CC BY
132УДК: 616.34-008.314.4+616-008.87:616.988:578.828.6
ИЗМЕНЧИВОСТЬ КИШЕЧНОЙ МИКРОФЛОРЫ У ВИЧ-ИНФИЦИРОВАННЫХ БОЛЬНЫХ
НУРУЗОВА ЗУХРА АБДУКАДИРОВНА - профессор, доктор медицинских наук, зав кафедрой микробиологии, вирусологии и иммунологии Ташкентской медицинской академии
ХАСАНОВ ФОЗИЛБЕК ШОДИКУЛ УГЛИ - магистр по специальности «Бактериология и вирусология» Ташкентской медицинской академии
ГАНИЕВА САИДА КОЗИМОВНА - ассистент кафедры микробиологии, вирусологии и иммунологии Ташкентской медицинской академии
АННОТАЦИЯ
В данной статье представлен литературный обзор последних 10 лет о встречаемости, этиологии, диагностике дисбактериоза у ВИЧ-инфицированных больных, у которых наблюдается синдром диареи, связанный с дисбактериозом кишечной микрофлоры, у больных лидирующее положение занимают условно-патогенные микроорганизмы, а также, гемолитическая кишечная палочка, грибы Candida, S. aureus.
Ключевые слова: ВИЧ, СПИД, дисбактериоз
THE CHANGES OF INTESTINAL MICROFLORA IN HIV-INFECTED
PATIENTS
NURUZOVA ZUKHRA ABDUKADIROVNA - professor, doctor of medical sciences, head of the department of microbiology, virology and immunology Tashkent medical academy
HASANOV FOZILBEK SHODIKHUL UGLI - undergraduate in the specialty "Bacteriology and virology" Tashkent medical academy
GANIYEVA SAIDA KOZIMOVNA - assistant of the department of microbiology, virology and immunology Tashkent medical academy
ABSTRACT
This article presents literary review of the last 10 years of the occurrence, etiology, diagnosis of dysbacteriosis in HIV-infected patients, who had a diarrhea syndrome, which is associated with disbacteriosis of intestinal microflora in patients, the leading position takes place by conditional-opportunistic microorganisms, as well as hemolytic E. coli, fungi Candida, S. aureus.
Key words: HIV, the AIDS, dysbacteriosis
Проблема борьбы с ВИЧ- инфекцией является одной из актуальных проблем для всех стран мира без исключения и масштабы ее распространения приобрели глобальный характер - [1]. По данным экспертов ВОЗ, в настоящее время она регистрируется во всех странах мира. Количество лиц, живущих с ВИЧ- инфекцией, в мире составляет более 34 млн. человек, ежегодно ею заражается от 4,3 до 6,6 млн. человек и от этой инфекции умирают около 2 млн. Человек - [2].
Первый случай ВИЧ-инфекции в Узбекистане был зарегистрирован в 1987 г. и до 1999 года данная инфекция выявлялась только в группах "риска" населения. Начиная с 1999 года наблюдался динамический рост случаев ВИЧ- инфекции, т.е. эпидемия вышеупомянутой инфекции перешла на концентрированную стадию -[3]. Схожая тенденция наблюдается и в соседних, с нашей республикой, странах СНГ. По состоянию на 1 января 2014 г. в Республике Беларусь зарегистрировано 15711 случаев ВИЧ-инфекции, тогда как 12213 людей живут с ВИЧ. Показатель заболеваемости достиг 16,2 случаев на 100 тысяч населения, что на 25,6% выше, чем за 2012 год (12,9
случаев на 100 тысяч населения) - [5]. Сформировавшаяся ситуация требует усиления мер противодействия и предотвращения последствий ВИЧ - [7].
Желудочно-кишечный тракт и печень при ВИЧ-инфекции занимают третье место после центральной нервной системы и лёгких среди органов-мишеней для разнообразных инфекций, опухолей и вовлекается в патологический процесс при ВИЧ-инфекции в различные сроки заболевания - [5]. Одним из частых проявлений клинической манифестации ВИЧ-инфекции является длительный диарейный синдром, приводящий к обезвоживанию и истощению организма. Он наблюдается у 70% больных и является одним из основных причин летальных исходов больных при данной патологии - [6].
Поражение желудочно-кишечного тракта обусловлено как самим вирусом иммунодефицита, так и наслоением суперинфекций. ВИЧ обнаруживается в различных клетках отделов кишечника. Сам вирус обуславливает дегенеративные изменения крипт, частично атрофию микроворсинок, нарушается пристеночное пищеварение и всасывание. Происходит не только морфофункциональное нарушение стенки кишечника, но и снижение его резистентности, развитие дисбактериоза и инфекционного процесса, склонного к упорному течению и рецидивированию. Большую роль, чем вирус иммунодефицита, играют наслаивающиеся суперинфекции .
Поражение может быть, как диффузным, так и локальным в виде стоматита, эзофагита, дуоденита, некротизирующего энтерита, язвенного и псевдомембранозного колита, проктита, а также орофарингеального кандидоза, кровотечения из расширенных вен желудка и пищевода и др. - [5; 6].
По данным литературы, примерно в 2/3 случаев удается выделить, обусловивший диарею, возбудитель.
В связи с тем, что чаще всего поражается толстая кишка, начальным методом обследования у больных диареей может быть ректороманоскопия с биопсией прямой кишки, реже-колоноскопия. Вирус ВИЧ повреждает целостность слизистого эпителия, тем самым создает условия для развития дисбактериоза толстого кишечника - [13; 14]. Гистологическое исследование ткани тонкой и толстой кишки позволяет выявить Microsporidia, Giardia, Mycobacterium avium-intracellulare, Isospora. Анализ шести образцов кала в сочетании с гистологическим исследованием тонкой и толстой кишки позволяет определить возбудителя в 90% случаев. Трехкратное исследование кала позволяет выявить возбудителя у 80% больных. Для выделения некоторых видов возбудителей может быть необходимо проведение дополнительных методов обследования. Так, биопсия кишки-единственный способ выявить цитомегало- и аденовирусы. В ряде случаев диарея возникает у ВИЧ-инфицированных пациентов, при отсутствии инфекционных агентов в бактериологическом анализе кала. Однако после эндоскопического исследования с бактериологическим анализом у % таких больных удается выделить возбудителя. На фоне количественного дисбаланса микрофлоры кишечника отмечается значительное изменение ее качественного состава, которые прежде всего проявлялись снижением ферментативной активности кишечной палочки, появлением эшерихий с гемолитической активностью (20%), а также обнаружением лактозонегативных эшерихий в количестве 105 КОЕ/г со слабовыраженными ферментативными свойствами - [8]. Нарушения микробиоценоза кишечника выявляются у 94% пациентов, в виде снижения количественного содержания представителей
облигатной кишечной микрофлоры, преимущественно анаэробов — бифидобактерий. Более чем у половины пациентов регистрируется избыточный рост условно-патогенных микробов, лидирующую позицию среди которых занимали S. aureus и грибы рода Candida - [9]. Стадия инфекции имеет решающее значение при исследовании микробиоциноза и их композиции, а атипичные микробиоты наблюдались на ранних стадиях ВИЧ-инфекции - [24].
Наиболее характерными для поражения желудочно-кишечного тракта являются следующие жалобы больных: диарея длительностью более 1 мес., дисфагия, болезненность при глотании, вздутие живота, эпигастральные и колитические боли - [4].
«Кишечные» симптомы типичны для всех стадий ВИЧ-инфекции (термин «ВИЧ-энтеропатия» вошёл в обиход фактически с самого начала эпидемии). Традиционно они включают признаки, типичные для хронических воспалительных заболеваний кишечника: диарею, синдром мальабсорбции, дефицит витаминов и микроэлементов. При ВИЧ-энтеропатии описан ряд морфологических изменений: инфильтрация слизистой оболочки, атрофия ворсинок, гиперплазия крипт. Примечательно, что вышеуказанные изменения (как клинические, так и морфологические) выявляют у ВИЧ-инфицированных даже при отсутствии классических и оппортунистических кишечных патогенов - [13]. Однако, прогрессирование заболевания и стойкие клинические осложнения у вирусно- подавленных лиц указывают на другие, чем репликацию ВИЧ, дополнительных факторов; микробная транслокация является одним из таких факторов. Роль основных синантропных микробов и микробных продуктов, которые пересекают просвет кишечника в системный кровоток при отсутствии явных признаков бактериемии при
текущем расследовании - [45]. В свете современных представлений патогенеза болезни в качестве важнейшего фактора, ответственного за прогрессирование ВИЧ-инфекции, рассматривают феномен повышенной активности иммунной системы c развитием синдрома системного воспалительного ответа. В связи с этим достаточно активно обсуждают роль в данном процессе микробных компонентов, попадающих в системный кровоток из просвета кишечника - [14]. Изменения, внесенные локально в кишечнике, имеют далеко идущие последствия для других органов тела, начиная с печени, где микробы и продукты их обычно отфильтровываются, и распространяется на кровь и даже мозг. Микробные транслокации и их вниз по течению эффекты, такие как увеличение индоламина 2,3-диоксигеназой экспрессии ферментов с активностью создать самоподдерживающийся цикл обратной связи, которая усиливает прогрессирование ВИЧ-инфекции, и представляют собой порочный круг воспаления и активации иммунной системы, сочетающей вирусные и бактериальные факторы. Понимание этого самоувековечивающегося цикла может быть ключевым элементом в разработке новых методов лечения, направленных на микробиоценоз кишечника - [21; 11].
По данным M.Lederman (2007) и J.Brenchley (2007) одной из причин этого являются бактериальные продукты (пептидоглюкан и бактериальный сегмент 16sДНК), уровень которых коррелирует со степенью иммунной активности Т клеток и уровнем CD4+ лимфоцитов. Кишечно - ассоциированная лимфоидная ткань (GALT - gut associated lymphoid tissues), которая таит в себе более 60% CD4+ Т-клеток человека, нарушается на ранних стадиях ВИЧ-инфекции, что указывает на важную роль, связанную через слизистую оболочку, микробиоты при ВИЧ-инфекции и прогрессирования заболевания - [24]. В одном из
исследований был выявлен тот факт что, более высокие уровни Enterobacterial и Bacteroidales, которые коррелировали с уровнями GALT, CD4+, истощением Т-клеток и активации иммунной системы, наблюдаемой у пациентов с ВИЧ по сравнению со здоровыми людьми [20]. С другой стороны, Гори и др. - [24] также наблюдали представителей патогенных видов Candida Albicans и синегнойной палочки у пациентов в начале ВИЧ-инфекции. Эти виды были причастны к условно-патогенным инфекциям, наблюдаемым у ВИЧ-инфицированных пациентов - [20; 24]. Такие виды, как бифидобактерии и лактобациллы, склонные к повышению иммунной функции кишечника, путем модуляции врожденной иммунной системы, истощаются в фекальной микробиоте ВИЧ-инфицированных пациентов, не принимающих специфического лечения - [24].
Исследования, объясняющие дисбаланс в кишечнике микробиоты, связанных с ВИЧ-инфекцией, неизменно подстрекал интерес исследовать механизмы вовлечения ее в прогрессирование этого заболевания. Нынешние и будущие цели исследования, чтобы объяснить наблюдаемый сдвиг в кишечнике композиции из защитных видов провоспалительных и патогенных бактерий, которые создают среду, способные стимулировать репликацию вируса и ведущие к хронической активации иммунной системы. Уровень выживаемости среди таких ВИЧ-инфицированных пациентов значительно улучшилось после введения антиретровирусной терапии - [45].
В исследованиях было продемонстрировано повышение концентрации эндотоксина грамотрицательных бактерий, считающегося маркёром микробной транслокации, у больных ВИЧ-инфекцией независимо от стадии иммуносупрессии и наличия оппортунистических заболеваний - [10]. Определённую роль в развитии
микробной транслокации, эндотоксинемии, хронического воспаления и дисрегуляции иммунной системы могут играть изменения микробиоценоза кишечника.
Боли в животе также отмечаются нередко и могут возникнуть на всех стадиях ВИЧ-инфекции. Причинами болей могут быть фокальная язва (Candida), энтерит (атипичные микобактерии), колит (шигеллы, сальмонеллы, кампилобактеры), холецистит(энтеробактер, Candida). До наслоения суперинфекций масса тела ВИЧ-инфицированных пациентов остается нормальной - [4].
В свою очередь на кишечную микрофлору оказывает влияние давность инфицирования и степень иммуносупрессии, а также антиретровирусная терапия (АРТ). Удельный вес антиретровирусной терапии, влияющей на виремию, сыграл важную роль в борьбе с бактериями при исследовании микробиоты кишечника с разнородными композициями у ВИЧ- инфицированных, схожий с таковыми здоровых контрольных субъектов - [47]. Однако, способ, в котором микрофлора вызывает активацию иммунной системы у пациентов с ВИЧ-инфекцией до сих пор плохо изучена, и экспериментальные исследования, стремящиеся связать резидентов бактерий кишечника с этим явлением ожидаются в будущем.
Вирусная нагрузка также влияет на кишечную микрофлору. Проявляется это сдвигом в пропорции патогенных и синантропных микробов по отношению к вирусной нагрузке. Такое явление наблюдалось в некоторых исследованиях у ВИЧ-инфицированных на ранней стадии, как принимавших, так и не принимавших антиретровирусную терапию - [18; 47]. По данным других авторов, прогрессирование симптомов воспаления у больных с ВИЧ-инфекцией, с подавленной вирусной нагрузкой во время антиретровирусной
терапии, можно объяснить эффектом некоторых видов кишечных бактерий, считающихся провоспалительными. Это наблюдение еще раз подчеркивает потенциал участия микробиотной композиции в прогрессии заболевания.
Недавние исследования подтверждают точку зрения роли микробной транслокации и прогресса ВИЧ / СПИДа. Патогенез был достигнут путем определения уровней системных липополисахаридов (ЛПС) в обращении. ЛПС является известным фактором активации моноцитов модулирующих врожденный и адаптивный иммунитет. Несмотря на то, что, непосредственно не учитывая всех микробных транслокаций было выявлено, что ЛПС является биологически активным в естественных условиях у мышей - [14]. Тем не менее, были опубликованы противоречивые результаты, которые связывают микробную транслокацию и прогрессирование у людей при ВИЧ-инфекции или животных моделях - [43]. Redd и др. показали отсутствие корреляции между уровнями ЛПС и эпизодами растворимого CD14 (sCD14), в корецептор в признании бактериальных ЛПС в системный кровоток - [42]. В другом исследовании повышенные уровни ЛПС были связаны с ВИЧ-инфекцией на поздних стадиях - [17; 38]. Эти противоположные результаты показывают, что микробная транслокация не является единственным фактором прогрессирования ВИЧ-инфекции. С другой стороны, несогласованность среди этих исследований может быть также результатом различий в экспериментальных подходах при определении уровней ЛПС и sCD14 - [43]. Аналогичным образом, в более раннем исследовании было сообщено о существовании полимикробной флоры в образцах крови ВИЧ-инфицированных пациентов, имеющих слабый ответ на АРТ и выделяя поврежденный кишечный барьер в качестве движущей
причины микробной транслокации - [36; 40]. В другом исследовании, стойкая Т-клеточная гиперактивация была приписана прогрессированию заболевания при иммунологических устойчивости к АРТ и неизменно препятствует восстановлению CD4 + Т-клеток - [32]. Следовательно, на поздних стадиях, сохранение иммунной активации периферических Т-клеток и снижение CD4, совпадающий с богатством микробов или микробных продуктов в системном кровообращении, участвует в качестве преобладающего фактора, определяющим скорость прогрессирования заболевания у ВИЧ-инфицированных пациентов - [22]. Кроме этого активация Т-клеток остается стойким даже во время терапии и АРТ может быть усилено коинфицированием, таким как гепатит С - [27]. Это подчеркивает, что эффективное лечение сопутствующих заболеваний ВИЧ имеет важное значение для управления прогрессирования ВИЧ-инфекции. Хотя уровни бактериальной рДНК в плазме крови коррелирует с уровнями ЛПС и величиной активации иммунной системы, механизмы, с помощью которых ВИЧ вызывает иммунную активацию Т-клеток по-прежнему в значительной степени неизвестны - [26; 28].
Хотя АРТ кажется уменьшает уровни микробной транслокации, но для восстановления барьерной функции тонкой кишки и полного уничтожения ВИЧ в организме человека его недостаточно - [14]. Однако, чтобы твердо установить микробную транслокацию в качестве причины прогрессирования ВИЧ-инфекции необходимо дальнейшее исследование. По данным некоторых авторов предполагается, что микробная транслокация является прямым следствием репликации ВИЧ и хронической активации иммунной системы независимо от вирусной нагрузки и может быть предиктором тяжести заболевания -[14; 38]. В связи с этим для исследования будет представлять интерес
какие-либо прямые или косвенные связи кишечных микробов и микробных продуктов, несвязанные с ВИЧ-инфекцией, таких органов и систем как печень, сердечно-сосудистая и центральная нервная системы, а также онкологические заболевания. Вытекающей из этого эффект микробной транслокации на сегодняшний день поддерживается в большинстве исследований. Так, в недавнем исследовании, Маннер и соавт. наблюдали корреляцию между уровнем ЛПС и артериальной гипертензии у ВИЧ-инфицированных субъектов, независимо от количества клеток CD4. Исследование показало, что несвязанные с ВИЧ - инфекцией заболевания, из-за повреждения кишечного эпителия внесли значительный вклад в прогрессирование заболеваемости и увеличению смертности среди ВИЧ-инфицированных пациентов с большей микробной транслокацией - [31; 12; 34]. Учитывая прямую связь микробной транслокацией и прогрессированием ВИЧ-инфекции остается ясным, тот факт, что сам по себе вирус ведет к прогрессированию заболевания путем инициирования провоспалительных сред в кишечной ткани и наносит значительный урон слизистому барьеру кишечника - [43; 44].
Модуляция состава микробиоты приобретает известность в качестве стратегии для будущих методов лечения. Это основано на результатах, связывающих резидентов бактерий с активацией иммунной системы. Таким образом, исследования приписали роли определенных видов бактерий, в поддержании целостности эпителия слизистой оболочки, а также раннее созревание адаптивной иммунной системы, и они используются в составе пристеночного слоя кишечника - [15; 35; 29; 24; 37]. ВИЧ-инфицированные, как известно, зачастую имеют нарушения функции кишечного барьера и это выражено обеднением видов межпопуляционных кишечных бактерий
Bifidobacterium и Lactobacillus у таких пациентов, что согласуется с более ранними исследованиями, приписанными улучшению барьера кишечника и иммунной функции к этим видам - [40; 23]. По существу, некоторые штаммы этих полезных микробов оказались эффективными в поддержании кишечной барьерной функции для улучшения различных заболеваний, связанных с воспалением кишечной стенки -[45]. Адекватно управляемые пробиотики (живые микроорганизмы, которые оказывают воздействие на здоровье) могут образовывать антимикробные соединения, такие как бактериоцины, которые могут убить или подавлять рост патогенных видов микроорганизмов в кишечнике, таким образом, приносить пользу для здоровья человеческого организма - [45; 37].
Подавление вирусной нагрузки только после назначения АРТ было недостаточным. Поэтому крайне важно, определять роль микрофлоры кишечника у ВИЧ-инфицированных и микробной транслокации для активации иммунной системы, так как воспаление кишечника может влиять на терапевтическую эффективность. Кроме того, так как уровень ЛПС трудно измерить, методы, применяемые в настоящее время для измерения маркеров микробиоты, связанных с ВИЧ-инфекцией и или прогрессирования таких как взаимосвязь между воспалением и транслокацией необходимо изучить независимо от уровня ЛПС - [33].
Различные исследователи сошлись во мнении, что микрофлора участвует в прогрессировании ВИЧ-инфекции, как следствие хронического иммунодефицита - [43; 46]. В этом свете, включение стратегий, направленных микробиоты в дополнение к вирусной нагрузке может оказаться весьма эффективным в будущих разработках методов лечения ВИЧ-инфекции.
Пробиотики, пребиотики или синбиотики показали перспективные эффекты, хотя вопросы, связанные с длительным использованием эффективности препарата и универсального иммунного сохранения в географически независимый образ, остаются нерешенными - [37]. Хотя эти препараты считаются эффективными и улучшают функцию кишечника у пациентов с ВИЧ, их роль в модуляции иммунитета слизистых оболочек, до сих пор в значительной степени неизвестны [39]. Кроме того, клинические испытания, включающие исследование более обширной когорты предоставит увеличить статистические базы и окончательно оценить влияние микробных добавок на клинические исходы ВИЧ-инфекции. Пробиотики и или пребиотики недороги и будут представлять собой экономически эффективный метод лечения ВИЧ-инфицированных пациентов, в глобальном масштабе в экономически неблагоприятных регионах, где ВИЧ наиболее распространен - [37]. Вместе с тем, новые терапевтические стратегии будут представлять особый интерес в плане неинфекционных сопутствующих заболеваний ВИЧ (сердечно-сосудистой, центральной нервной и костной систем, печени). Эти нарушения были выделены в качестве одной из основных причин заболеваемости даже при применении АРТ у ВИЧ-инфицированных пациентов. Учитывая, что механизм, лежащий в основе этой сопутствующей патологии предлагает ассоциировать активацию иммунной системы и микробной транслокаци в корреляции с эффективными терапевтическими режимами - [19].
Другие стратегии могут включать в себя непосредственно лечение микробов или микробных продуктов у пациентов с бактериями непродуцирующих ЛПС или агентами которые связываются с ЛПС. Такой была бы направленность на активацию негативных моноцитов и последующее срабатывание иммунного воспаления, тем самым
сокращая дальнейшее прогрессирование заболевания - [41; 45]. Тем не менее, существующие знания о механизме и взаимодействии микрофлоры кишечника и слизистой оболочки все еще отсутствуют и нуждаются в дальнейшем изучении. Лучшее понимание сложного микробиома при ВИЧ-инфекции будет иметь решающее значение до реализации этих стратегий на будущее. Это может быть достигнуто путем включения в исследования, чтобы подвергать иммунные стратегии толерантности пациентов с неопределяемой виремией и случаями непрогрессирующей ВИЧ- инфекции- [30].
Определение изменений микрофлоры кишечника, связанных с ВИЧ-инфекцией и факторами, которые приводят к этим изменениям могут помочь объяснить распространение заболеваний кишечника, связанных с ВИЧ. ВИЧ-инфекция связана с весьма характерными изменениями кишечного сообщества, и антиретровирусная терапия не в силах восстановить микрофлору. Несмотря на хроническое воспаление кишечника характеристика ВИЧ-инфекции и связанная с ним микрофлора, показала ограниченное сходство с другими воспалительными состояниями и увеличение разнообразия. Мета-анализ показал, что микрофлора ВИЧ-инфицированных в США был наиболее похож на Prevotella богатые сообщества, которые как правило, наблюдаются у здоровых людей в Малавии и Венесуэлы, и у лиц находящихся на диете, богатой карбо-гидрат белком и бедным жирами. Оценивая врожденный и адаптивный иммунный ответ на лизаты бактерий, которые отличаются при ВИЧ- инфекции, мы исследуем функциональные драйверы этих композиционных различий.
Учитывая важную роль, что и врожденный и адаптивный иммунитет играют немаловажную роль в формировании состава микрофлоры кишечника и понимание того, что состав различается в
зависимости от самой ВИЧ-инфекции, иммунологических факторов, вирусной нагрузки, давности инфицирования и влияния этих факторов на состояние кишечника и его заболевания, а также увеличение численности распространения ВИЧ-инфекции имеет первостепенное значение - [16; 25].
В заключение, для ВИЧ-инфекции характерно повреждение слизистой кишечника, ослабление эпителиального барьера, которые ставят под угрозу кишечный иммунитет, и подвергают его хозяина к воздействию широкого спектра микроорганизмов или биопродуктов, которые были вовлечены в развитие ВИЧ. Кроме того, микрофлора кишечника и измененные бактериальные сообщества играют жизненно важную роль, прямо или косвенно влияя на прогрессирование ВИЧ-инфекции. Назначением только АРТ, невозможно эффективно контролировать микробную транслокацию через желудочно-кишечный тракт. Так как вклад кишечных микробов в прогрессирование ВИЧ-инфекции был изучен, но убедительных знаний не хватает. Таким образом, более глубокое понимание взаимосвязей между провоспалительным составом бактериальной сообщества и структуры кишечник человека с ВИЧ-статусом может внести свой вклад в улучшение и целостного управления прогрессирования ВИЧ-инфекции.
Список литературы.
1. Абидова З.М. и др. Микозы в структуре оппортунистических заболеваний при ВИЧ/СПИД. //Дерматовенерология и эстетическая медицина. -2010. -№ 1-2.-С. 20-22.
2. Атабеков Н.С. и соавт. Факторы эпидемического прцесса при ВИЧ- инфекции в Республике Узбекистан// Сборник материалов Республиканской научно-практической конференции Достижения и перспективы педиатрии в Республике Узбекистан. - 2012. -С.64.
3. Атабеков Н.С. и соавт. Особенности распространения ВИЧ-инфекцией в Узбекистане Журнал теоретической и клинической медицины, Тошкент.-2013.-С. 115-122.
4. ВИЧ-инфекция и СПИД. Клинические рекомендации /Под ред. ПокровскогоВ.В. - М.: ГЭОТАР-Медиа.-2012.-№1. -C. 52-55.
5. Колько А.П. и соавт. Поражение печени и желудочно-кишечного тракта при ВИЧ-инфекции, Молодежный сборник научных статей «Научные стремления», г. Гомель.-2014.-№4.- C. 52-53
6. Мусабоев Э.И. и соавт. Диарейный синдром при ВИЧ-инфекции, Инфекция, иммунитет и фармакология, Тошкент.-2011.-№4-5.- C. 123-125.
7. Набиев T.A. Дерматологические аспекты герпес-вирусных инфекций у пациентов с различным серологическим статусом к ВИЧ //Автореф. дис.докт. мед. наук.-Ташкент.-2007.-С.18
8. Равкатовна М.Н. Микробный биоценоз кишечника у больных ВИЧ-инфекцией и способ его коррекции, авторефрат, Москва.-2008.-С. 4-12.
9. Хасанова Г.Р. и соавт., Нарушения микробиоценоза кишечника у больных ВИЧ-инфекцией, Казанский медицинский журнал.-2013.- №1 .-С.34-39.
10. Хасанова Г.Р., Биккинина О.И., Анохин В.А. и др. Кишечный эндотоксин как вероятный индуктор системного воспалительного ответа при ВИЧ-инфекции // Практ.- 2012.-№1.-С. 52-55.
11. Assimakopoulos S. F., Dimitropoulou D., Marangos M., C. A. Gogos C.A. Intestinal barrier dysfunction in HIV infection: pathophysiology, clinical implications and potential therapies // Infection. -2014.-Vol. 3.-P. 4857.
12. Baker J.V., Peng G., Rapkin J. et al. CD4+ count and risk of nonAIDS diseases following initial treatment for HIV infection // AIDS. -2008.-Vol. 22(7).- P. 841-848.
13. Brenchley J.M., Douek D.C. HIV infection and the gastrointestinal immune system // Mucosal Immunol. — 2008. —Vol. 1. — P. 23-30. 39
14. Brenchley J.M., Price D.A., Schacker T.W. et al. Microbial translocation is a cause of systemic immune activation in chronic HIV infection // Nature Medicine/ -2006.- Vol. 12.- P. 1365-1371.
15. Caricilli A.M., Castoldi A., Camara N.O. Intestinal barrier: a gentlemen's agreement between microbiota and immunity // The World Journal of Gastrointestinal Pathophysiology.- 2014. - Vol. 5. - P. 18-32.
16. Carvalho F.A., Koren O., Goodrich J.K., Johansson M.E., Nalbantoglu I., Aitken J.D., Su Y., Chassaing B., Walters W.A., Gonzalez A. et al. Transient inability to manage proteobacteria promotes chronic gut inflammation in TLR5-deficient mice // Cell Host Microbe/ - 2012. -Vol. 3. -P. 139-152.
17. Cassol E., Malfeld S., Mahasha P. et al. Persistent microbial translocation and immune activation in HIV-1-infected south africans receiving combination antiretroviral therapy // Journal of Infectious Diseases. - 2010. - Vol. 202. - P. 723-733.
18. Dang A.T., Cotton S., Sankaran-Walters S. et al. Evidence of an increased pathogenic footprint in the lingual microbiome of untreated HIV infected patients // BMC Microbiology/ - 2012/ - Vol. 12. - P. 153-158.
19. Deeks S. G., Lewin S. R., Havlir D. V. The end of AIDS: HIV infection as a chronic disease // The Lancet/ - 2013. - Vol. 382(9903). - P. 1525-1533.
20. Ellis C.L., Ma Z.M., Mann S.K. et al. Molecular characterization of stool microbiota in hiv-infected subjects by panbacterial and order-level 16s ribosomal DNA (rDNA) quantification and correlations with immune activation // Journal of Acquired Immune Deficiency Syndromes. - 2011. -Vol. 57(5). - P. 363-370.
21. Favre D., Mold J., Hunt P.W. et al. Tryptophan catabolism by indoleamine 2, 3-dioxygenase 1 alters the balance of TH17 to regulatory T cells in HIV disease // Science Translational Medicine. -2010. - Vol. 2(32). P. 32-36.
22. Giorgi J.V., Hultin L.E., McKeating J.A. et al. Shorter survival in advanced human immunodeficiency virus type 1 infection is more closely associated with T lymphocyte activation than with plasma virus burden or virus chemokine coreceptor usage // Journal of Infectious Diseases. -2006. - Vol. 179(4). - P. 859-870.
23. Gori A., Rizzardini G., Van'T Land B. et al. Specific prebiotics modulate gut microbiota and immune activation in HAART-naive HIV-infected adults: results of the "cOPA" pilot randomized trial // Mucosal Immunology. - 2011. - Vol. 4(5). - P. 554-563.
24. Gori A., Tincati C., Rizzardini G. et al. Early impairment of gut function and gut flora supporting a role for alteration of gastrointestinal mucosa in human immunodeficiency virus pathogenesis // Journal of Clinical Microbiology. - 2008. - Vol. 46(2). - P. 757-758.
25. Hepworth M.R., Monticelli L.A., Fung T.C., Ziegler C.G., Grunberg S., Sinha R., Mantegazza A.R., Ma H.L., Crawford A., Angelosanto J.M.,et al. Innate lymphoid cells regulate CD4+ T-cell responses to intestinal commensal bacteria // Nature. -2013. -Vol. 498. - P. 113-117.
26. Hunt P.W., Brenchley J., Sinclair E. et al. Relationship between T cell activation and CD4+ T cell count in HIV-seropositive individuals with
undetectable plasma HIV RNA levels in the absence of therapy // Journal of Infectious Diseases. - 2008. - Vol. 197(1). - P. 126-133.
27. Hunt P.W., Martin J.N., Sinclair E.. et al. T cell activation is associated with lower CD4+ T cell gains in human immunodeficiency vires-infected patients with sustained viral suppression during antiretroviral therapy // Journal of Infectious Diseases. -2005. - Vol. 187(10). - P. 15341543.
28. Jiang W., Lederman M.M., Hunt P. Plasma levels of bacterial DNA correlate with immune activation and the magnitude of immune restoration in persons with antiretroviral-treated HIV infection // Journal of Infectious Diseases. - 2009. - Vol. 199. - P. 1177-1185.
29. Ley R. E., Peterson D.A., Gordon J.I. Ecological and evolutionary forces shaping microbial diversity in the human intestine // Cell. - 2006. - Vol. 124(4). - P. 837-848.
30. Mandalia S., J. Westrop J., Beck E. J., Nelson M., Gazzard B. G., Imami. N. Are long-term non-progressors very slow progressors? insights from the chelsea and westminster HIV cohort, 1988-2010 // PLoS ONE. - 2012. - Vol. 7(2). - P. 29-38.
31. Manner I.W., Baekken M., Kvale D. et al. Markers of microbial translocation predict hypertension in HIV-infected individuals // HIV Medicine. - 2013. - Vol. 14(6). - P. 354-361.
32. Marchetti G., Bellistri G.M., Borghi E. et al. Microbial translocation is associated with sustained failure in CD4+ T-cell reconstitution in HIV-infected patients on long-term highly active antiretroviral therapy // AIDS. - 2008. - Vol. 22(15). - P. 2035-2044.
33. Marchetti G., Cozzi-Lepri A., Merlini E. et al. Microbial translocation predicts disease progression of HIV-infected antiretroviral-
naive patients with high CD4+ cell count // AIDS. - 2011. - Vol. 25(11). - P. 1385-1394.
34. Marchetti G., Tincati C., Silvestri G. Microbial translocation in the pathogenesis of HIV infection and AIDS // Clinical Microbiology Reviews.
- 2013. - Vol. 26(1). - P. 2-18.
35. Mazmanian S.K., Cui H. L., Tzianabos A.O., Kasper D. L. An immunomodulatory molecule of symbiotic bacteria directs maturation of the host immune system // Cell. - 2005. - Vol. 122(1). - P. 107-118.
36. Merlini E., Bai F., Bellistri G. M., Tincati C., d'Arminio Monforte, A., Marchetti G. Evidence for polymicrobic flora translocating in peripheral blood of HIV-infected patients with poor immune response to antiretroviral therapy // PLoS ONE. - 2011. - Vol. 6(4). - P. 80-85.
37. Monachese M., Cunningham-Rundles S., Diaz M. A. et al. Probiotics and prebiotics to combat enteric infections and HIV in the developing world: a consensus report // Gut microbes. - 2011. - Vol. 2(3). -P. 198-207.
38. Nowroozalizadeh S., Mánsson F., Da Silva Z. et al. Microbial translocation correlates with the severity of both HIV-1 and HIV-2 infections // Journal of Infectious Diseases. - 2010. - Vol. 201(8). - P. 1150-1154.
39. Pallikkuth S., Micci L., Ende Z. S. et al. Maintenance of intestinal Th17 cells and reduced microbial translocation in SIV-infected rhesus macaques treated with interleukin (IL)-21 // PLoS Pathogens. - 2013.
- Vol. 9(7). - P. 100-115.
40. Pérez-Santiago J., Gianella S., Massanella M. et al. Gut Lactobacillales are associated with higher CD4 and less microbial translocation during HIV infection // AIDS. - 2013. - Vol. 27(12). - P. 19211931.
41. Ramos-E-Silva M., Lima C.M., Schechtman R.C., et al. Superficial mycoses in immunodepressed patients (AIDS) // Clin. Dermatol. - 2010 . - Vol. 28, № 2. - P. 217-225.
42. Redd A.D., Eaton K. P., Kong X. et al. C-reactive protein levels increase during HIV-1 disease progression in rakai, Uganda, despite the absence of microbial translocation // Journal of Acquired Immune Deficiency Syndromes. - 2010. - Vol. 54(5). - P. 556-559.
43. Redd A.D., Gray R.H., Quinn, T.C. Is microbial translocation a cause or consequence of HIV disease progression? // Journal of Infectious Diseases. - 2011. - Vol. 203(5). - P. 744-745.
44. Sanders M.E., Guarner F., Guerrant R. et al. An update on the use and investigation of probiotics in health and disease // Gut. - 2013. - Vol. 62(5). - P. 787-796.
45. Sandler N. G., Douek D.C. Microbial translocation in HIV infection: causes, consequences and treatment opportunities // Nature Reviews Microbiology. - 2012. - Vol. 10(9). - P. 655-666.
46. Underhill D. M., Iliev I.D. The mycobiota: interactions between commensal fungi and the host immune system // Nature Reviews Immunology. - 2014. - Vol. 14(6). - P. 405-416.
47. Vujkovic-Cvijin I., Dunham R.M., Iwai S. et al. Dysbiosis of the gut microbiota is associated with HIV disease progression and tryptophan catabolism // Science Translational Medicine. - 2013. - Vol. 5(193). - P. 9198.
