Исследования в области разработки лекарственного препарата АСК-кардио 100 мг и оценка его биоэквивалентности Текст научной статьи по специальности «Фундаментальная медицина»

УДК 615.22:615.014.21

М.П. Чугунова, ЛЖ Гантева, Г. П. Вдовшш, В.Г. Фотеев, Н.Ю. Рожкова И.П. Корюкшш

ИССЛЕДОВАНИЯ В ОБЛАСТИ РАЗРАБОТКИ ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРЕПАРАТА АСК-КАРДИО 100 МГ И ОЦЕНКА ЕГО БИОЭКВИВАЛЕНТНОСТИ

Самым известным и до сих пор наиболее востребованным средством в группе ан-тиагрегантных препаратов являются таблетки ацетилсалициловой кислоты, покрытые кишечно-растворимой оболочкой.

Цель настоящего исследования - разработка таблеток АСК-кардио 100 мг, покрытых кишечно-растворимой оболочкой.

Задачи исследования: изучение рынка препаратов АСК антиагрегантного действия в Пермском регионе; анализ покупательских предпочтений в этой группе лекарственных средств; разработка состава и технологии таблеток АСК-кардио 100 мг, покрытых кишечно-растворимой оболочкой; биофармацевтическая оценка антиагрегантного действия разработанного препарата.

Материалы и методы

Исследования проводили с применением следующих приборов: анализатора влажности НК-73 (фирма «Метлер Толедо»), определителя лабораторного растворимости лекарственных средств ОТ-706Ш («Егюека»), устройства контроля распадаемости гТ-32 («Епуека»), устройства для определения прочности твёрдых лекарственных форм при истирании ТАЯ-10 («Его'ека») и на излом ТВН-20 (*Егоека»), спектрофотометра СФ - 2000; набора сит, прибора для определения сыпучести ВП-12А.

результаты исследования

По данным государственного реестра России на 01.01. 2005 г. группа антиагре-гантных препаратов АСК представлена импортируемыми лекарственными средствами в виде таблеток, покрытых оболочкой или без нее, в дозе от 50 до 300 мг, в упаковках, содержащих от 20 до 100 доз [4]. Отечественных препаратов АСК, представленных на рынке в качестве антиагрегантных средств, на данный период времени не зарегистрировано.

В целях изучения динамики реализованного спроса населения нами был проведен анализ объемов продаж групп препаратов, входящих в упомянутый класс за 2002-2004 гг. на Пермском региональном рынке как в денежном выражении (руб.), так и в натуральных единицах (упаковки). На основании этого в дальнейшем нами были рассчитаны доля рынка и прирост объемов продаж для каждого препарата.

Проведенные исследования позволяют сделать следующие выводы: класс антиагре-гантов включает в себя 12 групп препаратов различной химической структуры, в том числе препараты ацетилсалициловой кислоты. Рынок препаратов данной группы развивается и имеет тенденцию к росту. Лидером продаж как в денежной, так и в натуральном выражении являются препараты ацетилса-

Пермский медицинский журнал

2006 том XXIII № 5

лициловой кислоты в дозировках 100 и 300 мг, упакованные по 20 или 100 таблеток.

Полученные результаты свидетельствуют о необходимости и перспективности разработки отечественных лекарственных форм АСК антиагрегантного действия. В связи с этим дальнейшие исследования посвящены разработке состава и технологии таблеток АСК-кардио, покрытых кишеч-но-растворимой оболочкой, обладающих высокой терапевтической активностью.

У ацетилсалициловой кислоты были определены такие технологические характеристики, как внешний ввд, влажность, насыпная плотность - с уплотнением и без него, прессуемость, прочность на истирание, сыпучесть - с вибрацией и без вибрации, угол естественного откоса, распадае-мость. Данные представлены в табл. 1,

Микрокристаллическая целлюлоза, гранулированная лактоза и лудипресс были взяты в качестве веществ, способствующих улучшению распадаемости и повышению прочности таблеток; кислота стеариновая, смесь крахмала с аэросилом, крахмал, аэро-сил - как антифрикционные вещества. Пе-

Усгановлено, что субстанция кислоты ацетилсалициловой обладает хорошей сы-пучестью-10,42-10,53 г/с, удовлетворительной насыпной плотностью - 727-880 г/см5 идовольно высокой прессуемостью - 39,6 Н. Таблетки ацетилсалициловой кислоты, полученные в стандартных условиях, имели удовлетворительную прочность на истирание - 99,42 % и недостаточную распадае-мость-более 1200с.

На основании полученных данных сделан вывод о необходимости добавления вспомогательных веществ - разрыхляющих и антифрикционных. Учитывая химические свойства ацетилсалициловой кислоты, в том числе способность легко гидролизоваться во влажной среде, был сделан выбор в пользу прямого прессования таблеток.

речисленные вещества добавлялись в различных концентрациях и сочетаниях. Из полученных смесей прессовали таблетки при стандартных условиях (7>=9мм; давление 120 мПа), у которых определяли такие технологические параметры, как сыпучесть с вибрацией и без вибрации, механическую

Табпица 1

Технологические свойства субстанции кислоты ацетилсалициловой

Характеристика Результаты

Внешний вид Белый кристаллический порошок.

Остаточная влажность, % 3,05±0,03

Насыпная плотность, г/см3:

без уплотнения О,727±0,ОО6

с уплотнением 0,880±0,007

Прессуемость, H 39,60±2,08

Прочность на истирание, % 99,42±0,07

Распадаемость, с Более 1200,00±23,54

Сыпучесть, г/с:

без вибрации 10,42±0,19

с вибрацией 10,53±0,10

Угол естественного откоса, в 32,4±1,12

прочность на истирание, прочность на сжатие и распадаемость.

Для выбора наиболее рационального состава нами было использовано математическое планирование методом латинского квадрата 4x4 и проведен дисперсный анализ [3].

Обобщенную оценку качества ядер АСК-кардио 100 мг проводили с помощью функции желательности по показателям «прочность на излом» и «распадаемость». По результатам исследований были отобраны составы, удовлетворяющие требованиям ГФ XI по технологическим показателям [1]. Данные составы содержат в качестве веществ, способствующих улучшению распа-даемости и повышению прочности таблеток,- МКЦ, лактозу, гранулированную раствором полнвинилпирролидона, луднпресс; в качестве антифрикционных веществ -крахмал, аэросил и смесь крахмала с аэросилом в различных соотношениях.

Известно, что ацетилсалициловая кислота обладает ульцерогенным действием [6]. С целью снижения данного побочного эффекта препарата нами разработан способ покрытия таблеток АСК-кардио кишечно-растворимой оболочкой.

В качестве вещества, способного растворяться в воде и образовывать кишечно-растворимое покрытие, был выбран сополимер метакриловой кислоты и этилак-рилата.

В качестве пластификаторов использовались полиэтиленоксид - 6000, масло вазелиновое, твин - 80 в различных концентрациях.

В результате проведенных исследований найдено оптимальное соотношение компонентов оболочки, что подтверждено

экспериментально: полученные образцы покрытия тестировали по внешнему виду, устойчивости к действию кислой среды в течение 1 часа и времени распадаемости в среде фосфатного буфера.

Выбор количества покрытия, необходимого для получения таблеток, растворимых в кишечнике, проводили на основании результатов теста «Растворение» [2|. Количество ацетилсалициловой кислоты, перешедшей в раствор, определяли спектрофото-метрическим методом при длине волны 276 мн, в кювете с толщиной слоя 10 мм. Критериями оценки служили;

- устойчивость таблеток в кислой среде; -количество действующего вещества, перешедшего в раствор, должно составлять не более 10 % через 60 мин;

-высвобождение действующего вещества в буферной стадии - не менее 70 % через 45 мин.

На основании проведенных исследований выбрано оптимальное количество покрытия, наносимого на ядра АСК-кардио. Таблетки, приготовленные по разработанной технологии, полностью удовлетворяли требованиям теста «Растворение».

Технология нанесения покрытия отработана в лабораторных условиях - в дражировочном котле и в условиях производства - в установке псевдоожиженного слоя -♦Аврофарм».

Полученные таблетки АСК-кардио 100 мг, покрытые кишечно-растворимой оболочкой, сравнивали с аналогичными препаратами зарубежных фирм Bayer AG (Германия) и Lannacher Heilmittel GmbH (Австрия). Сравнительная оценка проводилась на основании результатов биофармацевти-

Пермский медицинский журнал

2006 том XXIII № 5

ческих исследований in vitro [5| на лабораторной установке «Эрвека».

Динамика растворения таблеток АСК-кардио 100 мг, покрытых кишечно-расгво-римой оболочкой, производства ЗАО «Меди-

сорб», таблеток «Аспирин кардио»® 100 мг производства Bayer AG (Германия) и таблеток «Тромбо АСО® 100 мг производства Lannacher Heilmittel GmbH (Австрия) представлена в табл. 2.

Таблица 2

Сравнительная характеристика динамики теста «Растворение» таблеток АСК-кардио 100 мг

Среда растворения Время растворения, мин Количество вещества, перешедшего в раствор, %

АСК-кардио 100 мг «Аспирин кардио»® 100 мг «ТромбоАСС»® 100 мг

0,1 M раствор кислоты хлористоводородной 60 0,57±0,25 0,8210,40 0,72±0,35

Буферный раствор pH 6,8 5 8,41±1,95 9,30±1.36 6,4711,50

15 25,3817,24 20,62±4,32 26,9514,63

25 43,9816,86 42,0813,72 47,0715,19

35 69,1415,73 76,95±6,06 78,1116,57

45 96,43*2.59 94,4612,69 101,6012,75

Установлено что высвобождение ацетилсалициловой кислоты из исследуемых лекарственных препаратов происходит идентично. Имеющиеся расхождения находятся в пределах ошибки опыта.

Результаты исследования антиагре-гантного действия на животных и фармако-кинетики на 18 добровольцах лекарственного препарата АСК-кардио производства ЗАО «Медисорб» показали биоэквивалентность препарату сравнения Аспирин-кардио фирмы «Байер».

Выводы

На основании проведенных исследований выбраны наиболее рациональные в технологическом плане составы Разработаны состав и технология лекарственного препарата АСК-кардио 100 мг, покрытого кишечно-растворимой оболочкой. В опытах т vitro и in vivo установлена его биоэквивалентность с препаратом сравнения Аспи-рин-кардио фирмы «Байер».

Библиографический список

1. Государственная фармакопея СССР. Вып. 2. Общие методы анализа. Лекарственное растительное сырье / МЗ СССР. - 11-е изд., доп. - М.: Медицина, 1989. - 400 с.

2. ОФС«Растворение».-ОФС 42-0003-04.

3. Пономарев, ВД Математические методы в фармации / ВД. Пономарев, ВГ. Беликов, ИК Коковкин-Щербак. - М.: Медицина, 1983. - 232 с.

4. Регистр лекарственных средств России. РЛС - аптекарь. - Вып. 5. - М., 2003. -1406 с.

5. Тенцова, АИ. Биологическая доступность и методы ее определения / AM. Тенцова, Т.С. Киселева // Фармация. - 1989. - № 2. - С. 10-14.

6. Risk of upper gastrointestinal bleeding in patients taking low-dose aspirin for the prevention of cardiovascular diseases / P. Serrano, A Lanas, M. Arroyo, 1. Ferreira // Aliment. Pharmacol Ther. - 2002. - Vol. 16. - P. 1945-1953-

M.P.Cbugvnova, LM. Gatticbeva, G.P.V<tovina, I.P. Koryukina, N.Yu. Rozkova, V.G. Foteev

INVESTIGATIONS IN THE SPHERE OF DEVELOPMENT OF MEDICIINAL PREPARATION ASK-CARDIO 100 MG AND ESTIMATION OF ITS BIOEQUIVA1ENCE

The aim of the present investigation was to develop tablets ASK-cardio 100 mg with intestine soluble cover and to study their bioequivalence. Perm region market of ASK preparations with antiaggregate effect was studied; analysis of buyers' preferences in this group of medicinal agents was analyzed; composition of ASK-cardio lOOmg with intestine soluble cover was developed Antiaggregate effect of medicinal preparation ASK-cardio of CFSC «Medisorb» production was studied on animals and its pharmacokinetics - on 18 volunteers. Results of investigation showed its bioequivalence to the preparation of comparison - Aspirm-cardio of «Bayer» Company (Germany) production. As a result of investigations, composition and technology of ASK-cardio 100 mg with intestine soluble cover was developed and its bioequivalence to the preparation of comparison Aspirin-cardio of «Bayer» Company was established.

Keywords: aspirin tablets, intestine soluble cover, estimation of antiaggregate effect, acetyl-salisylic acid

Пермская государственная медицинская академия им. ак. ЕЛ. Вагнера, ЗАО «Медисорб», г. Пермь Материал поступил в редакцию 31.05.06