CC BY
26
ИЗ ИСТОРИИ НАУКИ
ИЗ ИСТОРИИ РАБОТЫ СЕКЦИИ «БИОЛОГИЧЕСКОЕ ДЕЙСТВИЕ ОРГАНИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ СЕРЫ»
Химия органических соединений серы приковывает к себе внимание исследователей более века. Актуальность, научная, а также инновационная значимость этих работ постоянно возрастает. Интерес к этой теме возник в стране в связи с открытием в 1932 г. высокосернистой ишимбайской (ранее называли стерлитамакской) нефти Волго-Уральской нефтеносной провинции. Первые работы по исследованию органических соединений серы (ОСС) этих нефтей принадлежат академикам Д.И. Зелинскому и С.С. Наметкину.
С 19S0-х годов проводятся систематические исследования структуры и свойств ОСС различных нефтей СССР под руководством Р.Д. Оболенцева, возглавлявшего Отдел (позднее Институт) химии БФАН СССР Исследования были представлены широким фронтом и касались следующих проблем:
- синтез, строение и физико-химические свойства ОСС;
- методы анализа, исследования и способы удаления и выделения ОСС, содержащихся в нефтях и нефтепродуктах;
- получение и применение ОСС в народном хозяйстве; влияние ОСС на эксплуатационные свойства нефтепродуктов;
- промышленная токсикология ОСС.
Интерес к этой теме выражается, в частности, в регулярном проведении с 19SS по 1999 год Всесоюзных (Всероссийских) сессий и конференций по химии и технологии ОСС, которые проходили в Уфе (1 - 11, 16 сессии), Риге (12,15), Душанбе (13), Батуми (14), Тбилиси (17), Казани (18 - 20). Следует отметить, что в 1960 г. фирмами США и Англии был организован Институт серы, позднее аналогичное учреждение было создано в Канаде. Институт серы в 1968 г. опубликовал списки академических лабораторий Европы, Австралии, Азии, Африки и Северной Америки, в которых
проводятся исследования по химии серы. Институт является активным соорганизатором международных симпозиумов по химии ОСС, проводимых с 1964 г. независимыми академическими организациями. Один из них в 2008 г. проводился в Москве, а в 2010 г. будет во Флоренции (Италия).
Российская наука внесла значительный вклад в решение проблемы химии ОСС. В течение длительного времени во многих научных организациях страны ведутся исследования в области синтетической и теоретической химии ОСС, тщательно изучаются также природные ОСС, содержащиеся в нефтях, газе, сланцах и т.д. Большинство исследований направлено на разработку препаратов, имеющих народно-хозяйственное значение.
На мировом рынке химических товаров появились такие ОСС, как сульфолан и его производные, диметилсульфоксид, широкий ассортимент чистых меркаптанов, сульфидов и т.д., используемых в качестве экстрагентов, растворителей, флотоагентов и исходных соединений для синтеза различных биологически активных веществ, лекарственных препаратов, специфических пластификаторов и др. В настоящее время в мире их производится сотни тыс. тонн в год. В последние годы особое значение приобретает не только выделение и использование сульфидов, меркаптанов, тиааренов из продуктов переработки нефти, но и получение на их основе би- и по-лидентатных функциональных производных с повышенной реакционной способностью и селективностью биологического действия. Так, в течение последних лет в этой области получены принципиально новые типы органических и гетероорганических соединений, а также перспективные в промышленном отношении материалы. В качестве примера можно остановиться на бициклическом соединении:
4-метил-1-(метилтиометил)-7-тиабицикло-[3.3.1]нон-3-ен-2-он и его окисленных производных. Эти соединения, полученные из меркаптанов Оренбургского газоконденсата, проявляют антиаритмическое (сильнее по сравнению с известными и менее токсичные), ан-тиоксидантное и противовоспалительное свойства. Мы очень мало знаем, что хранят в себе природные углеводороды - нефть, газы, сланцы и т.д. Возможно, присутствием ОСС в карпатских нефтях объясняются бальнеологические свойства целебных вод курортов «Трускавец» и «Нафталан».
Во многих районах мира наблюдается недостаток серы в почве, следствием чего является дефицит серы в растениях, животных и человеке, что может еще больше возрасти после предотвращения выбросов диоксида серы (302) в атмосферу. Необходимы исследования по определению судьбы сернистых соединений в окружающей среде, их стабильности, превращений, а также токсичности для дикой флоры и фауны, почвенной микрофлоры, для наземных и водных экологических систем в целом. В области малой химии ОСС необходимо усиление работ по изучению физиологической активности новых серосодержащих лекарственных препаратов в медицине, в ветеринарии, стимуляторов продуктивности сельскохозяйственных растений и животных. При этом синтез новых соединений теснейшим образом должен быть связан с изучением метаболизма, механизма и биологического действия на различных уровнях. В целом необходимо изучение многогранных аспектов проблемы ОСС в биохимическом плане, а также в рамках программы «Человек и окружающая среда».
Ввиду большого народно-хозяйственного значения данной проблемы при Президиуме АН СССР в 1960 г был создан Научный совет по проблеме «Химия и технология органических соединений серы». Председателем его стал РД. Оболенцев. Коллективом Института химии Башкирского филиала АН СССР исследовались природные органические соединения серы, содержащиеся в сернистых нефтях Урало-Поволжья, были синтезированы их аналоги и совершенно новые вещества тех же классов. Уже на ранних этапах этой работы, когда виделись перспективы применения в народном хозяйстве
ряда веществ этого типа, возникла необходимость оценки их биологических свойств, физиологической активности, токсичности. В Башкирском медицинском институте под руководством Н.Т. Бикбулатова и в Уфимском научно-исследовательском институте гигиены и профзаболеваний во главе с Г.А. Ми-хайлицом проводилось исследование полезных свойств и гигиеническая характеристика, стандартизация диалкилсульфидов, ти-офенов, тиофанов и их производных. На секциях Совета докладывались результаты проводимых работ. На VII Научной сессии по проблеме «Химия и технология органических соединений серы» в 1963 г. Г.А. Михайлиц доложил о токсических свойствах тиофена и тиофана. Сидящим в зале химикам демонстрация кожно-резорбтивного действия химических веществ путем погружения хвоста животного в исследуемый препарат показалось забавным. Тогда наступление эры «экологии» было еще впереди. Ныне токсикология занимает ведущее место в системе наук, направленных на защиту организма человека и биосферы в условиях химического окружения, и методы экспериментально-токсикологических исследований не вызывают удивления.
В 1969 г. председателем Совета по рассматриваемой проблеме стал академик АН СССР С.А. Гиллер - директор Института органического синтеза АН Латвийской СССР в Риге. По его предложению в составе Совета была создана в 1970 г. новая секция «Биологическое действие органических соединений серы», которую в разное время возглавлял один из авторов данной статьи (1970 -1986), заведующая кафедрой гигиены Волгоградского медицинского института, доктор медицинских наук, профессор Л.К. Квартовкина (1987 - 1991), заместитель директора по научной работе Уфимского научно-исследовательского института гигиены и профзаболеваний, доктор медицинских наук Г.Г. Максимов (1991 - 1993).
В задачи секции входили:
- анализ состояния работ, проводимых в СССР и за рубежом по различным гигиеническим аспектам получения и применения органических соединений серы;
- рассмотрение исследований по изысканию физиологически активных веществ; лекарственные препараты, ветеринарные средства,
пестициды, биостимуляторы продуктивности сельскохозяйственных животных и др.;
- определение основных направлений научных исследований и помощь при внедрении результатов наиболее перспективных работ в указанных областях;
- разработка координационных планов работ по указанным проблемам на основании предложений министерств, ведомств и научных организаций;
- участие в научных конференциях, сессиях, проводимых Советом.
К работе секции были привлечены 18 специалистов в области химии и медицины (фармакологи, токсикологи, гигиенологи, профпато-логи) из академических институтов АН СССР и союзных республик, учреждений здравоохранения республиканского подчинения, лабораторий отраслевых институтов Миннефте-химпрома СССР, располагающихся в Москве, Ленинграде, Свердловске, Иркутске, Ярославле, Волгограде, Киеве, Львове, Риге, Душанбе и Уфе.
Рассмотрение исследований по поиску новых биологически активных веществ, наряду с гигиеническими и экологическими проблемами, занимало значительное место в работе секции. При этом ставилась задача привлечь внимание заинтересованного круга специалистов к вопросам использования сернистого сырья для получения эффективных препаратов различного назначения.
На заседаниях секции неоднократно рассматривались вопросы, связанные с лечебными свойствами диметилсульфоксида. Лекарственный препарат димексид на его основе был разработан во Львовском медицинском институте под руководством доктора медицинских и фармацевтических наук Н.М. Тур-кевича. Большое внимание было уделено работам по изучению фармакологических свойств производных тиофена и тиофана, проводимым в Уфимском медицинском институте под руководством Н.Т. Бикбулатова, где подробно был изучен метилтиофен, стимулирующий восстановление волос и шерстного покрова, ускоряющий репаративные процессы, акарицидное средство и лекарства для лечения миазов животных. Кроме известного антидота, при отравлениях металлами и органическими веществами унитиола были представлены данные о таких противоядиях, как ацетилцистеин (ИОС АН Латвийской ССР в
Риге и ВНИИГИНТОКС в Киеве); модифицированный Э-метилметионин (Уфимский медицинский институт и Уфимский научно-исследовательский институт гигиены и профзаболеваний). Перспективными были признаны разработки Свердловского политехнического института по созданию нового антидота - сук-цимера (димеркаптоянтарная кислота) и диэ-тиксима - реактиватора холинэстеразы, созданного во ВНИИГИНТОКС. В казанском ИОФХ имени Арбузова и Ветеринарном институте имени Баумана были получены материалы об эффективности смесей сероорганических соединений из нефтяного сырья - нефтяных сульфонов при лечении грибковых заболеваний скота, а также реппелентов для защиты животных от кровососов. Получили одобрение и поддержку секции следующие поисковые работы:
- естественные метаболиты и их модификации: аминокислоты, пептиды (ИОС АН Латвийской ССР), витамины (БФАН СССР, Башкирский медицинский институт);
- производные бензотиофена (ИОС АН Латвийской ССР), тиаинданов (Институт химии АН Таджикской ССР), сульфонов (БФАН СССР, Башкирский медицинский институт), серосодержащих кремнийорганических и оловоорганических соединений (ИрИОХ АН СССР) и другие препараты.
На основе обзорных докладов Э.Р Ужда-вини и Ж.И. Абрамова «О биологической активности некоторых соединений серы, исследуемых в СССР» (1976), Н.М. Туркевича -«Новые лекарственные препараты - органические соединения серы» (1977), Э.А. Руд-зита - «О результатах биологических испытаний серосодержащих соединений в НИИ по БИХС за 1972 - 1976 гг.» (1977), А.Э. Скоро-ва, Н.И. Веретенникова, В.В. Кудряшова -«Новые серосодержащие препараты на рынке лекарственных средств» (1991), а также частных сообщений на пленарных и секционных заседаниях Совета можно выделить наиболее перспективные области поиска новых лекарственных препаратов, содержащих серу.
1. Химотерапевтические средства: серосодержащие антибиотики (пенициллины, цефалоспори-ны, линкомицин и др.); сульфаниламиды и другие препараты, обладающие противотуберкулезным, противогрибковым и прочими типами действия.
2. Природные соединения и их синтетические аналоги (аминокислоты, пептиды, гормоны и коферменты).
3. Серосодержащие аналоги пуриновых и пиримидиновых оснований и нуклеозидов, обладающие антиметаболическими свойствами, противоопухолевыми, иммуносупрессив-ной и другими видами активности.
4. Психотропные препараты.
5. Радиопротекторные препараты и антидоты.
6. Противовоспалительные средства и стимуляторы регенераторных процессов.
Значительное место в зарубежной фармацевтической промышленности занимает производство серосодержащих антибиотиков. Большое внимание уделяется также синтезу аналогов природных биологически активных веществ. Широкий спектр препаратов различного назначения создается на основе тиофена.
Имеются зарубежные данные о возможности использования добавок из числа органических соединений серы в качестве ароматизаторов, вкусовых веществ, антиоксидантов, консервантов и т.д., повышающих сохранность и улучшающих органолептические свойства пищевых продуктов. Ведутся интенсивные работы по расшифровке запаха натуральных продуктов питания при различной технологии их приготовления.
По инициативе секции была проведена работа по изучению хемобиокинетики метил-тиофена, перспективного препарата в медицине и ветеринарии. В Уфимском НИИНефте-хим А.А. Мамаева исследовала проблему распределения его в организме животных и выведения. Было показано, что метилтиофен полностью выводится из организма вместе с выдыхаемым воздухом и в виде метаболитов с мочой в течение 2 месяцев. Это обосновало возможность применения препаратов на основе метилтиофена в животноводстве с гарантией качества получаемой мясной продукции.
Наряду с частными вопросами, посвященными изучению биологической активности тех или других вновь синтезированных веществ, на заседаниях секции были сообщения и по общим проблемам: роль соединений серы, которая принадлежит к биогенным элементам, в жизнедеятельности организма (В.В. Соколовский - «Новые данные в области биохимии природных меркаптосоединений и сульфидов); некоторые сообщения методического характера (РЕ. Либинзон - «Биохимические системы отбора биологически активных
соединений»; Б.В. Пассет - «Изучение процессов сульфирования биологически активных веществ»). Были представлены материалы и по использованию компьютерных технологий для проектирования новых серосодержащих препаратов (В.В. Авидон и И.М. Насыров -«Подходы к конструированию аналогов природных соединений на основе аналогии «кислород-сера»; И.М. Насыров, В.В. Авидон и др. -«Концептуальный проект экспертной системы «Экохим»).
Анализ материалов, поступивших в секцию за прошедшие годы, выявил одну из особенностей серосодержащих соединений - широкий спектр их биологической активности. Так, диметилсульфоксид (ДМСО), кроме обнаруженных ранее криопротекторных и радиоза-щитных свойств, обладает противовоспалительным, анальгезирующим, фибринолитичес-ким и многими другими видами действия. Он транспортирует лекарства через биологические мембраны, не повреждая их, может быть использован не только как растворитель, но и как транспортер. Этим объясняется появление многих клинических наблюдений по комплексному лечению с участием ДМСО таких заболеваний, как ревматоидный артрит, системная склеродермия, инфекционные и другие заболевания (Э.Р. Уждавини). Малая токсичность ДМСО позволяет использовать его в различных областях медицины и ветеринарии (Л.Б. Калимуллина).
Муколитический препарат ацетилцистеин, используемый при лечении бронхолегочных заболеваний, подобно другим тиолам (унити-ол), обладает свойствами противоядия при металлоинтоксикациях и отравлениях органическими веществами. Эти свойства серосодержащих препаратов подсказывают целесообразность испытания лекарственных средств, используемых уже в определенной области, и при других заболеваниях, что пополнило бы ассортимент медикаментов в фармакотерапии.
Из препаратов, материалы о которых были представлены в секции, в настоящее время выпускается димексид (ДМСО). Препарат этот эффективен в комплексном лечении различных инфекций. Считаем целесообразным выпускать не только одну его форму - для наружного применения, но и для парентерального введения. Докладная записка с обоснованием необходимости выпуска этого лекар-
ства в новой форме, подготовленная Н.М. Тур-кевичем, Е.В. Владзимирской и В.Я. Гориш-ным, рассматривалась на заседаниях секции, была одобрена и направлена в Министерство здравоохранения, но решение по этому вопросу не было принято. Его производила фирма «Львовфарм», в настоящее время - ЗАО «Лоскрафт» в Казани. Ацетилцистеин выпускается зарубежными фармацевтическими компаниями.
В Башкирском медицинском институте была разработана лекарственная форма на основе метилтиофена в виде мази метифен для наружного применения при лечении плешивости у людей. Но производство его на одном из нефтеперерабатывающих заводов было свернуто, и препарат не был внедрен.
Разработанный казанскими учеными Г.А. Кашафутдиновым, Ф.Н. Мазитовой (ИОФХ имени Арбузова) и Л.К. Червяковым (Ветеринарный институт имени Баумана) ветеринарный препарат ТНС на основе нефтяных суль-фонов не выпускается из-за отсутствия сырья. Таким образом, ввиду сложного состояния малой химии, которая является основой фармацевтической промышленности, указанные препараты, получившие поддержку секции, не были внедрены в практику. В стране не удалось наладить выпуск тиофена и его ал-килпроизводных. В аптечной сети отсутствуют такие препараты, как витамин «И», сукци-ер, диэтиксим, цистеин и др. Оригинальные отечественные препараты могли бы пополнить арсенал лекарственных средств, заменив импортные медикаменты.
Составление координационных планов работ Совета и нашей секции обеспечивало необходимую информацию о проводимых в стране работах по затронутым проблемам и спо-
собствовало сотрудничеству различных организаций в их реализации.
К сожалению, после 1993 г. вследствие ухудшения финансирования науки секция прекратила свое существование.
Литература
1. БикбулатовН.Т. Сероорганические соединения нефтей - стимуляторы роста шерсти // Химия сероорганических соединений нефтей и нефтепродуктов. - М., 1972. Т.9. - С. 67 - 71.
2. Калимуллина Л.Б. Токсикология диметилсуль-фоксида. Рукопись, депонированная в ВИНИТИ.1978. Деп.3191 - 78.
3. Мамаева А.А., Печерникова З.П., Уждави-ни Э.Р. К вопросу о метаболизме 2-метилтиофена // XII Научная сессия по химии и технологии органических соединений серы и сернистых нефтей. - Рига, 1971. - С. 479 - 480.
4. Мамаева А.А., Уждавини Э.Р. Метаболиты в моче при экспериментальном отравлении метилтиофеном //Токсикология и гигиена продуктов нефтехимии и нефтехимических производств. - Ярославль, 1972. - С.^ - 148;
Выделение метилтиофена легкими при экспериментальном отравлении животных // XIII Научная сессия по химии и технологии органических соединений серы и сернистых нефтей. - Рига, 1974. - С.104 - 10S.
5. Туркевич Н.М. Итоги биологических и клинических испытаний ДМСО// Труды II съезда фармацевтов Украины. - Киев, ЗдоровИя, 1974. - С. S6 - S8.
6. Уждавини Э.Р. Современные сферы применения димексида // Здравоохранение Башкортостана. 1994. №3. - С.69 - 73.
7. Уждавини Э.Р., Абрамова Ж.И. О биологической активности некоторых соединений серы, исследуемых в СССР // Изучение и использование гетероциклических компонентов сернистых нефтей. -Рига, Зинатне, 1976. - С.116 - 144.
Н.К. Ляпина,
член-корреспондент АН РБ, доктор химических наук
Э.Р. Уждавини,
доктор биологических наук
