CC BY
42
УДК 616.571-085
ИЗМЕНЕНИЕ СОДЕРЖАНИЯ ЦИТОКИНОВ В КРОВИ БОЛЬНЫХ ПСОРИАЗОМ ПОСЛЕ КОМПЛЕКСНОЙ ТЕРАПИИ С ПРИМЕНЕНИЕМ МЕКСИКОРА
© Парфенова М.А., Бобынцев И.И.2, Силина Л.В.1 Кафедра кожных и венерических болезней Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова, Санкт-Петербург;
1 Кафедра дерматовенерологии, 2 кафедра патофизиологии Курского государственного медицинского университета, Курск
E-mail: [email protected]
Комплексную терапию с мексикором применяли у больных псориазом с различными клиническими формами псориатической болезни в стадии прогрессирования в сочетании со стабильной стенокардией напряжения II -III ФК. В сыворотке крови методом иммуноферментного анализа определяли содержание ИЛ-lRa, ИЛ-17, ИЛ-20, ИЛ-22, ФНОа и ИФу. У больных, получавших только стандартное лечение, по его окончании наблюдалось снижение уровня ФНОа (на 33%, p<0,001) и увеличение содержания ИФу на 58% (p<0,001). Изменение в данной группе уровней ИЛ-17, ИЛ-20, ИЛ-22 имело маловыраженный недостоверный характер. Комплексная терапия с мексикором вызывала снижение уровня ФНОа (на 29%, p<0,001) на фоне менее выраженного увеличения содержания ИФу (на 26%, p<0,01). При этом отмечено повышение уровня Ra-ИЛ-! на 23% (p<0,001), снижение содержания ИЛ-17 на 17% (p<0,001) и отсутствие существенных сдвигов концентраций ИЛ-20 и ИЛ-22.
Ключевые слова: псориаз, ишемическая болезнь сердца, мексикор, иммунная система, цитокины.
CYTOKINE CHANGES IN BLOOD OF PATIENTS WITH PSORIASIS AFTER COMPLEX THERAPY
WITH MEXICOR Parfenova M.A., Bobyntsev I.I. 2, Silina L. V.1
Department of Skin and Venereal Diseases of S.M. Kirov Military Medical Academy, St.-Petersburg
1 Department of Dermatology and Venereology, 2 Department of Pathophysiology of Kursk State Medical University The combined therapy with Mexicor used in psoriasis patients with different clinical forms of psoriatic disease in the stage of progression in combination with stable angina of II-III functional class. In the blood serum the contents of IL-1Ra, IL-17, IL-20, IL-22, FHO-а and IFN-y were determined by the method of enzyme immunoassay. The reduction of TNF (33%, p <0,001) and the increase in IFN-y by 58% (p <0.001) were revealed in patients who received only standard treatment. The change in IL-17, IL-20, IL-22 had ill-defined unreliable character. The combined therapy with Mexicor caused the reduction in TNF (29%, p <0.001) against the less pronounced increase in the content of IFN-y (26%, p <0.01). In this case, an increase in the level of Ra-IL-1 by 23% (p <0.001), reduction of IL-17 by 17% (p <0.001), and no significant changes of concentrations of IL-20 and IL-22 were noted.
Keywords: psoriasis, coronary heart disease, Mexicor, the immune system, cytokines.
Полученные в последнее время результаты в области иммунопатогенеза и генетики псориаза позволили ряду авторов рассматривать его как системное воспалительное заболевание с выраженными иммунными нарушениями. Наряду с этим, в литературе имеются доказательства повышенного риска сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с псориазом, однако механизмы данной взаимосвязи представляются достаточно сложными [18]. Установлено, что важную роль в развитии сердечно-сосудистых осложнений играют развивающиеся в процессе заболевания воспалительные, иммунологические и метаболические нарушения, в механизмах которых показано участие целого ряда провоспалительных цитоки-нов. При этом применение антицитокиновых средств против ФНОа и ИЛ-12 оказывало протек-тивный эффект в отношении сердечнососудистой системы [22]. Одним из наиболее значимых механизмов повреждения кардиомиоцитов
является активация свободнорадикального окисления, которое наблюдается и в процессе любой воспалительной реакции. В связи с этим представлялось целесообразным воздействие на данный механизм, играющий важную роль в патогенезе как псориаза, так и сердечно сосудистой системы. Патогенетически обоснованным в данном случае представлялось использование в качестве антиоксиданта препарата мексикор.
Антиоксидантный эффект мексикора проявляется снижением процессов перекисного окисления липидов и повышением компенсаторных возможностей эндогенной антиоксидантной системы. Кроме антиоксидантного и антигипоксантного действия на миокард и ЦНС, препарат обладает целым рядом других фармакологических эффектов, способных оказать существенное влияние на состояние организма [4, 11].
Целью настоящего исследования являлось изучение влияния комплексной терапии с мексикором на содержание отдельных цитокинов в периферической крови больных псориазом, страдающих ИБС.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
Исследование выполнено с участием 73 больных псориазом в возрасте от 45 до 65 лет с различными клиническими формами псориатической болезни в стадии прогрессирования (распространенный вульгарный, экссудативный псориаз, эритродермическая форма) в сочетании со стабильной стенокардией напряжения II-III ФК.
Все пациенты были разделены на две обследуемые группы, рандоминизированных по полу, возрасту, течению заболевания, психоэмоциональным характеристикам, наличию сопутствующей патологии. В первой группе (30 человек) проводили стандартное лечение: десенсибилизирующие, антигистаминные и седативные препараты, витамины В, А, С, наружно 2% салициловая, серно-салициловая мази. Вторая группа (44 человека) наряду с традиционным лечением получала препарат мексикор (ОАО «Мосхим-фармпрепараты им. Н.А. Семашко», Москва) в виде капсул. В работе использованы дозы препарата, рекомендованные производителем для достижения его антиоксидантного, ноотропного и нейропротективного действия: внутрь 1 капсула (100 мг) 3 раза в сутки продолжительностью курса не менее двух месяцев.
В обеих группах все исследования проводили до начала и по окончании стационарного лечения.
Для оценки проводимого лечения использовался индекс PASI (Psoriasis Arca and Severity Index), который является объективной клинической системой, с помощью которой определяли площадь пораженной поверхности тела и интенсивность основных симптомов [1]. Для каждой из четырех частей тела: головы, рук, туловища и ног, доля которых от общей поверхности тела составляет соответственно 0,1; 0,2; 0,3; 0,4, определялся параметр «охват» (табл. 1.).
В последующем, для каждой из частей тела по четырехбальной системе (0 - нет, 1 - слабо, 2 -умеренно, 3 - тяжело, 4 - максимум) определяли параметры «зуд», «краснота», «шелушение», «утолщение» и вычисляли локальный PASI по формуле: локальный PASI = доля Х охват Х (зуд+краснота+шелушение+толщина). Сумма локальных индексов составляет итоговый PASI, который может изменяться в диапазоне от 0 до 96. Снижение индекса PASI на 75% и более оценивалось как значительное клиническое улучшение,
на 50% и более - как улучшение, на 25% и более -как незначительное улучшение.
Забор крови из вены производили с использованием закрытых систем для взятия крови S-Monovette® с активатором свертывания для получения сыворотки производства SARSTEDT (Германия). Затем пробирки со свернувшейся кровью центрифугировали в течение 10 минут при скорости 1500 оборотов в минуту, полученную сыворотку разливали в пластиковые микропробирки по 0,5 мл и хранили при температуре -20оС.
С помощью планшетного анализатора «Те-кан» (Австрия) в сыворотке крови определяли уровни цитокинов с помощью наборов реактивов для иммуноферментного анализа для определения Ra-HJl-ip (ООО «Цитокин, Санкт-Петербург), ФНОа и ИФу (ЗАО «Вектор-Бэст», Новосибирск), ИЛ-17 и ИЛ-22 (eBioscience, Австрия), ИЛ-20 (Quantikine R&D Systems, США).
Достоверность различий исследованных показателей определяли с использованием парного и непарного t-критерия Стьюдента.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
Как видно из табл. 2, в группе больных, получавших только стандартное лечение, по его окончании наблюдалось существенное снижение уровня ФНОа (на 33%, p<0,001). Напротив, содержание в сыворотке крови ИФу увеличилось на 58% (p<0,001). Изменение уровней остальных исследованных цитокинов имело менее выраженный характер и достоверных различий не достигало. Значения индекса PASI в данной группе по окончании лечения уменьшились на 21% (р < 0,05).
Комплексная терапия с мексикором вызывала более выраженные изменения исследованных показателей иммунного статуса больных, чем только стандартное лечение. Так, у больных данной группы, как и после только стандартного лечения, по окончании терапии наблюдалось сходное по степени снижение уровня ФНОа (на 29%, p<0,001) на фоне менее выраженного увеличения содержания ИФу (на 26%, p<0,01). При этом важно отметить повышение уровня Ra-ИЛ-! на 23% (p<0,001). Кроме того, включение мексикора в комплексную терапию псориаза сопровождалось снижением содержания в крови ИЛ-17 на 17% (p<0,001). Значения индекса PASI по окончании лечения снижалось на 38% (р < 0,05) и были достоверно ниже, чем у больных, получавших только стандартное лечение.
На основании полученных данных можно заключить, что у больных псориазом по окончании
Расчет площади поверхности тела, пораженной псориазом
Таблица 1
% поражения Нет < 10 10-29 30-49 50-69 70-89 >= 90
Охват 0 0,1 0,2 0,3 0,4 0,5 0,6
Таблица 2
Содержание цитокинов в сыворотке крови и значения индекса РА81 у больных псориазом (М±т)
Группы Показатели Стандартное лечение Лечение с мексикором
До лечения После лечения До лечения После лечения
ФНОа (пг/мл) 10,64±0,52 7,17±0,28*** 10,63±0,39 7,57±0,23***
ИФу (пг/мл) 3,30±0,29 5,21±0,34*** 3,57±0,19 4,5±0,21**
Иа-ИЛ-1 (пг/мл) 190,22±14,28 210,72±7,3 173,13±6,54 213,35±8,78***
ИЛ-17 (пг/мл) 31,8±1,57 29,51±0,97 34,15± 1,19 28,33±0,53***
ИЛ-20 (пг/мл) 77,15±4,31 75,01±3,26 78,49±5,12 73,31±3,56
ИЛ-22 (пг/мл) 38,69±1,25 39,37±0,99 38,18±1,57 39,58±0,54
РА8! 17,82+1,81 14,07±1,49* 18,19± 1,47 11,12±0,8*, 1
Примечание: * - р<0,05 - 0,001 в сравнении с показателями в группе до лечения, '- р<0,05-0,001 в сравнении с показателями больных, получавших стандартное лечение.
стандартного лечения и комплексной терапии с мексикором изменения уровней ФНОа и ИФу, достигавшие достоверных различий, имели одинаковую направленность, а их значения в абсолютных показателях были достаточно близкими. Также в обеих клинических группах после лечения не наблюдалось существенного изменения содержания в крови ИЛ-20 и ИЛ-22. При этом у больных, получавших мексикор, в отличие от пациентов со стандартным лечением, отмечено достоверное повышение уровня Иа-ИЛ-1 и снижение ИЛ-17 на фоне достоверно более выраженного снижения индекса РЛ81.
Полученные в работе данные могут иметь в своей основе следующие механизмы. Отмеченное снижение уровня ФНОа по окончании лечения в обеих клинических группах является связано с ослаблением воспалительной реакции в коже. Важная роль ФНОа достаточно полно описана в литературе и подтверждена эффективностью ан-тицитокиновой терапии. Уровень ФНОа достоверно повышается не только в сыворотке крови больных псориазом, но и в псориатических бляшках, синовиальной оболочке при псориатриче-ском артрите. При этом уровень ФНОа коррелирует с тяжестью псориатической болезни и гиперпролиферация кератиноцитов во многом обусловлена его повышенной продукцией [2, 6, 12].
Повышение содержания в крови ИФу, имеющего важное регуляторное значение в иммунных реакциях клеточного типа, также согласуется с имеющимися в настоящее время представлениями о роли иммунной системы в патогенезе псори-
аза. Известно, что наряду с широким спектром иммунотропных эффектов ИФу подавляет экспрессию маркеров дифференцировки кератино-цитов, в том числе белки десмосом, компоненты роговой оболочки и супрабазальные цитокератины [15]. В 90% случаев у больных псориазом наблюдается угнетение продукции у-интерферона. Местное подкожное введение у-интерферона усиливает псориатическое поражение кожи, однако при его системном (внутримышечном) введении может наблюдаться улучшение течения болезни [13].
Особо следует отметить характер изменений уровней в крови Иа-ИЛ-1 и ИЛ-17, что могло сыграть важную роль в большей эффективности комплексной терапии с мексикором. Активация ТЫ7-клеточного иммунного ответа на сегодняшний день признается многими исследователями как ключевое событие в патогенезе псориаза. В формирующемся очаге воспаления ТЫ7-лимфоциты секретируют провоспалительные ци-токины - ФНОа, 1Ь-6, 1Ь-17 [19, 21]. В связи с этим достоверное снижение его содержания на фоне применения мексикора может свидетельствовать о существенном снижении интенсивности воспалительной реакции, которое отразилось в значительном снижении индекса РА81. Этому могло способствовать и достоверное повышение содержания в крови Иа-ИЛ-1.
Известно, что ИЛ-1 является полифункцио-нальным цитокином, играющим важную роль в опосредовании иммунных и воспалительных реакций. В коже данный цитокин синтезируется
многими клетками, в том числе макрофагами, клетками Лангерганса, фибробластами, эндотелиальными клетками [3]. Количество биологически активного ИЛ-1 в коже, пораженное псориазом, снижается, однако в псориатических кератиноци-тах повышается уровень рецепторов ИЛ-1 [9]. Яа-ИЛ-1 препятствует реализации внутриклеточных фосфоинозитидного и сфингомиелинового путей трансдукции сигнала ИЛ-1 в клетках-мишенях и, следовательно, препятствует развитию воспалительной реакции. К клеткам-мишеням ИЛ-1 относятся Т- и В-лимфоциты, макрофаги, естественные киллеры, эндотелиальные клетки, базофилы, плазмоциты [3, 14]. Их функциональное состояние связано с активностью процессов свободнорадикального окисления как в них самих, так и в окружающей среде.
В полученных результатах обращает внимание отсутствие в обеих клинических группах существенных сдвигов содержания в сыворотке ИЛ-20 и ИЛ-22, которые относятся к семейству ИЛ-
10. В коже пораженной, псориазом, показано увеличение содержания ИЛ-20 и ИЛ-22, что свидетельствует об их участии в патогенетических механизмах заболевания [16]. Однако о содержании данных цитокинов в периферической крови имеются достаточно противоречивые данные [5]. Вероятно, как и для других цитокинов, в данном случае повышенная продукция их в очаге воспаления не всегда соответствует изменениям в периферической крови.
Следует также отметить, что улучшение общего состояния больных на фоне применения мексикора как за счет динамики дерматологического статуса, так и состояния сердечнососудистой системы, закономерно могло сопровождаться положительными сдвигами в их психоэмоциональном состоянии, которое имеет важное значение в этиологии и патогенезе псориаза [8], который по характеру патогенеза можно рассматривать как пример дизрегуляционной патологии [7].
Таким образом, использование мексикора в комплексной терапии больных псориазом в сочетании с ИБС сопровождается патогенетически важными сдвигами уровней отдельных цитокинов в периферической крови на фоне более выраженного регрессирования клинической симптоматики.
ЛИТЕРАТУРА
1. Адаскевич В.П. Диагностические индексы в дерматологии. - М.: Медицинская книга, 2004. - 165 с.
2. Бадокин В.В. Перспективы применения ингибиторов ФНОа при псориазе и псориатическом артрите // Клиническая фармакология и терапия. - 2005. -Т. 14, № 1. - С. 76-80.
3. Белова О.В., Арион В.Я., Сергиенко В.И. Роль цитокинов в иммунологической функции кожи // Иммунопатология, аллергология, инфектология. -2008. - № 1. - С. 41-55.
4. Голиков А.П., Давыдов Б.В., Руднев Д.В. и др. Влияние мексикора на окислительный стресс при остром инфаркте миокарда // Кардиология. -2005. - № 7 - С. 21-26
5. Кубанов А.А., Фриго Н.В., Ротанов С.В. и др. Поиск новых молекулярных мишеней для антицито-киновой терапии больных иммунозависимым заболеванием кожи - псориазом // Вестник дерматологии и венерологии. - 2012. - № 4. - С. 24-34.
6. Курдина М.И. Антицитокиновая терапия — новое направление в лечении псориаза // Вестник дерматологии и венерологии. - 2005. - № 1. - С. 3-8.
7. Крыжановский Г.Н. Дизрегуляционная патология // Патологическая физиология и экспериментальная терапия. - 2002. - № 3. - С. 2-19.
8. Павлова О.В. Основы психодерматологии. - М.: Издательство ЛКИ, 2007. - 240 с.
9. Павлова О.В. Новые аспекты патогенетической терапии псориаза // Вестник дерматологии и венерологии. - 2005. - № 6. - С. 36-39.
10. Рыбакина Е.Г., Корнева Е.А. Трансдукция сигнала интерлейкина-1 в процессах взаимодействия нервной и иммунной систем организма // Вестник Российской академии медицинских наук. - 2005. -№ 7. - С. 3-8.
11. Трегубова И.А., Косолапов В.А., Спасов А.А. Антиоксиданты: современное состояние и перспективы // Успехи физиологических наук. - 2012. -Т. 43, № 1. - С. 75-94.
12. Хайрутдинов В.Р., Самцов А.В., Имянитов Е.Н., Мошкалов А.В. Современные представления об иммунных механизмах развития псориаза // Вестник дерматологии и венерологии. - 2007. - № 1. -С. 3-7.
13. Шегай М.М., Кешилева З.Б., Акышбаева Г.А. Роль некоторых цитокинов в развитии псориаза // Вестник дерматологии и венерологии. - 1998. - № 5. -С. 7-13.
14. Ярилин А.А. Основы иммунологии. М.: Медицина. - 1999. - 608 с.
15. Banno T., Adachi M., Mukkamala L., Blumberg M. Unique keratinospecific effects of interferon-gamma that protect skin from viruses? Identified using transcriptional profiling // Antivir. Ther. - 2003. - Vol. 8, N 6. - P. 541-554.
16. Boniface K.,Guingnouard E., Pedretti N. et al. A role for T cell-derived interleukin 22 in psoriatic skin inflammation. // Clin. Exp. Immunol. - 2000. -Vol. 150, N 3. - P. 407-415.
17. Blumberg H., Conklin D., Xu W.F. et al. Interleukin 20: discovery, receptor identification and role in epidermal function. - Cell. - 2001. - Vol. 104, N 1. -P. 9-19.
18. Kremers H.M., McEvoy M.T., Dann F.J., Gabriel S.E. Heart disease in psoriasis. Journal of the American Academy of Dermatology. - 2007. - N57 (2). - P. 347-54.
19. Liang S.C., Tan X.Y., Luxenberg D.P. et al. Interleukin (IL)-22 and IL-17 are coexpressed by Th17 cells
and cooperatively enhance expression of antimicrobial peptides. // J Exp Med. - 2006. - N 203(10). - P. 2271-9.
20. Moseley T.A., Haudenschield D.R., Rose L. et al. Interleukin-17 family and IL-17 receptors // Cytokine Growth Factor Rev. - 2003. - Vol. 14, N 2. -P. 155-174.
21. Ouyang W., Kolls J.K., Zheng Y. The biological functions of T helper 17 cell effector cytokines in inflam-
mation // Immunity. - 2008. - Vol. 28, N 4. -P. 454-67.
22. Ryan C., Menter A. Psoriasis and cardiovascular disorders // G Ital Dermatol Venereol. - 2012. -N 147(2). - P. 179-87.
23. Witkowski J., Ksiazek K., Jorres A. Interleukin-17: a mediator of inflammatory respoces // Cell Mol Life Sci. - 2004. - Vol. 64, N 5. - P. 567-579.
