Изменение иммунологических показателей в процессе неоадъювантного лечения больных местнораспространенным раком молочной железы Текст научной статьи по специальности «Фундаментальная медицина»

© Коллектив авторов, 1993 УДК 618.19-006.6-08-097

Е.Б. Полевая, H.A. Огнерубов, В.И. Купин

ИЗМЕНЕНИЕ ИММУНОЛОГИЧЕСКИХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ В ПРОЦЕССЕ НЕОДЪЮВАНТНОГО ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ МЕСТНОРАСПРОСТРАНЕННЫМ РАКОМ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

НИИ клинической онкологии

Иммунотерапия у онкологических больных как метод специфического воздействия получила широкое распространение только в последние годы. Это обусловлено тем, что теоретическая и экспериментальная базы разработаны еще недостаточно, а методы воздействия на иммунный статус больных неспецифичны и часто не позволяют добиваться целенаправленных изменений иммунологических показателей. В настоящее время очевидно, что для правильного выбора метода лечения необходимо оценить степень поражения иммунологической защиты организма больного для того, чтобы назначение лечебных мероприятий было адекватным, не усугубляющим и без того нарушенные взаимоотношения в иммунной системе.

Иммунологический статус больных под влиянием различных методов лечения изучали многие исследователи, занимающиеся терапией рака молочной железы 11 — 5]. По мнению большинства из них, проведение лучевой, химио- и гормонотерапии должно находиться под систематическим контролем иммунологического статуса больного в целях современной его коррекции. Однако вопросы, связанные с изучением иммунологических нарушений при химиолучевом лечении рака молочной железы, освещены недостаточно, а имеющиеся исследования по лекарственной терапии довольно противоречивы.

Цель данной работы — изучение влияния лекарственной терапии и химиолучевого лечения, применяемых в качестве предоперационного воздействия у больных местнораспространенным раком молочной железы.

В исследование включены 73 больных местнораспространенным раком молочной железы (TI — 4NI — ЗМО). Больным 1-й группы (48 пациенток) проводилась неоадыовантная лекарственная терапия по схеме Купера или CMFAV. 2-я группа (25 больных) получала лучевую терапию в сочетании с полихимиотерапией по схеме CMF или VAM. Дистанционная гамма-терапия проводилась в режиме классического фракционирования до курсовой дозы 50 — 70 Гр на молочную железу и зоны регионарного лимфооттока.

Иммунологическая реактивность организма оценивалась комплексно с изучением клеточного и гуморального звеньев иммунитета. Определяли Т-лимфо-циты методом спонтанного и активного розеткообразо-вания; теофиллинчувствительные Т-лимфоциты (Т-супрессоры) и теофиллинустойчивые Т-лимфоциты (Т-хелперы); функциональную активность Т-лимфо-цитов в реакции бласттрансформации (РБТ) на фито-гемагглютинин (ФГА); количество В-лимфоцитов методом комплементарного розеткообразования; содержание иммуноглобулинов классов А, М, G методом иммунодиффузии в геле.

E.B. Polevaya, N.A. Ognerubov, V.I. Kupin

CHANGES IN IMMUNOLOGICAL PARAMETERS AS A RESULT OF NEOADJUVANT TREATMENT FOR LOCALLY ADVANCED BREAST CANCER

Research Institute of Clinical Oncology

Immunotherapy as a specific treatment of cancer patients has been adopted only recently, which is due to lack of sufficient theoretical and experimental basis for its performance. The influence on patients’ immunity status is non-specific and fails to provide the needed changes in immunological parameters. The choice of correct treatment modality should be based on evalution of the damage of the body immune defence to ensure adequate treatment without hurting the destroyed immunity interactions.

Many reports of therapy for breast cancer [1,2 — 5] describe effect of various treatment modalities on patients’ immunity status. Most of the authors note that radio-, chemo- and hormonotherapy should be undertaken under permanent control of the patients’ immunity for its timely correction. However, problems associated with immunity disturbance as a result of chemoradiotherapy for breast cancer are studied insufficiently so far, and the reports on the chemotherapy are rather contradictory.

The purpose of this investigation was to study effect of preoperative chemo- and chemoradiotherapy on patients with locally advanced breast cancer.

73 patients with locally advanced breast cancer (T1 — 4N1 — 3M0) were entered in this study. Pa-tietnt of arm 1 (48) received neoadjuvant chemotherapy according to the Cooper or CMFAV schedules. Arm 2 (25) was given radiotherapy in combination with polychemotherapy by the CMF or VAM schedules. Distant gamma-therapy to the breast and regional lymph flow-off zone was performed in the classical fractionation mode upto a course dose of 50-70 Gy.

The body immunological reactivity was evaluated in respect of cellular and humoral immunity components. Assay was performed of T-lymphocytes by spontaneous and active rosette formation; of theophylline-sensitive T-lympocytes (T-suppressors) and theo-phylline-resistant T-lymphocytes (T-helpers); of T-lymphocyte functional activity by blast-transformation reaction (BTR) to phytohemagglutinin (PHA); of B-lymphocytes by complement rosette formation; of A, M, G immunoglobulins by immunodiffusion in gel.

The neoadjuvant chemotherapy resulted in the following. The count of peripheral blood leukocytes decreased from (6+0.37)xl0 /1 to (3.9+0.35)xl0 /1 (p < 0.01). There was compensatory elevation of the lymphocyte count during preoperative chemotherapy from 28.9±1.3 to 35.3±2.8% (p < 0.05). The relative count of T-common and T-active lymphocytes did not changed after the treatment (571±65.4 and 668.6±126.4, respectively), though the absolute count showed a tendency to decline.

Таблица 1 Table 1

Динамика показателей иммунорегуляторпых лимфоцитов и их функциональной активности в процессе предоперационной химиотерапии

Changes in content of immunoregulalory lymphocytes and parameters of their functional activity as a result of preoperative chemotherapy

Группа обследованных Т-супрессоры Т-хелперы РБТ, имп/мин

До лечения Pre-therapy После лечения Post-therapy 141,0+7,4 (19,Э± 1,2) 72,6±9,1 (16,0+1,2) 200,6+23,2 (28,3±2,2) 116,6± 16,2 (25,7±2,0) 26 965±2203 20 944±2115

Р < 0,001 < 0,005 < 0,01 — < 0,05

Patients tested T-suppressors T-helpers BTR pulses/mln

Примечание. В скобках указаны значения в %. Note. Numbers in parentheses show percentage.

Проведение неоадъювантной лекарственной терапии позволило выявить следующие изменения. К концу лечения количество лейкоцитов в периферической крови снижается с (6,3±0,37)-10 до (3,9+0,35)-10 /л (р < 0,01). В процессе предоперационной химиотерапии происходит компенсаторное увеличение числа лимфоцитов с 28,9±1,3 до 35,3±2,8% (р < 0,05). Относительное число Т-общих и Т-активных лимфоцитов в процессе лечения не изменилось и составило 571±65,4 и 668,6+126,4 соответственно, хотя абсолютное число все же имело тенденцию к снижению.

В литературе имеются данные о том, что химиотерапевтические методы лечения практически не оказывают влияния на содержание В-лимфоцитов. По нашим данным, в процессе химиотерапии не наблюдалось ни абсолютного, ни относительного изменения количества В-лимфоцитов. В процессе неоадъювантной химиотерапии отмечено достоверное как относительное, так и абсолютное снижение количества им-мунорегуляторных клеток, хотя соотношение Т-хелпе-ры/Т-супрессоры оставалось стабильным по сравнению с исходным уровнем (1,6 и 1,4 соответственно) и даже имело тенденцию к повышению (табл. 1).

Функциональная активность лимфоцитов в реакции РБТ на ФГА в этой группе больных снижалась с 26 965+2203 до 20 994+2115 имп/мин (р < 0,05).

Содержание иммуноглобулинов в процессе лекарственной терапии значительно не изменялось, хотя некоторые авторы [ 1 ] выявили снижение содержания у больных раком молочной железы после проведения химиотерапии.

В настоящее время все более широкое применение находит сочетанное применение лучевой и химиотерапии в комплексном лечении местнораспространенного рака молочной железы. При химиолучевом воздействии (2-я группа больных) проведенные исследования позволили установить, что в результате такой комбинации двух методов лечения наблюдаются достоверная лейкопения и снижение абсолютного числа лимфоцитов более чем в 2 раза (табл. 2).

Одновременно с этим происходит снижение относительного числа Т-общих и, особенно, Т-активных лимфоцитов с параллельным снижением их абсолютного числа. Снижается также абсолютное число В-лимфоцитов (табл. 3).

Аналогичная картина наблюдается при сравнении изменений субпопуляций Т-лимфоцитов (табл. 4).

Таким образом, при сравнении изменений иммунологических показателей в процессе различных видов

There are reports of chemotherapy taking no effect on B-lymphocyte count. Our investigation showed neither absolute nor relative change in the number of B-lymphocytes as a result of chemotherapy. The neoadjuvant chemotherapy led to a statistically significant fall both in the relative and absolute counts of im-munoregulatory cells though the T-helpers/T-sup-pressors ratio remained stable as compared with the baseline level (1.6 and 1.4, respectively), and even had a tendency to rise (table 1).

The lymphocyte functional activity as assessed by BTR to PHA was decreasing in this patients’ arm from 26,965±2,203 to 20,994±2,115 pulses per min (p < 0.05).

The immunoglobulin content was not changing during chemotherapy though some authors [1] observed post-therapy decline in IgM in breast cancer patients.

Combination of radio- and chemotherapy in complex treatment for locally advanced breast cancer has been widely used racently. Our study discovered that chemoradiotherapy (arm 2) resulted in statistically significant leukopenia and a more than 2-fold decrease in the lymphocyte absolute count (table 2).

At the same time there was decrease in the relative count of T-common and particularly T-active lumpho-cytes in parallel with a fall in their absolute number. The B-lymphocyte absolute count also showed a decrease (table 3).

The counts of T-lymphocyte subpopulations changed in a similar manner (table 4).

Таблица 2 Table2

Динамика гематологических показателей в процессе химиолучевого лечения

Changes in hematological parameters as a result of chemoradiotherapy

Группа обследованных Лейкоциты, х 10 /л Лимфоциты

До лечения Pre-therapy После лечения Post-therapy 6.1 ±0,27 4.1 ±0,45 1532,4±97,9 (26,0± 1,7) 753,2±78,6 (18,2±1,8)

Р < 0,05 < 0,01 < 0,01

Patients tested Leukocytes, х 10 /1 Lymphocytes

Примечание. В скобках указаны значения в %. Note. Numbers in parentheses show percenrage.

Таблица 3 Table 3

Динамика показателей T-общих, Т-активных и В-лимфоцитов при химиолучевой терапии Changes in content of T-common, T-active and B-lymphocytes as a result of chemoradiotherapy

Группа обследованных Е-РОК ЕА-РОК ЕАС-РОК

До лечения Pre-therapy После лечения Post-therapy 773,9±77,7 (50,4±3,5) 349,9±57,4 (46,5±3,5) 705,0±65,7 (46,0±3,0) 302,0±51,3 (38,2±2,9) 230+19,0 (16,2+0,8) 130,3± 15,1 (18,7± 1,9)

Р < 0,01 — <0,01 < 0,05 < 0,01 —

Patients tested E-RFC EA-RFC EAC-RFC

Примечание. В скобках указаны значения в %. Note. Numbers in parentheses show percentage.

Таблица 4 Table 4

Динамика показателей иммунорегуляторных лимфоцитов и их функциональной активности в процессе химиолучевого лечения Changes in content of immunoregulatory lymphocytes and parameters of their functional activity as a result of chemoradiotherapy

Группа обследованных Т-супрессоры Т-хелперы РБТ, имп/мин

До лечения Pre-therapy 89,7±9,4 (11,6±2,2) 359+38 (46,4±3,9) 11 362+980

После лечения Post-therapy 39,8±5,1 (11,4±2,3) 171 + 11 (49±4,1) 6 883±420

Р < 0,001 — < 0,001 — < 0,001

Patients tested T-suppressors T-helpers BTR

Примечание. В скобках указаны значения в %. Note. Numbers in parentheses show percentage.

предоперационной терапии можно выделить несколько особенностей. Все изучаемые методы предоперационного воздействия при раке молочной железы приводят к снижению количества лейкоцитов, что наряду с непосредственным иммуносупрессивным действием на иммунорегуляторные клетки усугубляет нарушение иммунитета.

Неоадъювантная лекарственная терапия обладает менее выраженной иммуносупрессией по сравнению с сочетанным химиолучевым лечением.

Тем не менее при применении предоперационного химиолучевого лечения и лекарственной терапии иммунологическая коррекция должна являться неотъемлемым компонентом. Выбор иммунокорригирующих препаратов следует осуществлять с учетом специфики особенностей супрессивного воздействия того или другого вида предоперационного лечения.

Поступила 11.02.92 / Submitted 11.04.92

Thus, the comparison of changes in immunity parameters respective of preoperative therapeutic modalities revealed the following. All the modalities of preoperative treatment for breast cancer under study led to decrease in leukocyte count, i.e. exerted direct immunosuppressive action on immunoregulatory cells and aggravated the immunity disturbance.

Neoadjuvant chemotherapy produced a milder immunosuppressive effect as compared with chemoradiotherapy.

Nevertheless preoperative chemoradiotherapy or chemotherapy should always be supplemented with immunological correction. The choice of immunocorrectors should be performed with due account of specificity of the suppressive effect of preoperative treatment.

ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES

1. Билынский Б.Т. //Иммунология опухолей. — Рига, 1982. — С. 114-115.

2. Васильев Н.В., Плотников В.М. 11 Вопр. онкол. — 1987. — № 10. — С. 3-9.

3. Гриневич Ю.А. // Экспер.онкол. — 1982. — № 3.— С. 40-43.

4. Семиглазов В.Ф., Кондратьев В.Б., Марьенко А.И. и др. // Вопр. онкол. — 1987. — № 8. — С. 74-79.

5. Сергеев С.И., Городилова В.В., Баженова А.П. и др. // Хирургия. — 1977. — № 2. — С. 14-19.