку включённых в работу пациентов и широкий разброс референсных значений биомаркеров для больных ДЦП разного возраста. Переломы в анамнезе, отсутствие саплементации витамина D, низкая физическая активность, высокие уровни двигательных нарушений по классификации GMFCS, приём проти-восудорожных препаратов у больных ДЦП являются факторами риска развития остеопороза. Это необходимо учитывать при лечении и реабилитации больных ДЦП и следовать современным рекомендациям: ежегодно проводить денситометрию с обязательным учётом костного возраста, роста, анализ микронутриент-ного статуса (витамин D, кальций, магний, фосфор), изменения уровней паратгормона [49]. Всем пациентам с ДЦП также рекомендуется постоянный приём витамина D в суточной дозировке 800-1000 МЕ под контролем концентрации 25(OH)D в сыворотке крови, не менее чем 1 раз в 6-12 мес [50].
Таким образом, низкая МПКТ преобладает у больных ДЦП с различными уровнями нарушений МФ, связана с нарушениями метаболизма костной ткани и определяет значительный риск переломов. Однако определение биомаркеров костного метаболизма у больных ДЦП не является показательным в выявлении остеопении и остеопороза в связи с особенностями статуса этих пациентов: сниженной двигательной активностью, задержкой роста и психофизического развития.
Литература
(п.п. 1-6; 11-27; 30; 31; 33-37; 39-50 см. References)
7. Галашевская А.А., Почкайло А.С. Современные подходы к лечению и профилактике остеопороза у детей с детским церебральным параличом. Педиатрия. Восточная Европа. 2021; 9(1): 94-106. https://doi.org/10.34883/PI.2021.9.1.008
8. Крохина К.Н., Смирнов И.Е., Кучеренко А.Г., Беляева И.А. Динамика маркеров остеогенеза у новорожденных детей в норме и при патологии. Вопросы диагностики в педиатрии. 2011; 3(4): 25-31.
9. Крохина К.Н., Смирнов И.Е., Беляева И.А. Особенности формирования костной ткани у новорожденных детей. Российский педиатрический журнал. 2010; (5): 36-41.
10. Смирнов И.Е., Крохина К.Н., Кучеренко А.Г., Зайниддинова Р.С., Беляева И.А. Маркеры остеогенеза у новорожденных детей в норме и при патологии. Российский педиатрический журнал. 2011; (5): 13-8.
28. Кенис В.М., Богданова С.Л., Прокопенко Т.Н., Сапоговский А.В., Киселева Т.И. Биомаркеры метаболизма костной ткани у детей с церебральным параличом, способных к передвижению. Ортопедия, травматология и восстановительная хирургия детского возраста. 2019; 7(4): 79-86. https://doi.org/10.17816/PT0RS7479-86
29. Смирнов И.Е., Рошаль Л.М., Кучеренко А.Г., Карасева О.В., Понина И.В. Изменения содержания костных биомаркеров и
цитокинов в сыворотке крови при сочетанной травме у детей. Российский педиатрический журнал. 2017; 20(6): 371-8. https:// doi.org/10.18821/1560-9561-2017-20-6-371-378
32. Арсентьев В.Г., Асеев М.В., Баранов В.С. Исследование минеральной плотности костной ткани у детей и подростков с дисплазиями соединительной ткани. Педиатрия. Журнал им. Г.Н. Сперанского. 2010; 89(5): 73-7.
38. Смирнова Г.И., Румянцев Р.Е. Витамин D и аллергические болезни у детей. Российский педиатрический журнал. 2017; 20(3): 166-72. https://doi.org/10.18821/1560-9561-2017-20-3-166-172
References
1. Ward L.M., Weber D.R., Munns C.F., Hogler W., Zemel B.S. A contemporary view of the definition and diagnosis of osteoporosis in children and adolescents. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2020; 105(5): e2088-97. https://doi.org/10.1210/clinem/dgz294
2. Sakai T., Honzawa S., Kaga M., Iwasaki Y., Masuyama T. Osteoporosis pathology in people with severe motor and intellectual disability. Brain Dev. 2020; 42(3): 256-63. https://doi.org/10.1016/j. braindev.2019.12.010
3. Yajar E., Adigüzel E., Arslan M., Matthews D.J. Basics of bone metabolism and osteoporosis in common pediatric neuromuscular disabilities. Eur. J. Paediatr. Neurol. 2018; 22(1): 17-26. https:// doi.org/10.1016/j.ejpn.2017.08.001
4. Gulati S., Sondhi V. Cerebral palsy: an overview. Indian J. Pediatr. 2018; 85(11): 1006-16. https://doi.org/10.1007/s12098-017-2475-1
5. Henderson R.C., Lark R.K., Gurka M.J., Worley G., Fung E.B., Conaway M., et al. Bone density and metabolism in children and adolescents with moderate to severe cerebral palsy. Pediatrics. 2002;110(1 Pt. 1): e5. https://doi.org/10.1542/peds.110.1.e5
6. Henderson R.C., Kairalla J.A., Barrington J.W. Longitudinal changes in bone density in children and adolescents with moderate to severe cerebral palsy. J. Pediatr. 2005; 146(6): 769-75. https://doi. org/10.1016/j.jpeds.2005.02.024.
7. Galashevskaya A.A., Pochkaylo A.S. Modern approaches to prevention and treatment of osteoporosis in children with cerebral palsy. Pediatriya. Vostochnaya Evropa. 2021; 9(1): 94-106. https:// doi.org/10.34883/PI.2021.9.1.008 (in Russian)
8. Krokhina K.N., Smirnov I.E., Kucherenko A.G., Belyaeva I.A. The dynamics of osteogenesis markers in newborns of various gestational age. Voprosy diagnostiki vpediatrii. 2011; 3(4): 25-31. (in Russian)
9. Krokhina K.N., Smirnov I.E., Belyaeva I.A. The specific features of bone formation in newborns. Rossiyskiy pediatricheskiy zhurnal. 2010; (5): 36-41. (in Russian)
10. Smirnov I.E., Krokhina K.N., Kucherenko A.G., Zayniddinova R.S., Belyaeva I.A. Markers of osteogenesis in healthy and sick neonates. Rossiyskiy pediatricheskiy zhurnal. 2011; (5): 13-8. (in Russian)
11. Leal-Martínez F., Franco D., Peña-Ruiz A., Castro-Silva F., Escudero-Espinosa A.A., Rolón Lacarrier O.G., et al. Effect of a nutritional support system (diet and supplements) for improving gross motor function in cerebral palsy: an exploratory randomized controlled clinical trial. Foods. 2020; 9(10): 1449. https://doi. org/10.3390/foods9101449
12. Sellier E., Uldall P., Calado E., Sigurdardottir S., Torrioli M., Platt M. Epilepsy and cerebral palsy: characteristics and trends in children born in 1976-1998. Eur. J. Paediatr. Neurol. 2012; 16(1): 48-55. https://doi.org/10.1016/j.ejpn.2011.10.003
13. Petty S., Wilding H., Wark J. Osteoporosis associated with epilepsy and the use of anti-epileptics - a review. Curr. Osteoporos. Rep. 2016; 14(2): 54-65. https://doi.org/10.1007/s11914-016-0302-7
14. Ko A., Kong J., Samadov F., Mukhamedov A., Kim Y., Lee Y., et al. Bone health in pediatric patients with neurological disorders. Ann. Pediatr. Endocrinol. Metab. 2020; 25(1): 15-23. https://doi. org/10.6065/apem.2020.25.1.15
15. Nurkovic J.S., Petkovic P., Tiosavljevic D., Vojinovic R. Measurement of bone mineral density in children with cerebral palsy from an ethical issue to a diagnostic necessity. Biomed Res. Int. 2020; 2020: 7282946. https://doi.org/10.1155/2020/7282946
16. Moghadam N., Teimouri A., Khajeh A., Hoseini S. Bone metabolism disorder in epileptic children. Iran. J. Child Neurol. 2018; 12(2): 17-24.
17. Miziak B., Chrosciñska-Krawczyk M., Czuczwar S. An update on the problem of osteoporosis in people with epilepsy taking antiepileptic drugs. Expert Opin. Drug Saf. 2019; 18(8): 679-89. https://doi.org/10.1080/14740338.2019.1625887
18. FinbratenA.K., Syversen U., Skranes J., Andersen G.L., Stevenson R.D., Vik T. Bone mineral density and vitamin D status in ambulatory and non-ambulatory children with cerebral palsy. Osteoporos. Int. 2015; 26(1): 141-50. https://doi.org/10.1007/s00198-014-2840-0
83
ORIGINAL INVESTIGATIONS
19. Iorgi N., Maruca K., Patti G., Mora S. Update on bone density measurements and their interpretation in children and adolescents. Best Pract. Res. Clin. Endocrinol. Metab. 2018; 32(4): 477—98. https://doi.org/10.1016Zj.beem.2018.06.002
20. Albaghdadi O., Alhalabi M., Alourfi Z., Youssef L. Bone health and vitamin D status in young epilepsy patients on valproate monotherapy. Clin. Neurol. Neurosurg. 2016; 146: 52—6. https:// doi.org/10.1016/j.clineuro.2016.04.019
21. Likasitthananon N., Nabangchang C., Simasathien T., Vichutavate S., Phatarakijnirund V., Suwanpakdee P. Hypovitaminosis D and risk factors in pediatric epilepsy children. BMC Pediatr. 2021; 21(1): 432. https://doi.org/10.1186/s12887-021-02906-7
22. Bell K.L., Benfer K.A., Ware R.S., Patrao T.A., Garvey J.J., Arvedson J.C., et al. Development and validation of a screening tool for feeding/swallowing difficulties and undernutrition in children with cerebral palsy. Dev. Med. Child Neurol. 2019; 61(10): 1175— 81. https://doi.org/10.1111/dmcn.14220
23. Sees J., Sitoula P., Dabney K., Holmes L. Jr., Rogers K.J., Kecske-methy H.H., et al. Pamidronate treatment to prevent reoccurring fractures in children with cerebral palsy. J. Pediatr. Orthop. 2016; 36(2): 193—7. https://doi.org/10.1097/BP0.0000000000000421
24. Marram E., Giani T., Simonini G., Cimaz R. Pediatric osteoporosis: diagnosis and treatment considerations. Drugs. 2017; 77(6): 679— 95. https://doi.org/10.1007/s40265-017-0715-3
25. Song L. Calcium and bone metabolism indices. Adv. Clin. Chem. 2017; 82: 1—46. https://doi.org/10.1016/bs.acc.2017.06.005
26. Vasikaran S., Eastell R., Bruyere O., Foldes A., Garnero P., Griesmacher A. Markers of bone turnover for the prediction of fracture risk and monitoring of osteoporosis treatment: a need for international reference standards. Osteoporos. Int. 2011; 22(2): 391—420. https://doi.org/10.1007/s00198-010-1501-1
27. Wheater G., Elshahaly M., Tuck S., Datta H., Van Laar J. The clinical utility of bone marker measurements in osteoporosis. J. Transl. Med. 2013; 11: 201. https://doi.org/10.1186/1479-5876-11-201
28. Kenis V., Bogdanova S., Prokopenko T., Sapogovskiy A., Kiseleva T. Bone metabolism biomarkers in walking children with cerebral palsy. Pediatric Traumatol. Orthop. Reconstr. Surg. 2019; 7(4): 79—86. https://doi.org/10.17816/PT0rS7479-86
29. Smirnov I.E., Roshal' L.M., Kucherenko A.G., Karaseva O.V., Ponina I.V. Changes in the blood serum content of bone biomarkers and cytokines in children with combined trauma. Rossiyskiy pediatri-cheskiyzhurnal. 2017; 20(6): 371—8. https://doi.org/10.18821/1560-9561-2017-20-6-371-378 (in Russian)
30. Sakai T., Honzawa S., Kaga M., Iwasaki Y., Masuyama T. Osteoporosis pathology in people with severe motor and intellectual disability. Brain Dev. 2020; 42(3): 256—63. https://doi.org/10.1016/j. braindev.2019.12.010
31. Lewiecki E.M., Gordon C.M., Baim S., Binkley N., Bilezikian J.P., Kendler D.L., et al. Special report on the 2007 adult and pediatric Position Development Conferences of the International Society for Clinical Densitometry. Osteoporos. Int. 2008; 19(10): 1369—78. https://doi.org/10.1007/s00198-008-0689-9
32. Arsent'ev V.G., Aseev M.V., Baranov V.S. Study of bone mineral density in children and adolescents with connective tissue dysplasia. Pedi-atriya. Zhurnal im. G.N. Speranskogo. 2010; 89(5): 73—7. (in Russian)
33. Weber D.R., Boyce A., Gordon C., Hogler W., Kecskemethy H.H., Misra M., et al. The utility of DXA assessment at the forearm, proximal femur, and lateral distal femur, and vertebral fracture assessment in the pediatric population: the 2019 official pediatric positions of the ISCD. J. Clin. Densitom. 2019; 22(4): 567—89. https://doi.org/10.1016/jjocd.2019.07.002
34. Houlihan C.M., Stevenson R.D. Bone density in cerebral palsy. Phys. Med. Rehabil. Clin. N. Am. 2009; 20(3): 493—508. https://doi. org/10.1016/j.pmr.2009.04.004
35. Ozel S., Switzer L., Macintosh A., Fehlings D. Informing evidence-based clinical practice guidelines for children with cerebral palsy at risk of osteoporosis: an update. Dev. Med. Child Neurol. 2016; 58(9): 918—23. https://doi.org/10.1111/dmcn.13196
36. Akhter N., Khan A., Ayyub A. Motor impairment and skeletal mineralization in children with cerebral palsy. J. Pak. Med. Assoc. 2017; 67(2): 200—3.
37. Crofton P.M., Evans N., Taylor M.R., Holland C.V. Serum CrossLaps: Pediatric reference intervals from birth to 19 years of age. Clin. Chem. 2002; 48(4): 671—3.
38. Smirnova G.I., Rumyantsev R.E. Vitamin D and allergic diseases in children. Rossiyskiy pediatricheskiy zhurnal. 2017; 20(3): 166—72. https://doi.org/10.18821/1560-9561-2017-20-3-166-172 (in Russian)
39. Tatay Diaz A., Farrington D.M., Downey Carmona F.J., Macias Moreno M.E., Quintana del Olmo J.J. Bone mineral density in a population with severe infantile cerebral palsy. Rev. Esp. Cir. Ortop. Traumatol. 2012; 56(4): 306—12. https://doi.org/10.1016/j. recot.2012.03.001 (in Spanish)
40. Gissel T., Poulsen C.S., Vestergaard P. Adverse effects of antiepileptic drugs on bone mineral density in children. Expert Opin. Drug Saf. 2007; 6(3): 267-78. https://doi.org/10.1517/14740338.6.3.267
41. Petty S.J., O'Brien T.J., Wark J.D. Antiepileptic medication and bone health. Osteoporos. Int. 2007; 18(2): 129-42. https://doi. org/10.1007/s00198-006-0185-z
42. Suljic E.M., Mehicevic A., Mahmutbegovic N. Effect of long-term carbamazepine therapy on bone health. Med. Arch. 2018; 72(4): 262-6. https://doi.org/10.5455/medarh.2018.72.262-266
43. Min L., Chunyan W., Biaoxue R. Effects of valproic acid on skeletal metabolism in children with epilepsy: a systematic evaluation and meta-analysis based on 14 studies. BMC Pediatr. 2020; 20(1): 97. https://doi.org/10.1186/s12887-020-1984-7
44. Tosun A., Erisen Karaca S., Unuvar T., Yurekli Y., Yenisey C., Omurlu I.K. Bone mineral density and vitamin D status in children with epilepsy, cerebral palsy, and cerebral palsy with epilepsy. Childs Nerv. Syst. 2017; 33(1): 153-8. https://doi.org/10.1007/ s00381-016-3258-0
45. Abdullah A.T., Mousheer Z.T. Vitamin D status in epileptic children on valproic acid; a case-control study. Arch. Acad. Emerg. Med. 2020; 8(1): e13.
46. Verrotti A., Greco R., Latini G., Morgese G., Chiarelli F. Increased bone turnover in prepubertal, pubertal, and postpubertal patients receiving carbamazepine. Epilepsia. 2002; 43(12): 1488-92. https:// doi.org/10.1046/j.1528-1157.2002.13002.x
47. Vestergaard P. Effects of antiepileptic drugs on bone health and growth potential in children with epilepsy. Paediatr. Drugs. 2015; 17(2): 141-50. https://doi.org/10.1007/s40272-014-0115-z
48. Koo D., Hwang K., Han S., Kim J., Joo E., Shin W., et al. Effect of oxcarbazepine on bone mineral density and biochemical markers of bone metabolism in patients with epilepsy. Epilepsy Res. 2014; 108(3): 442-7. https://doi.org/10.1016/j.eplepsyres.2013.09.009
49. Romano C., Wynckel M., Hulst J., Broekaert I., Bronsky J., Dall'Oglio L., et al. European society for paediatric gastroen-terology, hepatology and nutrition guidelines for the evaluation and treatment of gastrointestinal and nutritional complications in children with neurological impairment. J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 2017; 65(2): 242-64. https://doi.org/10.1097/ MPG.0000000000001646
50. Penagini F., Mameli C., Fabiano V., Brunetti D., Dilillo D., Zuc-cotti G.V. Dietary intakes and nutritional issues in neurologically impaired children. Nutrients. 2015; 7(11): 9400-15. https://doi. org/10.3390/nu7115469.59
Сведения об авторах:
Маслова Наталья Александровна, врач-педиатр отд-ния неотложной педиатрии ФГАУ «НМИЦ здоровья детей» Минздрава России, аспирант каф. педиатрии и детской ревматологии КИДЗ им. Филатова ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский университет), maslova.na@nczd. ru; Боровик Татьяна Эдуардовна, доктор мед. наук, проф., гл. науч. сотр. лаб. питания здорового и больного ребенка ФГАУ «НМИЦ здоровья детей» Минздрава России, проф. каф. педиатрии и детской ревматологии КИДЗ им. Филатова ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский университет), [email protected]; Фисенко Андрей Петрович, доктор мед. наук, проф., директор ФГАУ «НМИЦ здоровья детей» Минздрава России, [email protected]; Бушуева Татьяна Владимировна, доктор мед. наук, вед. науч. сотр. лаб. питания здорового и больного ребенка ФГАУ «НМИЦ здоровья детей» Минздрава России, проф. каф. биохимической генетики и наследственных болезней обмена веществ ИВ и ДПО ФГБУ МГНЦ им. акад. Н.П. Бочкова, [email protected]; Кузенкова Людмила Михайловна, доктор мед. наук, проф., начальник Центра детской психоневрологии, проф. каф. педиатрии и детской ревматологии КИДЗ им. Филатова ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский университет), [email protected]; Черников Владислав Владимирович канд. мед. наук, врач-педиатр, начальник методического аккредитационно-симуляционного центра ФГАУ «НМИЦ здоровья детей» Минздрава России, chernikov@nczd. ru; Семикина Елена Леонидовна, доктор мед. наук, зав. ЦКДЛ с группой экспресс-диагностики ФГАУ «НМИЦ здоровья детей» Минздрава России, проф. каф. педиатрии и детской ревматологии КИДЗ им. Филатова ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский университет), [email protected]; Маврики-ди Елена Федоровна, врач ЦКДЛ с группой экспресс-диагностики ФГАУ «НМИЦ здоровья детей» Минздрава России, mavrikidi.ef@ nczd.ru; Ежова Анастасия Александровна, студентка ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский университет), [email protected]; Соколова Анастасия Алексеевна, студентка ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский университет), [email protected]
