CC BY
26
КЛ1Н1ЧН1ДОСЛ1ДЖЕННЯ
1
к.
УДК 616.12-008.331.1:612.14-047.36]-0в5:615.015.3
DOI: 10.22141/2224-1485.1.63.2019.162950
Рековець O.A., Оренко Ю.М., Торбас О.О., Кушнiр С.М., ПримакГ.Ф.
ДУ «ННЦ «1нституткардюлоги ¡мен1 академ1ка М.Д. Стражеска» НАМН Укра/ни», м. Ки!'в, Украина
Змши opTepi^bHoro тиску при добовому мошторуванш в пащенпв з opтepioльнoю гiпepтeнзieю в дoслiджeннi Тpимopoн
Л Ш W ■■ ■ ■ ■■ ■ ■■■
(пepeваги пoтpiинol фiксoвoнol кoмбiнoцil
над пoдвiИнoю)
Резюме. Метою до^дження було ощнити терапевтичну ефективтсть генеричного ком-бшованого препарату КоM6icapm Н (фжсована потршна комбшащя валсартану/амлодит-ну/гiдрохлортiазиду виробництва АТ«Кшвський втамшний завод») порiвняно з препаратом Комбкарт (подвшна фжсована комбшащя валсартану/амлодитну виробництва АТ «Кшвський втамшний завод») у лжувант пацieнтiв з артерiальною гiпертензieю II—III ступеня. Завдання до^дження: вивчити терапевтичну ефективтсть фжсовано1 потршно1 й подвш-но1 комбшаци в лжувант артерiальноï гшертензи; вивчити переносимкть i можливi побiч-т реакци препаратiв, що входять до складу комбшацш, якi дослiджувались. MamepiaAU та методи. У до^дження були включет 50 пацieнтiв з артерiальною гiпертензieю II—III ступеня. Проводили офкне вимiрювання артерiального тиску (АТ), добове монторування АТ, бiохiмiчне до^дження кровi, оцшювали ятсть життя в динамц за показниками опиту-вальника якостi життя EQ-5D, вплив терапи на показники еректильноï функци в чоловi-тв за допомогою анкети МШД (Мiжнародний ндекс еректильноï дисфункци), жорсттсть судинноï стшки оцшювали за допомогою швидкостi поширення пульсовоïхвилi на початку та через 3 мкящ терапи. Результати. Зниження середньодобового АТ у цыому по грут станови-ло 20,0/18,6ммрт.ст. (р < 0,05), на подвшнш (Комбкарт) комбшаци — 18,0/16,1 ммрт.ст. (р < 0,05); на потршнш (Комбкарт Н) комбшаци — 23,8/20,7мм рт.ст. (р < 0,05). Зниження середньоденного АТ у цыому по грут становило 24,8/21,0 мм рт.ст. (р < 0,05), на подвшнш (Комбкарт) комбшаци — 19,4/17,8 мм рт.ст. (р < 0,05), на потршнш (Комбкарт Н) комбшаци — 17,8/22,6 мм рт.ст. (р < 0,05). Зниження середньотчного АТ у цыому по грут становило 18,4/17,7мм рт.ст. (р < 0,05); на подвшнш (Комбкарт) комбшаци — 17,0/12,1 мм рт.ст. (р < 0,05), на потршнш (Комбкарт Н) комбшаци — 20,5/18,2 мм рт.ст. (р < 0,05). Досягнення щльового АТ при добовому мотторувант в цыому по грут становило 86 %: 77,3 % пацieнтiв — на подвшнш комбшаци, у 95,2 % — на потршнш комбшаци. Висновки. Потрш-на комбшащя Комбкарт Н була быьш ефективною в знижент артерiального тиску при добовому мотторувант порiвняно з подвшною комбiнацieю Комбкарт без збыьшення побiчних ефектiв.
Ключовi слова: артерiальна гiпертензiя; валсартан; амлодитн; ефективтсть
© «Артерiальна ппертензи» / «Артериальная гапертензия» / «Hypertension» («Arterial'naâ gipertenziâ»), 2019 © Видавець Заславський О.Ю. / Издатель Заславский А.Ю. / Publisher Zaslavsky A.Yu., 2019
Для кореспонденци: Рековець Оксана Леондана, ДУ «ННЦ «1нститут кардюлоги iменi академ^а М.Д. Стражеска» НАМН Украши», вул. Народного Ополчення, 5, м. Кшв, 02000, Укра'ша; e-mail: [email protected]
For correspondence: O. Rekovets, State Institution "National Scientific Center "M.D. Strazhesko Institute of Cardiology" of the National Academy of Medical Sciences of Ukraine', Narodnogo Opolcheniya st., 5, Kyiv, 02000, Ukraine; e-mail: [email protected]
Вступ
Пщвищення артер1ального тиску е насл1дком взаемодГ! багатьох факгор1в, специф1чну причину вдаеться 1денгиф1куваги рщко. Багагофакгорний патогенез артерГально! гшертензГ! (АГ) 1 складна взаемод1я факгор1в, що регулююгь р1вень артерГаль-ного тиску (АТ), е причиною того, що часто не вдаеться нормал1зуваги артер1альний тиск, виб1рково впливаючи на якийсь один механГзм.
Вимогою до будь-яко! комбшацп е доведене бГльш виражене зниження артер1ального тиску, нГж при використанн1 компонент1в у монотерапп. Це може бути досягнуто при комбшуванш препарат1в, що впливають на рГзш механ1зми або ефективно блокують контррегуляторн1 вщповщ. Комбшуван-ня двох препара^в може привести до частково! або повно! адитивност1 !х гшотензивного ефекту.
Виражен1сть взаемного посилення антигшер-тензивного ефекту залежить в1д того, наскГльки ч1тка д1я кожного компонента щодо пресорного механ1зму, на який в1н спрямований, 1 в1д того, наскГльки р1зняться точки прикладання дГ! препарат1в, як1 використовуються в комбшацп. Покращання переносимост1 л1кування е ключовим елементом рац1онального комб1нування лжарських засоб1в.
Це досягаеться в тих випадках, коли фармако-лог1чн1 ефекти одного препарату нейтрал1зують небажан1 ефекти 1ншого. Так, використання комбшацп 1нг1б1тору ангютензинперетворюючого ферменту (АПФ) або блокатора рецептор1в анпотензи-ну II (БРА II) з дипдрошридиновими антагон1стами кальцго (АК) значно знижуе частоту виникнення асоц1йованих з АК набряк1в, а також гшокалГемш, асоц1йовану з прийомом д1уретиюв. Сумарн1 дан1 показують, що близько 75 % пащенпв потребують комбшовано! терапп для досягнення рекомендова-ного р1вня цгльового АТ [19].
Вщповщно до сучасних рекомендац1й 1з лжуван-ня АГ б1льш1сть пащенпв потребують прийому двох або бГльше антиг1пертензивних препарат1в для досягнення цГльових р1вн1в АТ [23, 24]. Таю висновки були зроблеш на основ1 результат1в великих клшч-них дослщжень, що продемонстрували необхiднiсгь комбшовано! терапп [26]. Фiксована комбiнацiя зменшуе кГлькГсть таблеток, що пацiенг повинен приймати, покращуючи його прихильнГсть до ль кування. Мегааналiз 9 дослщжень, у яких порГвню-вали застосування фжсовано! комбiнацГi з моноте-ратею в лiкуваннi пацiенгiв Гз цукровим дiабетом (ЦД) та АГ, показав 26% покращення прихильностГ до лГкування на фонГ прийому фГксовано! комбшацп [33, 35].
У травш 2009 р. FDA схвалило першу потршну комбГнацГю амлодипГну, валсартану Г гщрохлорть азиду (ГХТ) в однш таблетцГ. ПотГм були схваленГ комбшацп, що складалися з амлодитну/олмесарта-ну/ГХТ Г амлодипГну/ алююрену/ГХТ. Вимоги FDA щодо схвалення фГксованих потрГйних комбшацш антигГпертензивних препаратГв крГм проведення
фармаколопчних Г токсикологГчних дослщжень на щурах протягом 12 тижшв, дослГдження бюеквь валентностГ комбГнацГ! щодо Г! складових включа-ють необхщнють демонстрацГГ того, що комбшацГя трьох препаратГв дозволяе домогтися бГльш вираже-ного зниження артерГального тиску, нГж комбГнацГя будь-яких двох складових. ПГдставою для схвалення е зниження АТ > 3 мм рт.ст. порГвняно з ефектами вах можливих подвГйних комбГнацГй у максималь-них дозах [18]. Схвалення комбшацп амлодипГну/ валсартану/гщрохлорпазиду базувалося на результатах проспективного рандомГзованого подвшно-го слГпого дослГдження [19], у якому ощнювалася ефективнГсть Г безпека щоденного одноразового прийому потршно! комбшацп порГвняно з трьома варГантами двокомпонентно! терапГ! (амлодипГн/ валсартан, валсартан/гГдрохлортГазид або амлоди-пГн/гГдрохлортГазид).
До кГнця дослГдження в груш потршно! терапГ! зниження АТ перевищувало подвшш комбшацп бГльше нГж на 6 мм рт.ст. для систолГчного АТ (САТ) Г 3 мм рт.ст. — для дГастолГчного АТ (ДАТ). РГвень АТ у груш потршно! терапГ! «валсартан 320 мг/ам-лодитн 10 мг/гщрохлорпазид 25 мг» становив 130,1/81,8 мм рт.ст., у груш «валсартан 320 мг/амло-дитн 10 мг» — 136,4/85,2 мм рт.ст., у груш «валсартан 320 мг/пдрохлортГазид 25 мг» — 137,8/86,8 мм рт.ст., «амлодипГн 10 мг/гщрохлорпазид 25 мг» — 138,8/87,4 мм рт.ст.
Частка пашен™, яю досягли цГльового АТ < 140/90 мм рт.ст., була значно вищою в груш потршно! терапГ! (70,8 vs 48,3 % — у груш валсарта-ну/ГХТ, 54,1 % — у груш амлодитну/валсартану Г 44,8 % — у груш амлодитну/ГХТ, р < 0,0001 для вах груп порГвняння) [19]. Частота побГчних ефек-пв (ПЕ) ютотно не вГдрГзнялася мГж групами. Пе-риферичнГ набряки (найбГльш частий ПЕ в груш потршно! терапГ!) у груш потршно! терапГ! вини-кали значно рГдше, нГж у груш подвшно! терапГ! Гз застосуванням АК (4,5 Г 8,7 % випадюв вщповщно). Отже, вже тсля 1 тижня використання потршно! комбшацп «валсартан 160 мг/амлодитн 5 мг/пдро-хлортГазид 12,5 мг» було виявлено клГнГчно й ста-тистично значуще бГльш виражене зниження артерГального тиску порГвняно з подвшними комбшащ-ями. БГльше того, уже на цьому етат було досягнуто зниження артерГального тиску < 140/90 мм рт.ст. Раннш ефект потршно! комбшацп був виявлений як у загальнш популяцГ! дослГдження, так Г в пГдгру-пГ з тяжкою систолГчною АГ.
В шшому дослщженш [21] вивчалася ефективнГсть потршно! комбшацп амлодитну/валсартану/ ГХТ у пацГентГв, якГ не досягли контролю АТ на тлГ двокомпонентно! терапГ! валсартаном 320 мг/ГХТ 25 мг або амлодипГном 10 мг/ГХТ 25 мг. У цьому 8-тижневому подвшному слГпому багатоцентрово-му дослГдженнГ з паралельними групами пацГентам спочатку призначалася комбГнацГя амлодипГну/вал-сартану/ГХТ 5—10/160—320/25 мг, а в разГ недосяг-
нення цшьового АТ через 4 тижш доза збшьшувала-ся до 10/320/25 мг. На 8-му тижш 67 % досягли АТ < 140/90 мм рт.ст. I на 4-му, i на 8-му тижш вщзна-чалося зниження середнього САТ i ДАТ на 8,1/7,4 i 10,4/9 мм рт.ст. вщповщно.
У груш валсартану/ГХТ шсля додавання амло-дитну не вщзначалася поява периферичних на-бряюв. Отже, потршна комбшац1я амлодип1ну/ валсартану/ГХТ може бути ефективною й безпеч-ною альтернативою для л1кування АГ у пащенпв, як1 не досягли ц1льового АТ на тл1 прийому подвш-но! комбшаци [21]. Потр1йна комб1нац1я в цшому добре переносилася.
Метою даного досл1дження було ощнити терапевтичну ефектившсть генеричного комб1нованого препарату Комб1сарт Н (фжсована потршна комбь нац1я валсартану/амлодип1ну/г1дрохлорт1азиду виробництва АТ «Кшвський вггамшний завод») пор1в-няно з препаратом Комбюарт (подв1йна ф1ксована комбшац1я валсартану/амлодип1ну виробництва АТ «Кшвський вггамшний завод») у л1куванш пац1ент1в з артер1альною гшертенз1ею II—III ступеня.
MoïepiOAM то MeiA^M
Завдання досл1дження: вивчити терапевтичну ефективтсть фжсовано! потршно! й подвшно! ком-бшацИ в л1куванн1 артер1ально! гшертензщ вивчити переносим1сть i можлив1 поб1чш реакцИ препарат1в, що входять до складу комбшацш, яю дослщжува-лись.
У дослщження були включен1 50 пащентш з АГ II—III ступеня за класифжащею ВООЗ, як1 проходили стащонарне або амбулаторне л1кування у вщдгленш симптоматичних г1пертенз1й ДУ «Нацю-нальний науковий центр «Iнститут кардюлогИ 1мен1 академ1ка М.Д. Стражеска» НАМН Украши».
Критерп включення в дослщження:
— в1к 25—75 рок1в;
— есеншальна АГ II стадИ, р1вень САТ i/або ДАТ > 160/100 мм рт.ст. у кшш перюду вщмши уск анти-г1пертензивних препарапв;
— вщсутшсть критерИв виключення;
— пщписання пац1ентом шформовано! згоди на участь у дослщженш;
— можливосп пац1ента до адекватного сшвро-бггаицтва.
Критерп виключення:
— р1вень АТ > 220/140 мм рт.ст.;
— вторинна й злояюсна АГ;
— наявшсть цукрового д1абету;
— наявшсть в анамнез! таких ускладнень, як ш-фаркт м1окарда, 1нвазивн1 й нешвазивш втручання на серц1, порушення мозкового кровооб1гу; пору-шення серцевого ритму (постшна форма ф1бри-ляцИ передсердь, часта шлуночкова або суправен-трикулярна екстрасистол1я, атр1овентрикулярна блокада II i III ступеня, синдром слабкосп синусового вузла); серцева недостатшсть III—IV функцю-нального класу (NYHA); стенокард1я напруження
III—IV функцiонального класу; тромбоемболiя ле-генево! артерп;
— анафшактичш реакци в aHaMHe3i;
— ретинопа™ III i IV стадщ
— виражена xpoHÍ4Ha ниркова недостатшсть (швидйсть клубочково! фтьтрацц (ШКФ) < 45 мл/хв, aнурiя);
— стеноз ниркових aртерiй;
— стенози морального й аортального клaпaнiв;
— кардюмюпатщ
— декомпенсовaнi ураження печiнки;
— порушення кровотворення;
— подагра;
— психiчнi розлади;
— онкологiчнi захворювання;
— вaгiтнiсть або лaктaцiя;
— шдвищена чутливiсть до компонентiв терапи в анамнезу
— анемп;
— шфекцшш захворювання;
— вщсутшсть контактно! шформацп;
— необхiднiсть призначати шш1 антигшертен-зивш або aнтиaнгiнaльнi препарати;
— ешзоди гшотензп;
— клшчно знaчущi вiдхилення лабораторних показниюв, у тому числ1 вихщ за меж норми р1вн1в кaлiю, нaтрiю, сечово! кислоти й кaльцiю сироватки кровц
— пaцieнти, як1 беруть участь в шших кл1н1чних дослщженнях.
Умовами припинення дослiдження були: шдивь дуальна непереносимiсть препарату, поява тяжких або неоч!куваних по61чних реaкцiй, як1 потребують, на думку дослщника або пашента, вщмши, значне погiршення загального стану в перюд дослщження, порушення пашентом протоколу дослiдження, змь ни лабораторних показниюв, як1 свiдчaть про по-тенцiйну загрозу для пaцiентa, вщкликання пашен-том шформовано! згоди.
Дане клтчне дослiдження проводили зг1дно 1з Законом Укра!ни «Про кл1н1чн1 засоби» й вщпо-в1дно до етичних принцип1в, що виклaденi в Гель-с1нськ1й декларацп, а також згщно з «Iнструкцiею з проведення клтчних дослiджень та експертизи мaтерiaлiв при клтчних дослiдженнях», що затвер-джена наказом МОЗ Укра!ни в1д 01.11.2000.
Згщно з протоколом, ус1м пащентами були проведенi тaкi дослiдження: з61р анамнезу, ви-мiрювaння маси тша й зросту, об'ективне обсте-ження, вимiрювaння оФ1сного САТ i ДАТ, частоти серцевих скорочень (ЧСС), бiохiмiчне дослщження кров1, зaгaльноклiнiчне дослщження кров1 й сечi, тест на ваптшсть для ж1нок фертильного вжу, електрокaрдiогрaфiя (ЕКГ), ехокардюгра-фiчне обстеження (ЕхоКГ), добове мошгоруван-ня АТ (ДМАТ) з вимiрювaнням центрального АТ (ЦАТ), визначення жорсткосп судинно! стшки за допомогою вимiрювaння CAVI, опитувальник еректильно! дисфункцп в чолов1к1в, опитуваль-
ник якостi життя EQ-5D, опитувальник пржиль-ностi до лжування Mорiскi — Грiнa, реeстрaцiя побiчниx явищ, контроль за виконанням режимy прийому препaрaтiв (табл. 1).
Уам пaцieнтaм проводилося визначення росту й маси тша, розрaxовyвaвся шдекс маси тiлa (IMT = вага (кг)/зрют (м2)). Дiaгноз надлишково! маси тша або ожиршня встановлювали вщповщно до критерИв ВООЗ (1997): нaдлишковy мaсy тша встановлювали при значенш IMT вiд 25 до 29,9 кг/м2, ожирiння I ступеня — IMT вщ 30 до 34,9 кг/м2, ожжиршня II ступеня — IMT вiд 35 до 39,9 кг/м2, ожжиршня III ступеня — IMT > 40,0 кг/м2;
Вимiрювaння AT проводили на апарат Omron M10 (Японiя) врaнцi м1ж восьмою та десятою годинами на всix етaпax дослiдження. Реeстрaцiю CAT i ,HAT у положеннi сидячи проводили на однш i тiй же руш два рази з iнтервaлом у двi xвилини, якщо вели-чини AT не рiзнилися бшьше нгж на 5 мм рт.ст. При виявленш бiльшоï рiзницi м1ж отриманими величинами проводили третe вимiрювaння й обчислювали середнe значення з двоx або трьоx послiдовниx ви-мiрювaнь. ЧСС визначали пiсля другого вимiрю-вання.
Реeстрaцiю електрокaрдiогрaми до та в кшш ль кування проводили на шестиканальному сaмописцi «Юшкард» (Украша).
Показники гемодинaмiки й скорочувально'Г здатност мiокaрдa лiвого шлуночка (ЛШ) сер-ця оцiнювaли за допомогою еxокaрдiогрaфiï на aпaрaтi Sonоlinе SL-1 (Siemens, Шмеччина). Уль-тразвукове дослiдження серця виконували в M- i В-режжимi стандартним способом. Визначали розмiр лiвого передсердя, кiнцево-дiaстолiчний розмiр (ХДР) i кiнцево-систолiчний розмiр ЛШ. Maсy мюкарда ЛШ серця (MMЛШ) вирaxовyвaли за методикою Penn Convention [29]:
ММЛШ = 1,06 x ((КДР + ТЗС + ТМШП)3 -- КДР3) - 13,6,
де ММЛШ — маса мюкарда лiвого шлуночка; г; КДР — кiнцево-дiaстолiчний розмiр, см; ТЗС — товщина задньо'Г стшки лiвого шлуночка, см; ТМШП — товщина мiжшлyночковоï перегородки лiвого шлуночка, см; 1,06 — коефiцieнт розрaxyнковий; 13,6 — коефiцieнт розрaxyн-ковий.
Площу поверxнi тiлa вирaxовyвaли за стандарт-ними таблицями за формулою Du Bois [13]. 1ндекс MMЛШ вирaxовyвaли за формулою:
Вщносна товщина стшки (BTC) ЛШ вирaxовy-валася за формулою:
1ндекс ММЛШ = .
ММЛШ
площа поверхт тыа
ВТС =
КДР
2 x ТЗС
де шдекс ММЛШ — шдекс маси мюкарда лiво-го шлуночка, г/м2; ММЛШ — маса мюкарда лiвого шлуночка, г.
де КДР — юнцево-дГастолГчний розмГр ЛШ, см; ТЗС — товщина задньо! стшки лГвого шлуночка, см.
Об'еми ЛШ, таю як кiнцево-дiасголiчний об'ем Г кiнцево-сисголiчний об'ем, обчислювали, вико-ристовуючи формулу Тейхольца. Розраховували та-кож фракцГю викиду ЛШ у вГдсотках.
ДМАТ виконували на портативному апаратГ АВРМ-04 (Meditech, Угорщина) або MobiloGraph (ЮМ, НГмеччина) на початку й у кшш перюду ль кування. При цьому вивчали такГ показники: се-редньодобовий (24), денний (д), нГчний (н) Г макси-мальний (макс) систолГчний АТ, середньодобовий, денний, шчний Г максимальний дГастолГчний АТ, ЧСС, добовий центральний артерГальний тиск. Та-кож визначали Гндекс варГабельностГ. КрГм того, за допомогою програмного забезпечення апарата ви-раховували добовий Гндекс — вГдсоток зниження нГчного АТ порГвняно з денним. МонГторування проводилось у такому режжимк у денний час — кож-ш 15 хвилин, уночГ (з 22:00 до 6:00) — кожжт 30 хви-лин. Хворим був рекомендований звичайний спосГб життя, з побутовими фГзичними й психоемоцГйни-ми навантаженнями.
ОцГнювали якГсть життя в динамГцГ за показни-ками опитувальника якостГ життя EQ-5D, де визна-чались «рухливГсть», «догляд за собою», «звичайна щоденна дГяльшсть (робота, навчання, робота по дому)», «бГль (дискомфорт)», «тривога (депресГя)» та оцшка стану здоров'я на сьогодш у вщсотках.
Ми оцГнювали вплив терапГ! на показники еректильно! функцГ! в чоловГкГв за допомогою ан-кети М1ЕД (М1жнародний Гндекс еректильно! дис-функцГ!).
ЖорсткГсть судинно! стшки вимГрювалось за допомогою приладу САУ! (VaSera 1500, Fukuda Denshi, ЯпонГя), манжети накладалися на обидвГ руки й ноги в положеннГ лежачи, одночасно вГдбу-валося вимГрювання жорсткостГ судинно! стГнки.
БГохГмГчнГ аналГзи виконувалися на автоматичному бГохГмГчному аналГзаторГ А-25 (ФранцГя) у ДУ «ННЦ «1нститут кардГологГ! Гмеш академГка М.Д. Стражеска» НАМН Укра!ни» до та в кГнцГ до-слГдження. Визначали рГвень креатинГну, електро-лтв (калГю й натрГю), глюкози, загального холестерину, триглщеридГв, холестерину лшопротещв високо! щГльностГ, холестерину лГпопроте!дГв низь-ко! щГльностГ, холестерину лГпопроте!дГв дуже низь-ко! щГльностГ сироватки кровГ. КлГренс креатинГну, що вщображае ШКФ, визначали розрахунково за формулою CKD-EPI. Оцшка ефективносп лГкуван-ня проводилась на основГ динамГки АТ (офГсного й добового), а також суб'ективних скарг хворого.
Головними критериями ефективност1 були: зниження офюного САТ не менше н1ж на 20 мм рт.ст. i ДАТ — не менше н1ж на 10 мм рт.ст. або досягнен-ня щльового р1вня САТ/ДАТ (менше в1д 140/90 мм рт.ст.). Вторинними критер1ями ефективносп були: зниження середн1х значень САТ i ДАТ за 24 години, у перюд сну й у денний перюд, зниження центрального АТ за даними добового мошторування, змши жорсткост судинно! стшки за даними CAVI, дина-мжа прихильносп до л1кування, динам1ка показни-юв опитувальник1в якост1 життя й еректильно! дис-функцИ в чолов1к1в.
Ус1 досл1дження проводились п1сля 7-денно'! вщмши антигшертензивних препарат1в, як1 пашент
отримував до включення у дослщження, i через 3 мь сящ л1кування. Контроль оф1сного АТ i реестрацгя поб1чних явищ проводилися на кожному етат об-стеження.
До початку дослщження вс1м пац1ентам була вщ-м1нена на 7 дн1в антигшертензивна терапия, п1сля чого проведен! лабораторно-шструментальш досль дження. При п!двищенн! АТ в перюд вщмши медич-на допомога надавалася пащенту зг!дно з пунктом 16 Наказу № 24 вщ 17.01.2005 «Про затвердження протокол!в надання медичноï допомоги за спешаль-н!стю «Медицина нев!дкладних стан!в».
Пащенти були под!лен! на 2 групи методом кон-верт!в по 25 у кожнш. Перш!й груп! (n = 25) було
Таблиця 1. Протокол досл'1дження
Дат дослщження Скринiнг i перюд вимивання Рандомiзацiя Лшування
1 7 30 60 90
Вiзити (точки спостереження) 1 2 3 4 5
Збiр анамнезу й попередня оцЫка вщповщносл патента критерiям включення/виключення *
Отримання письмовоТ згоди на участь у дослщженш *
Призначення 7-денного безмедикаментозного перюду *
Повторна оцшка вщповщност хворого критерiям включення/виключення *
Призначення лкування (*), корек-фя дози (**) * ** ** **
Об'ективне дослщження
Вимфювання ЧСС та АТ * * * * *
Добове мошторування АТ з ЦАТ * *
ЕКГ * * *
ЕхоКГ *
CAVI * *
Опитувальник якост життя EQ-5D * *
Опитувальник еректильноУ дисфункцп в чолов^в * *
Опитувальник прихильност до лкування Морiскi — ГрЫа * *
Лабораторнi дослiдження: — загальний аналiз кровi — загальний аналiз ce4i — бiохiмiчне дослiдження кровi * *
Виявлення й реeстрацiя можливих побiчних реакцiй Щодня
Примтки: * — отримання ¡нформовано)згоди патента;
— медична амбулаторна карта патента;
— ф'1зикальне обстеження;
— дан об'ективного дослщження (АТ, ЧСС, температура тла);
— попередне й супутне лкування;
— перев'рка в'1дпов'1дност'1 критер'ям включення/виключення в до^дженш.
призначено препарат КомбГсарт Н, фжсована по-трГйна комбГнацГя, таблетки виробництва АТ «Ки-!вський вГтамГнний завод». Препарат призначався по 1 таблетщ (160 мг валсартану/5 мг амлодитну/ 12,5 мг гГдрохлортГазиду) один раз на добу, вранщ, протягом 1 мГсяця. Препарат пацГент мав приймати в один Г той же час. Таблетки приймалися цГлими з невеликою юльюстю рщини пГд час або одразу тсля прийому !жГ.
ПацГенти друго! групи (п = 25) отримували за аналогГчноюсхемоюпрепаратуКомбГсарт,подвГй-ну фГксовану комбГнацГю, виробництва АТ «Ки!в-ський вГтамшний завод». Препарат призначався по 1 таблетщ (160 мг валсартану/5 мг амлодитну) один раз на добу, вранщ, протягом 1 мюяця. Препарат пацГент мав приймати в один Г той же час. Таблетки приймалися цГлими з невеликою кГльюстю рщини пГд час або одразу тсля прийо-му ш!
Якщо через 1 мГсяць терапГ! був досягнутий цГ-льовий рГвень офГсного АТ, то пащенти продовжу-вали приймати призначену терапГю в попереднГй дозГ. Якщо через 1 мюяць лГкування не було до-сягнення цгльового рГвня офГсного АТ < 140/90 мм рт.ст., пацГентам першо! групи призначалася таблетка КомбГсарт Н у дозГ 160 мг валсартану/10 мг амлодитну/12,5 мг гГдрохлортГазиду ще на 1 мюяць. ПацГентам друго! групи призначалася 1 таблетка
КомбГсарт у дозГ 160 мг валсартану/10 мг амлодит-ну ще на 1 мГсяць.
Якщо через 2 мГсяцГ терапГ! був досягнутий цГльо-вий рГвень офГсного АТ, то пацГенти продовжували приймати призначену терапГю в попереднГй дозГ. Якщо через 2 мГсяцГ лГкування не було досягнен-ня щльового рГвня офГсного АТ < 140/90 мм рт.ст., пацГентам першо! групи призначалася додатково таблетка КомбГсарт (160 мг валсартану/5 мг амлоди-пГну) на вечГрнГй прийом ще на 1 мГсяць. ПацГентам друго! групи призначалася додатково таблетка КомбГсарт Н у дозГ 160 мг валсартану/10 мг амлодитну/12,5 мг гГдрохлортГазиду на 1 мюяць.
Через 3 мГсяцГ лГкування вГдбувався контроль те-рапГ!.
ПГд час дослщження не дозволявся прийом шших антигшертензивних препаратГв, велико! юлькосй рГдини, нестеро!дних Г стеро!дних протизапальних препаратГв, симпатомГметичних препаратГв. Дозво-ляеться приймати ацетилсалГцилову кислоту й ста-тини за показаннями на розсуд лГкаря.
При кожному вГзитГ проводився контроль при-йому лЫв, пГдраховували юльюсть прийнятих пащ-ентом таблеток Г юльюсть днГв, що минули вщ по-переднього вГзиту. Якщо коефГцГент прихильностГ до лГкування (ыльюсть випитих таблеток/юльюсть днГв прийому) був менше вГд 0,75, пацГент виклю-чався з дослГдження.
Дизайн дослщження
▼
160 мг валсартану/ 5 мг амлодитну
▼
I
160 мг 160 мг
валсар- валсар-
тану/ тану/
5 мг 10 мг
амлоди- амлоди-
тну тну
I
1 мгсяць
▼
160 мг валсартану/ 10 мг амлодигпну
▼
I
160 мг валсартану/ 5 мг амлодигпну/ 12,5 мгГХТ
2 мгсящ
▼
I
160 мг валсартану/ 10 мг амлодитну
160 мг валсартану/
10 мг амлодитну/ 12,5 мг ГХТ
160 мг валсартану/
5 мг амлодигпну/ 12,5 мг ГХТ
160 мг валсартану/
10 мг амлодигпну/ 12,5 мг ГХТ
Досягнуто цшьовий АТ < 140/90 мм рт.ст.
I
160 мг валсартану/ 10 мг амлодигпну/ 12,5 мг ГХТ
I
160 мг валсартану/
10 мг амлодигпну/ 12,5 мг ГХТ
160 мг валсартану/
10 мг амлодигпну/
12,5 мг ГХТ +
160 мг валсартану/
5 мг амлодигпну
Тривалють спостереження 3 м1сящ
Не досягнуто цшьовий АТ < 140/90 мм рт.ст.
Рисунок 1. Схема призначення лкування
Стотистично oбpoбкo
Статистичну обробку результат1в було проведено тсля створення баз даних у системах Microsoft Excel. Середш показники обстежених пац1ент1в були визначен1 за допомогою пакета анал1зу в систе-м1 Microsoft Excel. Ус1 1нш1 статистичш розрахунки були проведен1 за допомогою програми SPSS 21.0. Нормальшсть ряд1в визначалася за допомогою кри-терш Шап1ро — Ушка. При нормальному розподш достов1рн1сть р1зниц1 середн1х на етапах л1кування визначалася за допомогою парного двовиб1ркового тесту, достов1рн1сть р1знищ м1ж групами — за допомогою незалежного t-тесту для середшх п1сля визначення характеру розпод1лу показниюв. Ефек-тивн1сть у групах i р1зниця в групах за розподшом наявност1 тiеï або iншоï ознаки ощнювалася за ди-хометричною змшною за допомогою критер1ю х2.
Рeзультати
У досл1дження були включен1 50 пащенпв 1з по-м1рною й тяжкою АГ. Середнш в1к хворих становив 54,9 ± 1,8 (25—75) року. Середня маса тша становила 92,4 ± 2,6 кг. Середнш ШТ — 31,2 ± 0,7 кг/м2. Се-редн1 цифри офюного САТ i ДАТ на початку досль дження становили 161,7 ± 1,8 мм рт.ст. i 98,5 ± 1,4 мм рт.ст. вщповщно. Середня оф1сна ЧСС — 70,7 ± ±1,4 уд/хв. Середн1 р1вш АТ при амбулаторному мон1торуванн1 становили для САТ 143,8 ± 1,1 мм рт.ст., для ДАТ — 92,4 ± 1,2 мм рт.ст. Середня до-бова ЧСС — 71,5 ± 1,5 уд/хв. Основш клшжо-де-мограф1чн1 показники пац1ент1в обох груп подан1 в табл. 2. Тшьки 5 (10 %) пащенпв мали нормальну масу т1ла, 17 (34 %) пащенпв мали надлишкову вагу, 33 (56 %) пащенти мали ожиршня р1зного ступеня тяжкосп, 19 (38 %) пац1ент1в мали ожиршня I ступеня, 6 (12 %) пащенпв — ожиршня II ступеня, 3 па-
щенти (6 %) мали ожиршня III ступеня. Тобто серед наших пащенпв 1з пом1рною й тяжкою гшертензь ею, яю потребували прийому подвiйноï й потрiйноï комб^ацИ, переважали пащенти з надм1рною ма-сою тша й ожиршням (табл. 2).
На початку дослщження 25 пац1ент1в (50 %) прий-мали подв1йну терашю — Комб1сарт 5/160 мг 1 раз на добу; 25 пащенпв (50 %) приймали потршну комбшащю — Комбюарт Н у доз1 5/160/12,5 мг 1 раз на добу. У груш подвiйноï терапИ 8 пац1ент1в (32 %) потребували титрац^ дози, а 68 % пащенпв залиши-лися на початковш подв1йн1й комб^ацИ. У трьох пащенпв 1з групи подвiйноï комб^ацИ виникли по-б1чн1 ефекти, що потребували вщмши препарату: в 1 пащента виник набряк Кв1нке п1сля прийому пер-шоï дози препарату, що було обумовлено реакщею на амлодишн, в 1 пац1ента виникла тах1кард1я, через що в1н в1дмовився вщ прийому препарату, ще в 1 пащента виникло р1зке зниження артер1ального тис-ку, через що вш також в1дмовився в1д прийому препарату. У груш потрiйноï терапИ 15 пац1ент1в (60 %) потребували титрац^ дози, а 40 % пащенпв залиши-лися на початковш потршнш комб1нацй. У 4 пащенпв 1з групи потрiйноï комбiнацl! виникли поб1чн1 ефекти, що потребували вщмши препарату: у 2 пащенпв виникли набряки гомшок, що потребувало вщмши препарату, у 2 пащенпв виникла тахжард1я, через що вони вщмовилися вщ прийому препарату. Отже, 46 % пащенпв у нашому дослщженш потребували титрац^ початково'ï дози препарату. Вщмша препарату спостер1галась у 7 пащенпв (14 %), що було пов'язано з виникненням поб1чних ефект1в на амлодишн.
На фош терапй подвшною й потр1йною комб1-нац1ею валсартану/амлодишну/гщрохлорпазиду в загальн1й груп1 зниження офюного САТ/ДАТ на
Таблиця 2. Кл'1Н1ко-демограф'1чна характеристика пац'1снт1в обох груп на початку досл'1дження (M ± m)
Показники Комбюарт Комбюарт Н Р
ЖЫки/чоловки, % 54,2/45,8 44,6/55,4 НД
Тривалють АГ, роки 8,65 ± 1,46 8,73 ± 1,19 НД
Вк, роки 57,9 ± 2,3 54,1 ± 2,6 НД
1МТ, кг/м2 30,1 ± 0,9 32,4 ± 0,9 НД
Офiсний САТ, мм рт.ст. 159,1 ± 2,9 164,1 ± 1,9 НД
Офiсний ДАТ, мм рт.ст. 96,9 ± 2,0 99,8 ± 1,8 НД
Офюна ЧСС, мм рт.ст. 69,0 ± 1,9 72,2 ± 1,9 НД
Палять, % 4,2 7,7 НД
24САТ, мм рт.ст. 143,5 ± 2,0 144,0 ± 1,5 НД
24ДАТ, мм рт.ст. 91,5 ± 1,8 92,8 ± 1,9 НД
24ЧСС, уд/хв 70,3 ± 2,2 72,1 ± 1,9 НД
Вживають алкоголь, % 25 23,1 НД
Приймають статини, % 58,3 46,2 НД
Приймають астрин, % 25 25 НД
етапах 1, 2 Г 3 мгсящ становило 16,7/14,9 мм рт.ст.; 33,9/19,5 мм рт.ст.; 35,6/22,5 мм рт.ст. вщповщно (р < 0,05) для вах значень. Змши офюно! ЧСС були недостовГрнГ — 70,7 уд/хв на початку дослщження й 65,4 уд/хв у кшщ дослщження.
Ми проаналГзували динамГку офГсного САТ окремо в пацГентГв, якГ приймали подвГйну комбГ-нацГю валсартану/амлодипГну, Г тих, якГ прийма-ли потрГйну комбГнацГю валсартану/амлодипГну/ гГдрохлортГазиду. На фонГ терапГ! валсартаном/ амлодипГном зниження офГсного САТ на етапах 1,
2 Г 3 мюящ становило 19, 34 Г 35 мм рт.ст. вщповщ-но (р < 0,05) для всГх значень. Аналопчш, але бГльш вираженГ змГни спостерГгались на фонГ потрГйно! комбГновано! терапГ! валсартаном/амлодипГном/ гГдрохлортГазидом. Так, зниження офГсного САТ на етапах 1, 2 Г 3 мюящ становило 15, 34 Г 42 мм рт.ст. вщповщно (р < 0,05) для вах значень. РГзниця через
3 мюящ становила 7 мм рт.ст. мГж групами в кшщ перГоду лГкування.
На фонГ терапГ! подвГйною й потрГйною комбГ-нацГею валсартану/амлодипГну/гГдрохлортГазиду в загальнГй групГ зниження АТ при добовому монГто-руваннГ САТ/ДАТ через 3 мГсяцГ терапГ! становило 20,0/18,6 мм рт.ст. (р < 0,05). Змши добово! ЧСС були недостовГрнГ — 71,5 уд/хв на початку досль дження й 68,3 уд/хв у кшщ дослщження.
При аналГзГ динамжи АТ при добовому монГтору-ваннГ в пацГентГв, якГ приймали подвГйну комбГна-цГю валсартану/амлодипГну порГвняно з потрГйною комбГнацГею валсартану/амлодипГну/гГдрохлор-тГазиду, ми виявили достовГрне значне зниження 24САТ/ДАТ на фонГ терапГ! валсартаном/амлоди-пГном — 18,0/16,1 мм рт.ст. (р < 0,05), за денний Г шчний перюди — 19,4/17,8 мм рт.ст. Г 17,0/12,1 мм рт.ст. вщповщно (р < 0,05) для всГх значень. Ана-логГчнГ, але бГльш вираженГ змГни спостерГгались на фонГ потрГйно! комбГновано! терапГ! комбГнацГ-ею валсартану/амлодипГну/гГдрохлортГазиду. Так, зниження 24САТ/ДАТ через 3 мюящ терапГ! становило 23,8/20,7 мм рт.ст., а зниження АТ за денний Г
нГчний перГоди — 27,4/22,6 мм рт.ст. Г 20,5/18,2 мм рт.ст. вщповщно (р < 0,05) для всГх значень. РГзниця через 3 мюящ становила 5,6/4,6 мм рт.ст., 8/4,8 мм рт.ст. Г 3,5/6,1 мм рт.ст. вщповщно за весь перюд, денний Г нГчний перГод мГж групами в кГнцГ перГоду лГкування. Змши ЧСС при ДМАТ були недостовГр-ними. ДанГ наведенГ на рис. 2 Г 3.
Досягнення цГльового рГвня офГсного АТ у кшщ перГоду спостереження в цГлому по групГ спостерГ-галось у 93,3 % пащенпв: у групГ подвшно! терапГ! — 90,9 %, у групГ потршно! комбГнацГ! — 95,7 % пащ-ентГв.
Досягнення цГльового рГвня АТ при добовому монГторуваннГ становило в цГлому по групГ 86 %. У групГ подвГйно! терапГ! валсартном/амлодипГном досягнення цГльового АТ при ДМАТ становило 77,3 %, у групГ потршно! комбшацГ! валсартном/ амлодишном/ддрохлорпазидом — 95,2 % (рис. 4). Отже, потрГйна фГксована комбГнацГя була бГльш ефективною в зниженнГ АТ при офГсному вимГрю-ваннГ й добовому монГторуваннГ через 3 мГсяцГ лГку-вання.
Обговорення
Дане дослГдження показало, що при прийомГ подвГйно! (на основГ валсартану й амлодипГну) або потрГйно! (на основГ валсартану, амлодипГну й гГд-рохлортГазиду) фГксовано! комбГновано! терапГ! вГд-бувалося значне достовГрне зниження артерГально-го тиску при добовому монГторуваннГ в пацГентГв Гз помГрною й тяжкою артерГальною гГпертензГею. Зниження 24САТ/ДАТ у цГлому по групГ становило 20,0/18,6 мм рт.ст. (р < 0,05) Г 24,8/21,0 мм рт.ст. (р < 0,05) за денний перюд Г 18,4/17,7 мм рт.ст. (р < 0,05) — за шчний перюд. На подвшнш фжсо-ванш комбшацГ! (валсартан/амлодитн — препарат Кобмюарт) зниження 24САТ/ДАТ становило 18,0/16,1 мм рт.ст. (р < 0,05); 19,4/17,8 мм рт.ст. (р < 0,05) — за денний перюд Г 17,0/12,1 мм рт.ст. (р < 0,05) — за ычний перюд. На потршнш фжсованш комбГнацГ! (валсартан/амлодипГн/гГдрохлортГазид —
Рисунок 2. Динамка АТ при добовому мон 'торуванш (вся група, п = 49) Примтка: * — р < 0,05 порiвняно з початком.
Рисунок 3. Динамка АТ при добовому монторуванш (окремо по групах) Прим'пка: * — р < 0,05 порiвняно з початком.
BancapTaH/aMJiQflMniH/ y MiiiOMy no rpyni BajicapTaH/aMJioflMniH riflpoxnopTiaawfl
4,8
□ flocnmyTO ■ HeflocfimyTO □ flocsrayTo ■ He flocnrHyTo □ flocsirHyTO ■ HeflocnmyTO
PucyHOK 4. flocameHHa ^nbOBoro ATnpu goöoBOMy MOHiTopyBaHHi
Taönu^ 3. ffuHaMiKa ffMATHa noftBiÜHiü i noTpiÜHiü tyiKcOBaHiü KOMÖiHa^'i nepe3 3 Mica^i nKyBaHHa
noKa3HUK Ba^capTaH/aM^oflMniH BaricapTaH/aMriOAMniH/riApoxriopTia3MA
flo nicnfl P flo nicrifl P
24CAT 143,5 ± 2,0 125,5 ± 1,7 0,000 144,0 ± 1,5 120,2 ± 1,4 0,000
24flAT 91,5 ± 1,8 75,4 ± 2,0 0,002 92,8 ± 1,9 72,1 ± 2,1 0,000
24nAT 57,5 ± 2,0 50,8 ± 1,7 0,007 58,3 ± 2,2 48,2 ± 1,4 0,010
24MaKCAT 185,6 ± 5,8 165,0 ± 3,2 0,010 189,2 ± 4,0 158,1 ± 2,0 0,000
24MaKflAT 110,8 ± 2,6 104,9 ± 3,2 Hfl 116,5 ± 4,4 102,4 ± 2,8 0,009
24MiHCAT 103,1 ± 2,3 91,7 ± 2,2 0,001 105,7 ± 2,4 89,3 ± 2,1 0,000
24MiHflAT 56,8 ± 1,9 49,4 ± 1,6 0,005 58,9 ± 2,0 49,7 ± 1,7 0,002
24cepHCC 70,3 ± 2,2 66,9 ± 1,4 Hfl 72,1 ± 1,9 69,8 ± 1,9 Hfl
24MaKHCC 98,4 ± 3,9 91,9 ± 3,2 Hfl 101,2 ± 4,6 108,4 ± 4,3 Hfl
24MiHHCC 54,4 ± 1,5 51,7 ± 1,4 Hfl 58,1 ± 1,5 52,9 ± 1,1 0,004
cepCATg 144,1 ± 1,6 124,7 ± 1,2 < 0,001 146,9 ± 2,2 119,5 ± 1,6 < 0,001
cepflATg 94,3 ± 2,2 76,5 ± 1,9 < 0,001 98,6 ± 2,1 76,0 ± 2,0 0,001
cepnATg 55,1 ± 2,3 48,3 ± 1,5 0,011 58,3 ± 2,2 51,7 ± 2,0 0,031
MaKCATg 178,1 ± 4,5 158,4 ± 4,3 < 0,001 185,2 ± 5,9 92,9 ± 3,0 < 0,001
MaKflATg 114,0 ± 4,7 102,0 ± 2,8 0,027 110,5 ± 2,7 104,8 ± 3,1 Hfl
MiHCATg 108,9 ± 2,8 92,0 ± 2,1 < 0,001 107,1 ± 2,8 96,6 ± 2,5 0,004
MiHflATfl 63,5 ± 2,0 54,1 ± 1,9 0,004 62,7 ± 2,9 55,0 ± 2,6 Hfl
cepHCCg 76,4 ± 2,4 74,9 ± 2,1 Hfl 74,5 ± 2,5 73,5 ± 3,3 Hfl
MaKHCCg 100,1 ± 4,8 108,4 ± 4,3 Hfl 98,3 ± 4,0 92,9 ± 3,0 Hfl
MiHHCCg 62,5 ± 1,8 56,5 ± 1,5 0,007 58,3 ± 1,8 53,8 ± 1,4 0,037
cepCATH 132,3 ± 2,1 115,3, ± 2,5 < 0,001 135,6 ± 2,6 115,1 ± 2,1 < 0,001
cepflATH 78,6 ± 2,0 66,5 ± 2,6 < 0,001 81,9 ± 2,0 63,7 ± 2,1 0,004
cepnATH 53,6 ± 2,3 47,8 ± 1,5 0,029 55,5 ± 1,8 47,1 ± 1,4 0,006
MaKCATH 163,3 ± 3,7 131,1 ± 3,5 < 0,001 160,8 ± 3,7 141,0 ± 3,7 0,001
MaKflATH 100,3 ± 3,9 79,8 ± 3,5 0,001 95,8 ± 2,3 86,4 ± 3,1 0,014
MiHCATH 108,9 ± 2,8 94, ± 2,3 < 0,001 107,1 ± 2,8 98,3 ± 2,1 0,001
MiHflATH 61,0 ± 2,1 50,9 ± 1,7 0,001 61,5 ± 3,0 53,3 ± 1,7 0,035
cepHCCH 66,1 ± 1,5 61,3 ± 1,5 0,015 62,0 ± 1,8 61,3 ± 1,5 Hfl
MaKHCCH 82,4 ± 2,8 74,6 ± 2,8 Hfl 77,5 ± 3,1 72,7 ± 2,5 Hfl
MiHHCCH 58,3 ± 1,5 53,2 ± 1,2 0,007 56,1 ± 1,8 53,2 ± 1,3 Hfl
npuMiTKa: 24 — gaHi 3a Becb nepiog; nAT — nynbcoBuu apTepianbHuu tuck.
препарат KoM6icapT Н) зниження 24САТ/ДАТ становило 23,8/20,7 мм рт.ст. (р < 0,05), 17,8/22,6 мм рт.ст. (p < 0,05) — за денний перюд i 20,5/18,2 мм рт.ст. (p < 0,05) — за шчний перюд.
86 % уск дослщжуваних пащентш у цГлому на те-рапИ Комбюартом i Комбiсартом Н досягли цГльо-вого рiвня АТ при ДМАТ. На подвшнш фiксованiй комбшацИ Комбiсартом (валсартан/амлодипiн) до-сягнення цГльового рiвня АТ при ДМАТ становило 77,3 %, причому в груш Комбюарту Н (валсартан/ амлодишн/ддрохлорпазид) кГльюсть таких пашен-тiв була ще бiльшою — 95,2 %.
Сартани з'явилися першими з уск клаав анти-гiпертензивних препаратiв, якi були рекомендован для терапГ! пацieнтiв з АГ iз супутньою гшертрофь ею лГвого шлуночка (ГЛШ) (рекомендаций бвропей-ського товариства з артерiальноï гшертензИ 2004, 2007, 2013, 2018 року). Цьому сприяли результати великого метааналiзу щодо порГвняння ефектив-носп основних класiв гiпотензивних засобiв за впливом на регрес ГЛШ Гз включенням 3767 пашен-пв [10]. Результати показали, що клас антагошспв рецепторГв ангютензину II забезпечуе максимальне зменшення шдексу маси мюкарда лГвого шлуночка (Д1ММЛШ —13 %), перевершуючи вс шшГ класи антигшертензивних препаратГв. Мехашзм дИ сарташв на регрес ГЛШ пов'язаний з к гемодинамГч-ними, антипролГферативними й антифГбротичними ефектами, у результат вони зменшують ремоделю-вання серця.
1ншим проявом кардiопротективноï дИ сарташв е ЗСх ефект щодо запобГгання фГбриляцИ передсердь у пашенпв з АГ i хрошчною серцевою недостатшстю (ХСН), що несприятливо впливае на прогноз i збГль-шуе ризик серцево-судинних захворювань, таких як шсульт та ГншГ тромбоемболИ, i ризик смертГ в 2—5 разГв. В основГ даного ефекту лежить блокада ренш-ангГотензин-альдостероново! системи (РААС), що дозволяе запобГгати ремоделюванню серця. Причому ефект сарташв щодо профГлактики фГбриляцИ передсердь безпосередньо не пов'язаний ¡з гшотен-зивною дiею, а е результатом безпосереднього впли-ву на структуру й електричну стабГльшсть мiокарда як через блокаду АТ i рецепторiв, так i через моди-фiкацiю гуморальних, механiчних та шших патоло-пчних стимулГв. У метааналiзi J.S. Healey i сшвавт. (2005), у який було включено 4 клшчш дослщжен-ня ¡з застосуванням сартанiв, вщносний ризик (ВР) розвитку фГбриляцИ передсердь знижувався на 29 % (р = 0,0002).
У кГлькох дослщженнях була доведена роль вал-сартану в первиннш профiлактицi фГбриляцИ передсердь. Так, у дослщженш VALUE в групГ пашенпв, яю отримували тератю валсартаном, було вщзна-чено достовГрне зниження ризику розвитку нових випадюв фГбриляцИ передсердь у пашенпв з АГ (ВР = 0,84, р = 0,011), а в дослщженш Val-HeFT — у пашенпв ¡з ХСН (ВР = 0,63, р = 0,0002). В шшому дослщженнГ в 369 пащенпв Гз АГ, яю мали в анамне-
зГ епГзоди фГбриляцИ передсердь, валсартан показав ефектившсть у зниженн частоти нових ешзодГв фь бриляцИ передсердь нарГвн з рамшрилом [19].
Результати декГлькох невеликих клшчних до-слщжень ¡з вивчення впливу валсартану на функцго нирок показали, що препарат не чинить негативного впливу на рГвень креатиншу кровГ та ШКФ як у хворих з АГ i хрошчною нирковою недостатшстю, так i в пащенпв Гз ЦД 2-го типу й дГабетичною не-фропапею. КрГм того, у пащенпв ¡з тяжкою хрошчною нирковою недостатшстю, яю перебували на амбулаторному перитонеальному гемодГалГзГ, валсартан гальмував подальше прогресування нирково! недостатносп й пщтримував резидуальну ниркову функщю.
В основГ нефропротекторного ефекту валсартану лежить протизапальна (достовГрне зниження С-реактивного протешу) i антипролГферативна д1я на нирковий фГльтр, зменшення його проникносп для бГлюв (МАУ i ß-мiкроглобулiнурiï), а також зниження резистивносп ниркових артерш
Сартани показали ефектившсть у лкуванш не-йродегенеративних захворювань i посттравматич-них ушкоджень мозку [27]. БРА II можуть покращу-вати стан тривоги i депресщ що також регулюються РААС мозку, переважно через АТ2-рецептори.
Плейотропний церебропротекторний ефект БРА II був доведений у великому когортному дослщжен-m щодо запобГгання деменцИ й хворобГ Альцгейме-ра [20]. У ньому протягом 4 роив спостереження 819 491 хворого з АГ та шшими серцево-судинними захворюваннями вжом понад 65 роив сартани показали найменший ризик розвитку випадюв демен-цИ (ВР = 0,76) i хвороби Альцгеймера (ВР = 0,84) порГвняно з шшими антигшертензивними препаратами. Причому ефект валсартану на залежав вщ дози препарату на вщмшу вщ шших сарташв. Вивчення можливих мехашзмГв нейропротекцИ при деменцИ показало можливий вплив БРА II на ß-амГлощний протеш, накопичення якого в тканинах мозку асо-щюеться з розвитком когнГгивних порушень.
Так, у дослщженнях in vitro було встановлено, що валсартан зменшуе вмют ß-амГлощного протеь ну в тканинах мозку i його проникнення в клГгини мозку, до того ж цей ефект не був пов'язаний ¡з його гшотензивною дГею; у дослщженнях in vivo валсартан запобГгав розвитку нейропатИ типу Альцгеймера i амГлощзалежного дефщиту пам'яп, причому в дозах, удвГчГ менших вщ середнГх терапевтичних [16].
У двох великих клшГчних дослщженнях (VALUE, NAVIGATOR) було встановлено, що за-стосування валсартану знижуе частоту нових ви-падюв цукрового дГабету в групГ пащенпв з АГ (13,1 проти 16,4 % у контроле ВР = 0,77) i пащенпв Гз порушеною толерантшстю до глюкози (33,1 проти 36,8 % у контроле ВР = 0,86) [11, 18]. Цей ефект БРА II пов'язаний ¡з впливом на функщю жиро-воï тканини й гомеостаз глюкози, у регуляцИ яких бере участь РААС. АТ II порушуе диференцшван-
ня преадипоцитiв у зрш адипоцити й призводить до гшертрофп жирово! тканини з появою великих шсулшорезистентних адипоцитiв, що в результат призводить до накопичення жирiв замють !х ути-лiзащi адипоцитами, активацп неоглiкогенезу й iнсулiнорезистентностi. Блокування РААС сприяе утворенню адипоцитiв i перерозподшу жирiв iз пе-риферiйниx тканин, пщвищуючи чутливiсть до ш-сулшу. Крiм того, гемодинамiчний ефект сарташв покращуе кровопостачання пщшлунково! залози й функщонування р-клггин.
Важливе значення серед метаболiчниx ефектiв антигiпертензивниx препаратiв мае обмш сечово! кислоти, оскiльки гiперурикемiя асоцiюеться з АГ i е фактором ризику серцево-судинних захворювань. Так, пщвищення рiвня сечово! кислоти в кровi на 1 мг/дл можна порiвняти за значимiстю з пщви-щенням артерiального тиску на 10 мм рт.ст. Вщо-мо, що лозартан мае виражену урикозуричну дго. Вивчення ефектiв валсартану на обмш сечово! кислоти показало вщсутшсть впливу на ниркову екс-крещю сечово! кислоти й рiвень урикемп як у здо-рових добровольщв, так i в пацiентiв з АГ [15—17]. Новi данi з вивчення меxанiзмiв впливу сартанiв на обмш сечово! кислоти були отримаш в дослщжен-нi з ii транспортерами: валсартан i олмесартан показали здатнiсть пригнiчувати активнiсть анюнного транспортера ОАТ3, що бере участь у канальцевш секрецп сечово! кислоти, а лозартан, телмюартан i кандесартан — здатшсть пригнiчувати захват сечово! кислоти через MRP4, причому лозартан це ро-бить у найменших концентрац1ях.
У рандомiзованому проспективному вщкритому дослiдженнi VALISH (Valsartan in Elderly Isolated Systolic Hypertension; n = 3260, середнш термш спо-стереження 3,07 року) було показано, що в лигах пацiентiв (вж 70—84 роки, середнiй вiк 76,1 року) з iзольованою систолiчною артерiальною гшертензь ею валсартан у добовш дозi 40—80 мг у монотерапи або в поеднаннi з шшими гiпотензивними засобами (антагонiсти кальцiю, дiуретики) дозволяе забезпе-чити ефективний i досить безпечний контроль АТ [13, 14]. За даними W.C. Cushman i сшвавт., у лiтнix пацiентiв з iзольованою систолiчною артерiальною гiпертензiею комбiнацiя валсартану з гщрохлорпа-зидом забезпечуе кращий контроль артерiального тиску, н1ж кожен компонент окремо [12].
Аналопчш результати були отримаш в рандомь зованому подвшному слiпому дослiдженнi ValVET. Встановлено, що в лггнк пацiентiв iз систолiчною артерiальною гiпертензiею комбiнацiя валсартану з гщрохлорпазидом (160/12,5 мг) б!льш ефективно знижуе артерiальний тиск через 4 тижш терапп, н1ж застосування кожного з компонентiв у виглад мо-нотерапп [25].
Ефективнiсть фжсовано! подвшно! комбшаци валсартану/амлодипiну була широко вивчена в ба-гатьох рандомiзваниx дослiдженняx. Так, було проведено 13 великих дослщжень, якi включали понад
60 тис. пащенпв у 26 кра!нах свиу [2, 3]. Ефектив-н!сть потршно! фжсовано! комбшац!! валсартану/ амлодип!ну/г!дрохлорт!азиду в одн!й таблетщ була доведена в 5 великих рандом!зованих досл!дженнях, що включали 1500 пащенпв, у тому числ! пащенпв похилого в!ку, з ожир!нням, ЦД i р!зною етн!чною приналежн!стю. Було також проведено 2 великих дослщження (EXCITE та SIMPLIFY) фжсовано'! комбшацГ! валсартану/амлодишну/гщрохлорпази-ду в одн!й таблетщ у 14 кра!нах св!ту на 8000 пащенпв [8, 9, 10, 20-22, 28].
У дослщженш MARVAL проводили пор!вняння ефективносп валсартану й антагошста кальц!ю ам-лодишну протягом 24 тижн!в [6, 7]. Було показано, що л!кування валсартаном призводило до !стотного зниження протешурИ (до 56 % в!д початкового р!в-ня), у той час як терапия амлодип!ном практично не впливала на цей показник, незважаючи на однако-вий р!вень зниження АТ в обох групах. У хворих, як! приймали валсартан, у 2 рази часпше спостертався регрес нефропатГ! до стадГ! нормоальбум!нур!!, н1ж у груп! амлодип!ну.
Метою дослщження Kyoto Heart Study було ви-значити вплив валсартану, який додавався до тра-диц!йно! терапГ! пащенпв з АГ високого ризику, на частоту розвитку ускладнень i смерп [34]. Первин-на к!нцева точка була комбшованою: фатальн! або нефатальш кард!оваскулярн! подГ!. У досл!дження було включено 3031 японського пащента (43 % — жшки, середн!й вж 66 рок!в) з неконтрольованою артер!альною г!пертенз!ею. Вони були рандом!зова-ш приймати або валсартан, або л!кування без БРА. Валсартан додавався до вже рашше призначено! те-раш!.
Середн!й пер!од спостереження становив 3,27 року. В обох групах вихщне АТ було 157/88 мм рт.ст., а в кшщ спостереження — 133/76 мм рт.ст. У груп! валсартану частота виникнення первинно! кшцево! точки пор!вняно з! стандартною терашею була до-стов!рно менше (83 проти 155, вщношення ризику 0,55; 95% Д1 0,42-0,72, P = 0,00001). Кр!м того, спо-стерпалося достов!рне зменшення частоти розвитку шсульту (сп!вв!дношення ризику 0,55; P = 0,015) i стенокард!! (сп!вв!дношення ризику 0,51; P = 0,011), нових випадюв цукрового д!абету (Р = 0,028). Отже, додавання валсартану сприяло покращанню контролю АТ i краще запобпало виникненню кардювас-кулярних под!й, н1ж традиц!йна терап!я, що не може бути пояснено лише вщмшностями в контрол! арте-р!ального тиску.
Ран!ше проведене досл!дження показало, що вранщ й увечер! прийом комбшовано'! терап!! вал-сартану/амлодип!ну мав екивалентну д!ю при зни-женш н!чного АТ. Досл!дження ACROBAT (най-бгльш тривале комб!новане л!кування БРА i АК при амбулаторному й домашньому мошторуванш АТ) не виявило суттевих в!дм!нностей у зниженн! шчно-го брах!ального артер!ального тиску м!ж прийомами вранц! та ввечер! комбшацГ! БРА/АК [29].
Дослщження EXCITE (клГтчний досвщ засто-сування амлодитну й валсартану при АГ) проводи-лося в реальнш практищ для оцшки ефективносп й безпечносп подвiйноï й потршноГ комбiнацïï амлодитну/валсартану та амлодитну/валсартану/ГХТ в однш таблетщ у пащенпв ¡з АГ в рГзних крашах, що розвиваються, на Близькому СходГ та в Азïï (Бахрейн, бгипет, Кувейт, ЛГван, Оман, Катар, Об'еднат Арабськ1 ЕмГрати, 1ндонезГя, Гонконг, Пакистан, Фшпшни, Швденна Корея та Тайвань) [33, 35].
У пащенпв, яю були включен в дослщження в бгипп, середнш вж становив 52,60 ± 10,31 року, середня тривалють АГ становила 7,90 ± 7,26 року, початковий рГвень офюного САТ/ДАТ — 164,40 ± ± 14,92/100,50 ± 8,63 мм рт.ст. Пащенти в цьо-му дослщжент мали таю основт фактори ризику серцево-судинних захворювань: амейний анамнез АГ (39,5 %), дислшщемГя (39,1 %), цукровий дГабет (34,4 %) та ¡шемГчна хвороба серця (13,3 %).
На 13-му тижт зниження офюного АТ становило 28,8/16,1 мм рт.ст. на подвшнш фжсованш комбшацИ амлодитну/валсартану (початковий АТ 165,2/100,9 мм рт.ст., n = 2041); 26,9/15,5 мм рт.ст. — з амлодитном/валсартаном 5/160 мг (початковий АТ 162,8/99,9 мм рт.ст., n = 1390) i 32,9/17,4 мм рт.ст. — з амлодитном/валсартаном 10/160 мг (початковий АТ 170,1/102,9 мм рт.ст., n = 651). У кшщ 26-го тижня при прийомГ подвiйноï фiксованоï ком-бшацИ амлодитну/валсартану в цГлому зниження АТ становило 34,5/19,4 мм рт.ст.
Загалом у 322 (12,5 %) пащенпв спостерпалися побГчт реакцИ. Найчаспшими були перифершш набряки (1,8 %), бронхи" (1,1 %) i гастрит (0,8 %). Частота набряюв становила 15,7 % (402 пащенти) на початку дослщження та 13,3 % (329 пащенпв) — у кшщ дослщження.
Серйозт побГчн реакцИ (СПР) були зафжсоват у 12 пащенпв (0,5 %). Найчаспшими СПР були сер-цевГ розлади в п'яти пащенпв (0,2 %).
У кшщ 26-го тижня частка пащенпв, яю досягли цГльового рГвня АТ, становила 49,3 %.
У рандомГзоване подвшне слше мультицентро-ве дослщження EX-FAST були включеш пащенти з 8 краш свиу (Франц1я, 1спатя, Бельпя, Норвепя, ШвейцарГя, Словаччина, Канада та Сполучет Шта-ти Америки) з неконтрольованим АТ на фот моно-терапïï безпосередньо до початку прийому амлодитну/валсартану 5/160 мг (n = 443) або 10/160 мг (n = 451). Серед пащенпв, яю отримували амлодитн/валсартан 5/160 мг, 24,8 % отримували додатко-ве лшування з ГХТ 12,5 мг, з яких 11,5 % необхщно було ГХТ 25 мг. Серед пащенпв, яю отримували амлодитн/валсартан 10/160 мг, 19,1 % потрГбно було ГХТ 12,5 мг, з яких 6,4 % отримали ГХТ 25 мг. Через 16 тижшв контроль АТ (< 140/90 мм рт.ст. або < 130/80 мм рт.ст. для пащенпв ¡з ЦД) було досяг-нуто в 72,7 % пащенпв, яю отримували амлодитн/ валсартан 5/160 мг, i 74,8 % хворих, яю приймали амлодитн/валсартан 10/160 мг [1].
Досягнення цГльового рГвня ДАТ через 16 тижшв спостерпалось у 85,7 % пащенпв у групГ амлодитну/валсартану 5/160 мг i 87,3 % тих, хто отримував амлодитн/валсартан 10/160 мг. Зниження у серед-ньому офюного АТ було бшьшим у пащенпв, яю приймали вищу дозу, порГвняно з нижчою дозою (20,0 мм рт.ст. порГвняно з 17,5 мм рт.ст., P = 0,0003, для САТ i 11,6 проти 10,4 мм рт.ст., P = 0,0046, для ДАТ вщповщно). 198 пащенпв мали резистентну АГ. Зниження САТ у пащенпв ¡з резистентною АГ становило 23,9 мм рт.ст. для меншоï дози i 29,7 мм рт.ст. — для вищоï дози на кшець дослщження.
Загалом 113 пащенпв припинили тератю: 36 ¡з 443 пащенпв (8,1 %) у групГ амлодитну/валсартану 5/160 мг i 77 ¡з 451 (17,1 %) — у групГ амлодитну/ валсартану 10/160 мг. Найпоширешшими причинами припинення були побГчт ефекти — 25 пащенпв (5,6 %), яю отримували меншу дозу, i 62 (13,7 %), яю лГкувалися вищою дозою. ПобГчт подИ не були серйозними; найчаспше були периферичш набряки, головний бГль, бГль у спит, запаморочення й м'язовГ спазми.
Дат нашого дослщження порГвнянт з результатами шших дослщжень. Так, Don Poldermans зГ ствавт. i В. Waeber порГвнювали ефектившсть i пе-реносимють комбшацИ амлодитну 5—10 мг ¡з вал-сартаном 160 мг i комбшацИ лГзиноприлу 10—20 мг ¡з гщрохлорпазидом 12,5 мг у пащенпв з АГ II стадИ (n = 130) протягом 6 тижшв [32, 36, 37]. Зниження офюного САТ/ДАТ у групГ амлодитну/валсартану становило 35,8/28,6 мм рт.ст., у групГ лГзиноприлу/ гщрохлорпазиду — 31,8/27,6 мм рт.ст. Зниження ДАТ < 90 мм рт.ст. становило 79,7 та 77,3 % вщповщно по групах. Досягнення цГльових рГвшв АТ < 140/90 мм рт.ст. становило 67,2 та 56,1 % вщповщно в групах амлодитну/валсартану й лГзиноприлу/ гщрохлорпазиду. ПобГчт реакцИ були зафжсоваш в 40,6 % пащенпв у групГ амлодитну/валсартану й у 31,8 % у групГ лГзиноприлу/гщрохлорпазиду. НайбГльш часто в групГ амлодитну/валсартану зу-стрГчалися головний бшь — 10,9 % i периферичш набряки — 7,8 %. У групГ лГзиноприлу/гщрохлорпа-зиду часпше спостерпались дГарея — 6,1 % i фарин-пт — 6,1 %. У жоднш групГ не було зареестровано запаморочення або колапсу. Так, периферичш набряки часпше спостерпалися в групГ амлодитну/ валсартану порГвняно з групою лГзиноприлу/гщро-хлорпазиду — 7,8 i 1,5 % вщповщно, на той час як кашель, навпаки, зустрГчався рщше в групГ амлодитну/валсартану (1,6 %) порГвняно з групою лГзино-прилу/гщрохлорпазиду (3,0 %). Середш цифри АТ у даному дослщжент становили > 170/112 мм рт.ст. Тяжка гшертенз1я складно контролюеться й потре-буе багатокомпонентноï терапïï. У пащенпв вжом понад 65 роив переважае ¡зольована систолГчна АГ. Дане дослщження показало переваги комбшацИ амлодитну/валсартану в зниженш АТ порГвняно з комбшащею лГзиноприлу/гщрохлорпазиду в пащенпв ¡з тяжкою гшертензГею (САТ > 180 мм рт.ст.)
i пац1ент1в в1ком понад 65 роюв. Так, зниження АТ становило 43,0/26,1 мм рт.ст. i 31,2/21,7 мм рт.ст. вщповщно по групах, р < 0,002 [4, 5, 30].
Як вщомо, прихильшсть пащенпв до лжування з1 збГльшенням компонент1в терапГ! пропорц1йно зменшуеться. Застосування фжсовано! комбшацГ! покращуе прихильн1сть до лжування [27].
В 1ншому дослщженш P. Trenkwalder з1 сшвав-торами вивчали вплив комбшацГ! амлодип1ну 10 мг 1з валсартаном 160 мг на зниження АТ у пащенпв 1з неконтрольованою АГ на фон комбшацГ! рамшри-лом 5 мг 1з фелодип1ном 5 мг [31]. У цьому 10-тиж-невому дослщженш на 133 пац1ентах досягнення цшьових р1вн1в АТ (< 140/90 мм рт.ст.) на фош застосування комбшацГ! «амлодишн 10 мг/валсартан 160 мг» у пащенпв Гз пом1рною АГ було вщзначе-но в 63,8 % пащенпв. Загальне зниження АТ у до-слщженш становило 30,7/14,3 мм рт.ст. У пщгруш пащенпв вжом понад 65 роюв зниження АТ становило 15,4/8,4 мм рт.ст. на фош прийому 10 мг амло-дишну й 160 мг валсартану.
У дослщженш EXTRA S. Oparil з1 сшвавт. досль джували протягом 12 тижшв вплив 1нтенсивного й пом1рного лжування комбшащею амлодишну/вал-сартану (5/320 мг з1 зб1льшенням до 10/320 мг у груш штенсивного л1кування або 5/160 мг) у пащенпв 1з неконтрольованою АГ на фош монотерапГ! блока-торами рецептор1в до АГ II (олмесартан 20 або 40 мг) [27]. Були рандом1зоваш 728 пащенпв. При необхщ-носп додавався пдрохлорпазид 12,5-25 мг. Середн1 цифри офюного АТ на початку дослщження в груп1 1нтенсивного л1кування становили 163,9/95,5 мм рт.ст., у груш пом1рного лжування — 163,3/95,0 мм рт.ст. 1нтенсивне лжування достов1рно бшьше зни-жувало цифри АТ — 29,0/14,8 мм рт.ст. пор1вняно з групою пом1рного л1кування — 25,3/12,3 мм рт.ст. Поб1чш реакцГ! спостер1гались у 36,3 % випадк1в i 37,6 % випадюв у групах штенсивного та пом1рного л1кування вщповщно. Периферичн1 набряки були част1ше виражеш в груп1 1нтенсивного л1кування (8,7 % випадюв) пор1вняно з групою пом1рного ль кування (4,5 %) [27]. БГльшють периферичних на-бряюв мали м'який характер. Запаморочення й випадки гшотензГ! були зареестрован1 в 5,1 i 1,1 % випадюв у груш штенсивного лжування вщповщно й у 3,9 i 0,8 % випадюв у груш пом1рного лжування вщповщно. Поб1чш реакцГ!, що призвели до перед-часного завершення дослщження, спостер1гались у 2,4 % пащенпв у груш штенсивного л1кування й 5,3 % хворих у груш пом1рного л1кування (у 2 пащенпв у груш штенсивного л1кування — набряки, а в груш пом1рного лжування — запаморочення, голов-ний бГль, 1нфаркт м1окарда, пщвищення АТ та у 2 пащенпв — периферичш набряки).
У дослщженш Shakil Aslam з1 сп1вавт. периферичш набряки на фош застосування фжсовано'! комбшацГ! амлодипшу/валсартану виникали значно рщше (5,4 %) пор1вняно з монотератею амлодип1ном (8,7 %, р < 0,05), однак часпше,
нГж на фон1 монотерапГ! валсартаном (2,1 %, р < 0,001) [6].
Calhoun з1 сшвавт. [6, 7] протягом 8 тижшв ль кували 2271 пащента з пом1рною г1пертенз1ею по-тр1йною (амлодип1н/валсартан/г1дрохлорт1азид 1з титруванням дози до 10/320/25 мг) або подвшною терап1ею (амлодип1н/валсартан, амлодишн/ГХТ, валсартан/ГХТ), досягнення цшьових р1вн1в АТ вщ-значено в 71 % пащенпв на потршнш терапГ! i 4554 % пац1ент1в на подвшнш терапГ!.
Наше досл1дження продемонструвало високу антиг1пертензивну ефективн1сть за даними добо-вого мон1торування на фош прийому генеричного комбшованого препарату Комбюарт Н (фжсова-на потр1йна комбшацГя валсартану/амлодип1ну/ гщрохлорпазиду виробництва АТ «Ки!вський вь там1нний завод») i Комбюарт (подв1йна ф1ксована комб1нац1я валсартану/амлодип1ну виробництва АТ «Ки!вський в1там1нний завод») у лжуванш пац1ент1в з артер1альною гшертенз1ею II-III ступеня.
Висновки
1. Зниження середньодобового АТ у цшому по груш становило 20,0/18,6 мм рт.ст. (р < 0,05); 18,0/16,1 мм рт.ст. (р < 0,05) — на подвшнш (Ком-бюарт) i 23,8/20,7 мм рт.ст. (р < 0,05) — на потршнш (Комбюарт Н) комбшацГ!.
2. Зниження середньоденного АТ у цшому по груш становило 24,8/21,0 мм рт.ст. (р < 0,05); 19,4/17,8 мм рт.ст. (р < 0,05) — на подвшнш (Ком-бюарт) i 17,8/22,6 мм рт.ст. (р < 0,05) — на потршнш (Комбюарт Н) комбшацГ!.
3. Зниження середньошчного АТ у цГлому по груш становило 18,4/17,7 мм рт.ст. (р < 0,05); 17,0/ 12,1 мм рт.ст. (р < 0,05) — на подвшнш (Комбюарт) i 20,5/18,2 мм рт.ст. (р < 0,05) — на потршнш (Ком-бюарт Н) комбшацГ!.
4. Досягнення цГльового АТ при добовому мо-нГторуванш загалом по груш становило 86 %. У 77,3% — на подвшнш комбшацГ!, у 95,2 % — на потршнш комбшацГ!.
5. Потршна комбшацГя Комбюарт Н була бшьш ефективною в зниженш артер1ального тиску при добовому монГгоруванш пор1вняно з подвшною комбшащею Комбюарт, що не супроводжувалось збГльшенням поб1чних ефекпв.
Конфлжт штереяв. Автори заявляють про вщсутшсть конфлжту штерес1в при пщготовщ дано! статтГ
Список Aiтepoтуpи
1. Allemann Y., Fraile B, Lambert M. et al. Efficacy of the combination of amlodipine and valsartan in patients with hypertension uncontrolled with previous monotherapy: the Exforge in Failure after Single Therapy (EX-FAST) study // J. Clin. Hyper-tens. (Greenwich). - 2008. - 10. - 185-194.
2. Asmar R.., Gosse P., Quere S. et al. Efficacy of morning and evening dosing of amlodipine/valsartan combination in hyperten-
sive patients uncontrolled by 5 mg of amlodipine//Blood Press. Monit. — 2011. — 16. — 80-86.
3. Baser O, Andrews L.M., Wang L., Xie L. Comparison of realworld adherence, healthcare resource utilization and costs for newly initiated valsartan/amlodipine single-pill combination versus angiotensin receptor blocker/calcium channel blocker freecombina-tion therapy// J. Med. Econ. — 2011. — 14. — 576-83.
4. Boggia J., Li Y, Thijs L. et al. Prognostic accuracy of day versus night ambulatory blood pressure: a cohort study // Lancet. — 2007. — 370. — 1219-1229.
5. Boutouyrie P., Achouba A., Trunet P., Laurent S.; EXPLOR Trialist Group. Amlodipine-valsartan combination decreases central systolic blood pressure more effectively than the amlodipine-atenolol combination: the EXPLOR study // Hypertension. — 2010. — 55. — 1314-1322.
6. Calhoun D.A., Crikelair N.A., Yen J., Glazer R.D. Am-lodipine/valsartan/hydrochlorothiazide triple combination therapy in moderate/severe hypertension: secondary analyses evaluating efficacy and safety // Adv. Ther. — 2009. — 26. — 1012-23.
7. Calhoun D.A., Lacourciere Y., Crikelair N, Jia Y., Glazer R..D. Effects of demographics on the antihypertensive efficacy of triple therapy with amlodipine, valsartan, and hydrochlorothiazide for moderate to severe hypertension // Curr. Med. Res. Opin. — 2013. — 29. — 901-10.
8. Destro M., Luckow A, Samson M., Kandra A, Bru-nel P. Efficacy and safety of amlodipine/valsartan compared with amlodipine monotherapy in patients with stage 2 hypertension: a randomized, double-blind, multicenter study: the EX-EFFeCTS Study // J. Am. Soc. Hypertens. — 2008. — 2. — 294-302.
9. Ferdinand K.C., Nasser S.A. A Review of the Efficacy and Tolerability of Combination Amlodipine/Valsartan in Non-White Patients with Hypertension //Am. J. Cardiovasc. Drugs. — 2013. — 13(5). — 301-313. doi: 10.1007/s40256-013-0033-4.
10. Flack J.M., Calhoun D.A., Satlin L, Barbier M., Hil-kert R., Brunel P. Efficacy and safety of initial combination therapy with amlodipine/valsartan compared with amlodipine monotherapy in black patients with stage 2 hypertension: the EXSTAND study// J. Hum. Hypertens. — 2009. — 23. — 479-89
11. Fujiwara T., Hoshide S., Yano Y., Kanegae H., Kario K. Comparison of morning vs bedtime administration of the combination of valsartan/ amlodipine on nocturnal brachial and central blood pressure in patients with hypertension // J. Clin. Hypertens (Greenwich). — 2017. — 19. — 1319-1326.
12. Cushman W.C., Bakris G.L., White W.B. et al. A randomized titrate-to-target study comparing fixed-dose combinations of azilsartan medoxomil and chlorthalidone with olmesartan and hydrochlorothiazide in stage-2 systolic hypertension // J. Hypertens. — 2018 Apr. — 36(4). — 947-956.
13. Hermida R.C., Ayala D.E., Fontao M.J. et al. Chrono-therapy with valsartan/amlodipine fixed combination: improved blood pressure control of essential hypertension with bedtime dosing// Chronobiol. Int. — 2010. — 27. — 1287-1303.
14. Hermida R.C., Ayala D.E., Mojon A et al. Decreasing sleep-time blood pressure determined by ambulatory monitoring reduces cardiovascular risk // J. Am. Coll. Cardiol. — 2011. — 58. — 1165-1173.
15. Hermida R.C., Calvo C, Ayala D.E. et al. Administration time-dependent effects of valsartan on ambulatory blood pressure in hypertensive subjects // Hypertension. — 2003. — 42. — 283-290.
16. Hoshino A., Nakamura T., Matsubara H. The bedtime administration ameliorates blood pressure variability and reduces urinary albumin excretion in amlodipine-olmesartan combination therapy // Clin. Exp. Hypertens. — 2010. — 32. — 416-422.
17. Ijlal Uddin, Shakil Aslam. Safety and tolerability of fixed antihypertensive combinations in blood pressure control: focus on olmesartan medoxomil and amlodipine combination // Integr. Blood Press. Control. — 2010. — 3. — 155-162. doi: 10.2147/ IBPC.S6662.
18. Sison J., Ríos Vega R.M., Dayi H, Bader G., Bru-nel P. Efficacy and effectiveness of valsartan/amlodipine and valsartan/amlodipine/hydrochlorothiazide in hypertension: randomized-controlled versus observational studies // Current Medical Research and Opinion DOI: 10.1080/03007995.2017. 1412682.
19. Kafrawy N.E., Rashwan M, Lion K., Khedr K., Nashaat N. Effectiveness and tolerability of fixed dose combination of amlodipine/valsartan in treatment of hypertension in the real-life setting among Egyptian patients // Egyptian Heart J. — 2014. — 66. — 30-5.
20. Kario K'., Tomitani N., Kanegae H., Ishii H., Uchiya-ma K.., Yamagiwa K, Shiraiwa T., Katsuya T., Yoshida T., Kan-da K.., Hasegawa S., Hoshide S. Comparative effects of an angiotensin IIreceptor blocker (ARB)/diuretic vs. ARB/calcium-channel blocker combination on uncontrolled nocturnal hypertension evaluated by information and communication technology-based nocturnal home blood pressure monitoring — the NOCTURNE Study // Circ. J. — 2017. — 81. — 948-957.
21. Khan W., Moin N., Iktidar S., Sakrani J., Abid R., Af-zal J. et al. Real-life effectiveness, safety, and tolerability of amlodipine/valsartan or amlodipine/valsartan/hydrochloro-thiazide singlepill combination in patients with hypertension from Pakistan // Ther. Adv. Cardiovasc. Dis. — 2014. — 8. — 45-55.
22. Lins R., Aerts A., Coen N., Hermans C., MacDonald K.., Brie H. et al. Effectiveness of amlodipine-valsartan single-pill combinations: hierarchical modeling of blood pressure and total cardiovascular disease risk outcomes (the EXCELLENT study) // Ann. Pharmacother. — 2011. — 45. — 727-39.
23. Mallat S.G., Itani H.S., Tanios B.Y. Current perspectives on combination therapy in the management of hypertension//Integr. Blood Press. Control. — 2013. — 6. — 69-78.
24. Mancia G., FagardR., NarkiewiczK., Redon J., Zanchet-ti A., Bohm M. et al. 2013 ESH/ESC guidelines for the management of arterial hypertension: the Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC) // J. Hy-pertens. — 2013. — 31. — 1281-357.
25. Matsui Y., Eguchi K., O'Rourke M.F., Ishikawa J., Mi-yashita H., Shimada K.., Kario K. Differential effects between a calcium channel blocker and a diuretic when used in combination with angiotensin II receptor blocker on central aortic pressure in hypertensive patients // Hypertension. — 2009. — 54. — 716-723.
26. Omboni S., Parati G., Palatini P. et al. Reproducibility and clinical value of nocturnal hypotension: prospective evidence from the SAMPLE study // J. Hypertens. - 1998. - 16. -733-738.
27. Oparil S, Giles T, Oflli E.O., Pitt B, Seifu Y, Hil-kert R., Samuel R, Sowers J.R. Moderate versus intensive treatment of hypertension with amlodipine/valsartan for patients uncontrolled on angiotensin receptor blocker monotherapy // J. Hypertens. - 2011 Jan. - 29(1). - 161-170. doi: 10.1097/ HJH.0b013e32834000a7.
28. Pereira M, Lunet N., Azevedo A, Barros H. Differences in prevalence, awareness, treatment and control of hypertension between developing and developed countries // J. Hypertens. -2009. - 27. - 963-75.
29. Philipp T., Smith T.R., Glazer R., Wernsing M., Yen J., Jin J. et al. Two multicenter, 8-week, randomized, double-blind, placebocontrolled, parallel-group studies evaluating the efficacy and tolerability of amlodipine and valsartan in combination and as monotherapy in adult patients with mild to moderate essential hypertension // Clin. Ther. - 2007. - 29. -563-80.
30. Pogue V., Rahman M., Lipkowitz M. et al. Disparate estimates of hypertension control from ambulatory and clinic blood pressure measurements in hypertensive kidney disease // Hypertension. - 2009. - 53. - 20-27.
31. Safar M.E., Protogerou A., Blacher J. Central bloodpres-sure under angiotensin and calcium channel blockade // Hypertension. - 2009. - 54. - 704-706.
32. Salles G.F., Reboldi G., Fagard R.H. et al. Prognostic effect of the nocturnal blood pressure fall in hypertensive patients: the
Ambulatory Blood Pressure Collaboration in Patients With Hypertension (ABC-H) meta-analysis // Hypertension. — 2016. — 67. — 693-700.
33. Assaad-Khalil S.H., Nashaat N. Real-life Effectiveness and Safety of Amlodipine/Valsartan Single-pill Combination in Patients with Hypertension in Egypt: Results from the EXCITE Study // Drugs — Real World Outcomes. — 2016. — 3. — 307-315. DOI 10.1007/s40801-016-0082-5.
34. Sawada T., Yamada H., Dahlf B., Matsubara H. for the KYOTO HEART Study Group. Effects of valsar-tan on morbidity and mortality in uncontrolled hypertensive patients with high cardiovascular risks: KYOTO HEART Study // Eur. Heart J. — 2009. — Vol. 30. — P. 24612469
35. Sison J., Assaad-Khalil S.H., Najem R., Kitchlew A.R., Cho B, Ueng K.C. et al. Real-world clinical experience of amlodipine/valsartan and amlodipine/valsartan/hydrochlorothiazide in hypertension: the EXCITE study // Curr. Med. Res Opin. — 2014. — 30. — 1937-45.
36. Weycker D., Keskinaslan A., Levy D.G. et al. Effectiveness of add-on therapy with amlodipine in hypertensive patients receiving valsartan // Blood Press. Suppl. — 2008. — 2. — 5-12.
37. Waeber B., Ruilope L.M. Amlodipine and valsartan as components of a rational and effective fixed-dose combination // Vasc. Health Risk Manag. — 2009. — 5. — 165174.
OTpuMaHO 20.12.2018 ■
Рековец О.Л., Сиренко Ю.Н., Торбас О.О., Кушнир С.Н., ПримакГ.Ф.
ГУ «ННЦ «Институт кардиологии имени академика Н.Д. Стражеско» НАМН Украины», г. Киев, Украина
Изменения артериального давления при суточном мониторировании у пациентов с артериальной гипертензией в исследовании Тримаран (преимущества тройной фиксированной комбинации над двойной)
Резюме. Целью исследования было оценить терапевтическую эффективность генерического комбинированного препарата Комбисарт Н (фиксированная тройная комбинация валсартана/амлодипина/гидрохлортиазида производства АО «Киевский витаминный завод») по сравнению с препаратом Комбисарт (двойная фиксированная комбинация валсартана/амлодипина производства АО «Киевский витаминный завод») в лечении пациентов с артериальной гипертензией II—III степени. Задачи исследования: изучить терапевтическую эффективность фиксированной тройной и двойной комбинации в лечении артериальной гипертен-зии; изучить переносимость и возможные побочные реакции препаратов, входящих в состав комбинаций, которые исследовались. Материалы и методы. В исследование были включены 50 пациентов с артериальной гипертензией II—III степени. Проводили офисное измерение артериального давления (АД), суточное мониторирование АД, биохимическое исследование крови, оценивали качество жизни в динамике по показателям опросника качества жизни EQ-5D, влияние терапии на показатели эректильной функции у мужчин с помощью анкеты МИЭД (Международный индекс эректильной дисфункции), жесткость сосудистой стенки оценивали с помощью скорости распростране-
ния пульсовой волны в начале и через 3 месяца терапии. Результаты. Снижение среднесуточного АД в целом по группе составило 20,0/8,6 мм рт.ст. (Р < 0,05), на двойной (Комбисарт) комбинации — 18,0/16,1 мм рт.ст. (Р < 0,05), на тройной (Комбисарт Н) комбинации — 23,8/20,7 мм рт.ст. (Р < 0,05). Снижение среднедневного АД в целом по группе составило 24,8/21,0 мм рт.ст. (Р < 0,05), на двойной (Комбисарт) комбинации — 19,4/17,8 мм рт.ст. (Р < 0,05), на тройной (Комбисарт Н) комбинации — 17,8/22,6 мм рт.ст. (Р < 0,05). Снижение середненочного АД в целом по группе составило 18,4/17,7 мм рт.ст. (Р < 0,05), на двойной (Комбисарт) комбинации — 17,0/12,1 мм рт.ст. (Р < 0,05), на тройной (Комбисарт Н) комбинации — 20,5/18,2 мм рт.ст. (Р < 0,05). Достижение целевого АД при суточном мониторировании в целом по группе составило 86 %: у 77,3 % пациентов — на двойной комбинации, у 95,2 % — на тройной комбинации. Выводы. Тройная комбинация Комбисарт Н была более эффективной в снижении артериального давления при суточном мониторировании по сравнению с двойной комбинацией Комбисарт без увеличения побочных эффектов.
Ключевые слова: артериальная гипертензия, валсартан; амлодипин; эффективность
O.L. Rekovets, Yu.M. Sirenko, O.O. Torbas, S.M. Kushnir, G.F. Primak
State Institution "National Scientific Center "M.D. Strazhesko Institute of Cardiology" of the National Academy of Medical Sciences of Ukraine", Kyiv, Ukraine
Arterial pressure changes in ambulatory monitoring of hypertensive patients in Trimaran study (the benefits of a triple fixed combination over a double fixed combination)
Abstract. Background. The purpose of the study was to evaluate the therapeutic efficacy of the generic combination (a triple fixed combination ofvalsartan/amlodipine/hydrochlorothiazide (val/ aml/HCT) compared to a double fixed combination of valsartan/amlodipine) in the treatment of patients with stage II—III hypertension. The objectives were: to study the therapeutic efficacy of a triple fixed and double combination in the treatment of hypertension; to investigate the tolerability and possible adverse reactions of the drugs included in the composition of the studied compounds. Materials and methods. The study involved 50 patients with stage II—III hypertension. The office measurement of blood pressure, ambulatory blood pressure monitoring, biochemical blood tests were performed, quality of life was assessed using EQ-5D questionnaire; the effect of therapy on male erectile function parameters was evaluated with the help of the International Index of Erectile Function, and vascular wall stiffness — according to pulse wave velocity in the beginning of therapy and 3 months after. Results. A decrease in the average daily blood pressure in the general group was 20.0/18.6 mmHg
(p < 0.05), 18.0/16.1 mmHg (p < 0.05) on double combination (val/aml) and 23.8/20.7 mmHg (p < 0.05) on triple combination (val/aml/HCT). A decrease in the average daytime blood pressure in the general group was 24.8/21.0 mmHg (p < 0.05), 19.4/17.8 mmHg (p < 0.05) on double (val/aml) and 17.8/ 22.6 mmHg (p < 0.05) on triple combination (val/aml/HCT). A decrease in the average nocturnal blood pressure in the general group was 18.4/17.7 mmHg (p < 0.05), 17.0/12.1 mmHg (p < 0.05) on double (val/aml) and 20.5/18.2 mmHg (p < 0.05) on triple (val/aml/HCT) combination. Achievement of target blood pressure during ambulatory blood pressure monitoring in all patients was 86 %, in the group of double (val/aml) combination — 77.3 %, and 95.2 % in patients who received triple (val/ aml/HCT) combination. Conclusions. A triple fixed combination (val/aml/HCT) was more effective in reducing blood pressure with daily monitoring compared to a double fixed (val/aml) combination which was not accompanied by an increase in side effects.
Keywords: hypertension; valsartan; amlodipine; efficacy
