CC BY
49
ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ ИССЛЕДОВАНИЕ ВЛИЯНИЯ ПОЛИМОРФНЫХ... 67
УДК 577.16.08:616.65-006.6-036.2(517.12/.17)
1 1 2 2 2 3
НА. Оськина , У А. Боярских , А.Ф. Лазарев , В.Д. Петрова , Д.И. Ганов , О.Г. Тоначева ,
Г.И. Лифшиц1, М.Л. Филипенко1
ИССЛЕДОВАНИЕ ВЛИЯНИЯ ПОЛИМОРФНЫХ ЗАМЕН В ГЕНЕ РЕЦЕПТОРА ВИТАМИНА D
НА РИСК РАЗВИТИЯ РАКА ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ 1В ЗАПАДНО-СИБИРСКОМ РЕГИОНЕ РФ
1Институт химической биологии и фундаментальной медицины СО РАН, Новосибирск 2Алтайский филиал РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, Барнаул
3Красноярский краевой онкологический диспансер им. А.И. Крыжановского, Красноярск Контактная информация:
Оськина Наталья Александровна, аспирант группы фармакогеномики
адрес: 630090, Новосибирск, Лаврентьева 8; тел. +7(383)363-5171, факс +7(383)363-5117
e-mail: [email protected]
Статья поступила: 11.01.2011, принята к печати 25.10.2011
Резюме
В настоящей работе нами было изучено влияние однонуклеотидных полиморфных замен rs2228570 и rs2238135 в гене рецептора витамина D на риск развития рака предстательной железы в Западно-Сибирском регионе РФ. С этой целью мы сравнили частоту встречаемости данных аллельных вариантов в группе больных раком простаты (393) и в контрольной группе (384). Генотипирование осуществляли методом real-time ПЦР с использованием конкурирующих TaqMan зондов. Ни для одного из исследуемых вариантов не получено статистически значимой ассоциации с риском развития рака предстательной железы: OR(C.I.95%)=0,99 (0,81-1,21), p=0,9 для T-аллеля rs2228570 и OR(C.I.95%)=0,93 (0,75-1,16), p=0,5 для C-аллеля rs2238135. Анализ частоты встречаемости в контрольной и исследуемой группах гаплотипов rs2228570-rs2238135 также не показал статистически значимой ассоциации с риском развития заболевания. Результаты проведенного исследования свидетельствуют об отсутствии влияния полиморфных замен rs2228570 и rs2238135 на риск развития рака простаты в Западно-Сибирском регионе РФ.
Ключевые слова: рак предстательной железы, однонуклеотидная полиморфная замена (SNP), рецептор витамина D (VDR), витамин D.
N.A. Oskina1, U.A. Boyarskikh1, A.F. Lazarev2, V.D. Petrova2, D.I. Ganov2, O.G. Tonacheva3,
G.I. Lifshits1, M.L. Filipenko1
VITAMIN D RECEPTOR POLYMORPHISMS
AND RISK OF PROSTATE CANCER
IN THE WEST SIBERIA
institute of Chemical Biologyand Basic Medicine, Siberian Division of the Russian Academy of Medical Sciences, Novosibirsk
2Altai Affiliated Department of N.N. Blokhin Cancer Research Center of RAMS, Barnaul
3Krasnoyarsk regional oncologic centre, Krasnoyarsk
Abstract
In this study we have analyzed the association of the VDR gene polymorphisms (rs2228570 and rs2238135) with prostate cancer in patients residing in the West Siberia. 393 DNA samples of Caucasian men with PC were enrolled in this study. Control group consisted of 384 Caucasian men without a history of cancer. Genotyping was carried out by real-time PCR using competitive TaqMan probes. Our data indicate that SNPs did not show any association with risk of prostate cancer: OR(C.I.95%)=0,99 (0,81-1,21), p=0,9 for T-allele of rs2228570 and OR(C.I.95%)=0,93 (0,75-1,16), p=0,5 for the C-allele of rs2238135. Analysis of haplotype rs2228570-rs2238135 in the control and case groups also did not show statistically significant association with risk of prostate cancer. Based on the data obtained, we conclude that genetic polymorphisms in VDR do not increase the risk for prostate cancer.
Key words: prostate cancer, single-nucleotide polymorphism (SNP), vitamin D receptor (VDR), vitamin D.
Введение
В ходе ряда эпидемиологических исследований было установлено, что заболеваемость (РПЖ) в северных регионах намного выше, чем в южных [4; 33; 38]. G.G. Schwartz и B.S. Hulka предположили, что данный факт связан с более высоким уровнем инсоляции в южных регионах, а поскольку ультрафиолетовое излучение индуцирует синтез провитамина D в кератиноцитах, авторы в 1990 г. сформулировали гипотезу, согласно которой активные метаболиты витамина D обладают протективным эффектом в отношении развития РПЖ [33]. Стоит отметить, что после-
дующие исследования взаимосвязи уровня метаболитов витамина О с заболеваемостью РПЖ оказались весьма противоречивыми: в ряде исследований была получена корреляция между сывороточным уровнем метаболитов витамина О и заболеваемостью РПЖ [1; 2; 7; 10; 21; 23], в части опубликованных работ такой ассоциации обнаружено не было [9; 18; 28; 31; 37]. Противоречия в результатах исследований могут объясняться изначально существующим различием концентраций витамина О в крови в разных популяциях [37]. Кроме того, однократный забор крови для исследования не может отражать статус человека по витамину О в течении жизни.
Эффекты витамина D опосредуются через рецептор витамина D (VDR), который был обнаружен как в нормальных, так и малигнизированных клетках предстательной железы [25]. Наиболее биологически активным является метаболит витамина D3 - 1,25-дигидрооксихолекальциферол (каль-цитриол), обладающий наибольшим сродством к VDR [20]. Считалось, что основным источником витамина D3 является его синтез в коже под действием ультрафиолетового излучения. Однако в 1998 г. G.G. Schwartz с соавт. опубликовали данные о способности клеток предстательной железы самостоятельно синтезировать 1,25-дигидрооксихоле-кальциферол [35].
Впервые экспериментальные данные о роли кальцитриола в развитии РПЖ опубликовал G.J. Miller с соавт. в 1992 г. Используя клеточную линию LNCaP, они показали, что кальцитриол стимулирует дифференцировку клеток предстательной железы [25]. При дальнейшем исследовании эффектов кальцитриола было обнаружено, что он ингибирует клеточную пролиферацию [16; 26], оказывает антиинвазивный [34] и антиметастатический [22] эффекты при развитии опухоли.
Поскольку VDR является ключевым посредником клеточных эффектов активных метаболитов витамина D, было высказано предположение, что полиморфные варианты (SNPs) гена VDR могут влиять на риск развития РПЖ. Нами не было найдено отечественных исследований ассоциации аллельных вариантов данного гена с риском развития РПЖ, в тоже время, проведенные зарубежные исследования остаются весьма противоречивыми [3; 5; 8; 13-15; 17; 19; 21; 23; 24; 29; 36; 40].
Цель настоящей работы - оценить влияние полиморфных вариантов гена рецептора витамина D rs2228570 (более известен под именем FokI) и rs2238135 на риск развития РПЖ в ЗападноСибирском регионе РФ.
Материалы и методы
Описание выборки
Было проведено исследование с участием 777 мужчин, принадлежащих к русской этнической группе, проживающих на территории Алтайского и Красноярского краев РФ. Образцы венозной крови для выделения ДНК были предоставлены сотрудниками Алтайского филиала Российского онкологического научного центра им. Н.Н. Блохина РАМН и Красноярского краевого онкологического диспансера им. А.И. Крыжановского. ДНК выделяли из венозной крови с использованием стандартной процедуры, включающей выделение и лизис клеток крови, гидролиз белков протеиназой К, очистку ДНК экстракцией примесей фенол-хлороформом и осаждение ДНК этанолом. Сформировано две группы мужчин: исследуемая группа - 393 человека и контрольная группа -384 человека. В исследуемую группу вошли мужчины с гистологически верифицированным РПЖ. Критерием отбора в контрольную группу служило отсутствие онкологических заболеваний в анамнезе. Средний возраст исследуемой выборки составил 69,0+8,0 лет, контрольной - 59,0+17,0 лет. Исследуемая выборка была представлена в основном спорадическими формами РПЖ, отягощенный семейный анамнез отмечен лишь у 6 больных (1,5 %).
Генотипирование
Определение генотипов исследуемых аллельных вариантов выполнялось методом ПЦР в
режиме реального времени с использованием TaqMan-зондов, комплементарных полиморфной последовательности ДНК. Амплификация проводилась в объеме 25 мкл, ПЦР-смесь включала в себя 300 нМ праймеры, 100 нМ TaqMan-зонды, 65 мМ TrisHCl (рН 8,9), 16 мМ (NH4)2SO4, 2,5 мМ MgCl2,
0,05% Tween-20, 0,2 мМ dNTP, 0,5-10 нг ДНК и 0,5 U Taq-ДНК полимеразы (hot-start, Biosan, IHBFM). Структуры олигонуклеотидных праймеров и зондов приведены в табл. 1. ПЦР проводилась в следующих условиях: начальная денатурация 3 мин при 96 °С; затем 48 циклов, включающих денатурацию при 96 °С - 5 с, отжиг праймеров и последующую элонгацию при 61 °С - 30 с (каждый шаг сопровождался регистрацией флуоресцентного сигнала на длине волны эмиссии флуорофоров FAM и R6G).
Статистический анализ
Соответствие частот генотипов исследуемых SNP’s равновесию Харди-Вайнберга определяли отдельно для контрольной группы и группы пациентов с РПЖ при помощи точного критерия Фишера [39]. Для определения вклада исследуемого SNP в изменение риска развития рака предстательной железы рассчитывали отношение шансов (OR) и его доверительный интервал (C.I., ДИ 95 %). Сравнение частот встречаемости аллелей и генотипов проводили с использованием критерия х2, статистически значимыми считались различия при /><0,05. Вычисления производились с помощью программы DeFinetti на сайте Института генетики человека (Мюнхен, Германия, http ://ihg2.helmholtz-muenchen.de/cgi-bin/hw/hwa1.pl).
Результаты и обсуждение
В результате настоящего исследования были определены частоты встречаемости аллелей и генотипов полиморфных локусов rs2228570 (FokI) и rs2238135 в контрольной группе и группе пациентов с РПЖ. В обеих группах частоты генотипов соответствовали распределению Харди-Вайнберга (табл. 2). Проведенное нами исследование не выявило статистически значимой ассоциации исследуемых полиморфных замен с риском развития РПЖ. Результаты сравнения частот встречаемости аллелей и генотипов исследуемых SNP’s в анализируемых группах представлены в табл. 2. Анализ гаплотипов для rs2228570-rs2238135 также не показал статистически значимой ассоциации с риском развития РПЖ (табл. 3). Ген VDR локализуется на хромосоме 12q12-q14 и содержит 11 экзонов [27]. SNP rs2228570 (T/C) расположен в первом из двух стартовых (ATG) кодонов 2-го экзо-на, которые разделены между собой тремя кодонами. В результате полиморфной замены (ACG) трансляция начинается со второго стартового кодона, что приводит к синтезу белка на три аминокислоты короче [11]. Кальцитриол связывается с VDR, образуя гетероди-мерный комплекс, который впоследствии взаимодействует с респонсивным элементом витамина D и регулирует транскрипцию множества генов, включая p21, p27, c-fos и c-myc, которые участвуют в процессах клеточного роста и дифференцировки [26]. При наличии полиморфной замены FokI транскрипционная активность гетеродимерного комплекса снижается [12]. Опубликовано множество исследований ассоциации данной полиморфной замены с риском развития РПЖ, полученные результаты неоднозначны. В ряде исследований обнаружена корреляция полиморфной замены с заболеваемостью РПЖ [3; 19; 30; 40], в ряде - нет [5; 6; 8; 29].
ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ ИССЛЕДОВАНИЕ ВЛИЯНИЯ ПОЛИМОРФНЫХ... ее
Таблица 1
Последовательности праймеров и TaqMan-зондов_______________________________________________________
SNP Праймеры Зонды
FokI rs2228570 (C/T) U 5’-tggcactgactctggctctg-3’ R 5’-gttccggtcaaagtctccag-3’ 5’R6G- cattgcctccgtccctgtaag -BHQ-3’ 5’FAM- cattgcctccatccctgtaag -BHQ-3’
rs2238135 (C/G) U 5’-ccccaggaaccaccacttg-3’ R 5’-tttagccctcacaacagttctg-3’ 5’R6G-ctagctgtcggaccctgg-BHQ-3’ 5’FAM-ctagctgtgggaccctgg-BHQ-3’
Таблица 2
dbSNP rs1 Свойства Контроль (n) РПЖ (n) OR(95% С1) Р Х-В p(exact)2
FokI rs2228570 генотип - - - 0,08
CC 112 109 референтный генотип -
CT 172 191 1,14 (0,82-1,6) 0,44
TT 96 90 0,96 (0,65-1,42) 0,85
аллель n (%) n (%) - -
C 396 (52) 409 (52) референтный аллель -
T 364 (48) 371 (48) 0,99 (0,81-1,21) 0,9
rs2238135 генотип - - - - 0,72
GG 181 199 референтный генотип -
GC 159 153 0,88 (0,65-1,18) 0,38
CC 38 39 0,93 (0,57-1,52) 0,78
аллель n (%) n (%) - -
G 521 (69) 551 (70) референтный аллель -
C 235 (31) 231 (30) 0,93 (0,75-1,16) 0,5
‘идентификационный номер SNP в международной базе данных NCBI dbSNP http://www.ncbi.nlm.nih.gov/snp/. 2Х-В p(exact): уровень статистической значимости отклонения частот генотипов в контрольной группе от равновесия Харди-Вайнберга.
Таблица 3
Анализ ассоциации гаплотипов полиморфных вариантов ^2228570-^2238135 гена рецептора витамина О с риском развития РПЖ__________________________________________________________________________
Гаплотип Частота OR (95% CI) p
Больные Контроль
CG 0,38 0,35 референтный гаплотип -
CC 0,15 0,17 0,78 (0,55-1,11) 0,17
TC 0,15 0,14 1,0 (0,73-1,38) 0,99
TG 0,33 0,34 0,88 (0,68-1,15) 0,35
Проведенный S. Raimondi с соавт. метаанализ, включавший результаты 15 исследований ассоциации полиморфной замены FokI с риском развития РПЖ, статистически значимой ассоциации не выявил (OR= 1,03; 95%C.I.=0,95-1,12; p=0,21) [32].
Полиморфная замена rs2238135 (G/C) расположена в 3-м интроне гена VDR, ее функциональная роль на сегодняшний день не достаточно ясна. Предполагается, что данный SNP находится в неравновесном сцеплении с функциональными аллельными вариантами гена VDR [17].
Исследований влияния данной аллельной замены на риск развития РПЖ крайне мало. Нами найдена лишь одна опубликованная работа, в которой получена статистически значимая ассоциация с риском развития РПЖ для данного SNP при исследовании 1195 американцев (OR=1,95; 95 %-ный C.I.=1,17-3,26; p=0,007) [17].
Стоит отметить, что при заявленном объеме выборки нашего исследования с 80% уровнем статистической мощности можно детектировать значения OR не ниже 1,31 для rs2228570 и не ниже 1,36 для rs2238135.
Другими словами, если предположить, что рассмотренные в нашей работе SNPs изменяют риск РПЖ в 1,3 раза или менее, то с вероятностью более 20% мы не обнаруживаем статистически значимой ассоциации на нашей выборке. Следовательно, если влияние SNPs rs2228570 и rs2238135ra риск РПЖ все же есть, то оно может быть выявлено только при исследовании выборок большего размера.
Выводы
Таким образом, результат проведенного исследования свидетельствует либо об отсутствии вклада полиморфных замен rs2228570 (FokI) и rs2238135 гена рецептора витамина D на риск развития рака простаты в Западно-Сибирском регионе России, либо их роль в развитии заболевания невелика и нам недостаточно статистической мощности для детекции потенциально существующей ассоциации. Кроме того, возможно, что эффекты данных SNPs зависят от сывороточного уровня витамина D, что не учитывалось в данной работе. Работа поддержана грантом № 21.25 программы «Фундаментальная наука медицине» СО РАН.
Литература
1. Ahn J., Peters U., Albanes D. et al. Serum vitamin D concentration and prostate cancer risk: a nested case-control study // J Natl Cancer Inst. - 2008. - 100(11). - P. 796-804.
2. Ahonen M.H., Tenkanen L., Teppo L. et al. Prostate cancer risk and prediagnostic serum 25-hydroxyvitamin D levels (Finland) // Cancer Causes Control. - 2000. - 11(9). - P. 847-52.
3. Bodiwala D., Luscombe C.J., French M.E. et al. Polymorphisms in the vitamin D receptor gene, ultraviolet radiation, and susceptibility to prostate cancer // Environ Mol Mutagen. - 2004. - 43(2). - P. 121-7.
4. Bodiwala D., Luscombe C.J., Liu S. et al. Prostate cancer risk and exposure to ultraviolet radiation: further support for the protective effect of sunlight // Cancer Lett. - 2003. - 192(2). - P. 145-9.
5. Cheteri M.B., Stanford J.L., Friedrichsen D.M. et al. Vitamin D receptor gene polymorphisms and prostate cancer risk // Prostate. - 2004. - 59(4). - P. 409-18.
6. Chokkalingam A.P., McGlynn K.A., Gao Y.T. et al. Vitamin D receptor gene polymorphisms, insulin-like growth factors, and prostate cancer risk: a population-based case-control study in China // Cancer Res. - 2001. - 61(11). - P. 4333-6.
7. Corder E.H., Guess H.A., Hulka B.S. et al. Vitamin D and prostate cancer: a prediagnostic study with stored sera // Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. - 1993. - 2(5). - P. 467-72.
8. Correa-Cerro L., Berthon P., Haussler J. et al. Vitamin D receptor polymorphisms as markers in prostate cancer // Hum Genet. - 1999. - 105(3). - P. 281-7.
9. Gann P.H., Ma J., Hennekens C.H. et al. Circulating vitamin D metabolites in relation to subsequent development of prostate cancer // Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. - 1996. - 5(2). - P. 121-6.
10. Giovannucci E., Liu Y., Rimm E.B. et al. Prospective study of predictors of vitamin D status and cancer incidence and mortality in men // J Natl Cancer Inst. - 2006. - 98(7). - P. 451-9.
11. Gross C., Eccleshall T.R., Malloy P.J. et al. The presence of a polymorphism at the translation initiation site of the vitamin D receptor gene is associated with low bone mineral density in postmenopausal Mexican-American women // J Bone Miner Res. -1996. - 11(12). - P. 1850-5.
12. Gross C., Krishnan A.V., Malloy P.J. et al. The vitamin D receptor gene start codon polymorphism: a functional analysis of FokI variants // J Bone Miner Res. - 1998. - 13(11). - P. 1691-9.
13. Gsur A., Madersbacher S., Haidinger G. et al. Vitamin D receptor gene polymorphism and prostate cancer risk // Prostate. -2002. - 51(1). - P. 30-4.
14. Habuchi T., Suzuki T., Sasaki R. et al. Association of vitamin D receptor gene polymorphism with prostate cancer and benign prostatic hyperplasia in a Japanese population // Cancer Res. - 2000. - 60(2). - P. 305-8.
15. 15. Hamasaki T., Inatomi H., Katoh T. et al. Clinical and pathological significance of vitamin D receptor gene polymorphism for prostate cancer which is associated with a higher mortality in Japanese // Endocr J. - 2001. - 48(5). - P. 543-9.
16. Hansen C.M., Binderup L., Hamberg K.J. et al. Vitamin D and cancer: effects of 1,25(OH)2D3 and its analogs on growth control and tumorigenesis // Front Biosci. - 2001. - 6. - P. D820-848.
17. Holick C.N., Stanford J.L., Kwon E.M. et al. Comprehensive association analysis of the vitamin D pathway genes, VDR, CYP27B1, and CYP24A1, in prostate cancer // Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. - 2007. - 16(10). - P. 1990-9.
18. Jacobs E.T., Giuliano A.R., Martinez M.E. et al. Plasma levels of 25-hydroxyvitamin D, 1,25-dihydroxyvitamin D and the risk of prostate cancer/I Steroid Biochem Mol Biol. - 2004. - 89-90(1-5). - P. 533-7.
19. John E.M., Schwartz G.G., Koo J. et al. Sun exposure, vitamin D receptor gene polymorphisms, and risk of advanced prostate cancer // Cancer Res. - 2005. - 65(12). - P. 5470-9.
20. Konety B.R., Schwartz G.G., Acierno J.S., Jr. et al. The role of vitamin D in normal prostate growth and differentiation // Cell Growth Differ. - 1996. - 7(11). - P. 1563-70.
21. Li H., StampferM.J., Hollis J.B. et al. A prospective study of plasma vitamin D metabolites, vitamin D receptor polymorphisms, and prostate cancer // PLoS Med. - 2007. - 4(3). - P. e103.
22. Lokeshwar B.L., Schwartz G.G., Selzer M.G. et al. Inhibition of prostate cancer metastasis in vivo: a comparison of 1,23-dihydroxyvitamin D (calcitriol) and EB1089 // Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. - 1999. - 8(3). - P. 241-8.
23. Ma J., Stampfer M.J., Gann P.H. et al. Vitamin D receptor polymorphisms, circulating vitamin D metabolites, and risk of prostate cancer in United States physicians // Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. - 1998. - 7(5). - P. 385-90.
24. Medeiros R., Morais A., Vasconcelos A. et al. The role of vitamin D receptor gene polymorphisms in the susceptibility to prostate cancer of a southern European population/! Hum Genet. - 2002. - 47(8). - P. 413-8.
25. Miller G.J., Stapleton G.E., Ferrara J.A. et al. The human prostatic carcinoma cell line LNCaP expresses biologically active, specific receptors for 1 alpha,25-dihydroxyvitamin D3//Cancer Res. - 1992. - 52(3). - P. 515-20.
26. Miller G.J., Stapleton G.E., Hedlund T.E. et al. Vitamin D receptor expression, 24-hydroxylase activity, and inhibition of growth by 1alpha,25-dihydroxyvitamin D3 in seven human prostatic carcinoma cell lines // Clin Cancer Res. - 1995. - 1(9). - P. 997-1003.
27. Miyamoto K., Kesterson R.A., Yamamoto H. et al. Structural organization of the human vitamin D receptor chromosomal gene and its promoter // Mol Endocrinol. - 1997. - 11(8). - P. 1165-79.
28. Nomura A.M., Stemmermann G.N., Lee J. et al. Serum vitamin D metabolite levels and the subsequent development of prostate cancer (Hawaii, United States) // Cancer Causes Control. - 1998. - 9(4). - P. 425-32.
29. Ntais C., Polycarpou A., andIoannidis J.P. Vitamin D receptor gene polymorphisms and risk of prostate cancer: a meta-analysis // Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. - 2003. - 12(12). - P. 1395-402.
30. Oakley-Girvan I., Feldman D., Eccleshall T.R. et al. Risk of early-onset prostate cancer in relation to germ line polymorphisms of the vitamin D receptor // Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. - 2004. - 13(8). - P. 1325-30.
31. Platz E.A., Leitzmann M.F., Hollis B.W. et al. Plasma 1,25-dihydroxy- and 25-hydroxyvitamin D and subsequent risk of prostate cancer // Cancer Causes Control. - 2004. - 15(3). - P. 255-65.
32. Raimondi S., Johansson H., Maisonneuve P. et al. Review and meta-analysis on vitamin D receptor polymorphisms and cancer risk // Carcinogenesis. - 2009. - 30(7). - P. 1170-80.
33. Schwartz G.G., Hulka B.S. Is vitamin D deficiency a risk factor for prostate cancer? (Hypothesis) // Anticancer Res. - 1990. -10(5A). - P. 1307-11.
34. Schwartz G.G., Wang M.H., Zang M. et al. 1 alpha,25-Dihydroxyvitamin D (calcitriol) inhibits the invasiveness of human prostate cancer cells // Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. - 1997. - 6(9). - P. 727-32.
35. Schwartz G.G., Whitlatch L.W., Chen T.C. et al. Human prostate cells synthesize 1,25-dihydroxyvitamin D3 from 25-hydroxyvitamin D3 // Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. - 1998. - 7(5). - P. 391-5.
36. Taylor J.A., Hirvonen A., Watson M. et al. Association of prostate cancer with vitamin D receptor gene polymorphism // Cancer Res. - 1996. - 56(18). - P. 4108-10.
37. Travis R.C., Crowe F.L., Allen N.E. et al. Serum vitamin D and risk of prostate cancer in a case-control analysis nested within the European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition (EPIC) // Am J Epidemiol. - 2009. - 169(10). - P. 1223-32.
38. Tuohimaa P., Pukkala E., Scelo G. et al. Does solar exposure, as indicated by the non-melanoma skin cancers, protect from solid cancers: vitamin D as a possible explanation // Eur J Cancer. -2007. - 43(11). - P. 1701-12.
39. Wigginton J.E., Cutler D.J., Abecasis G.R. A note on exact tests of Hardy-Weinberg equilibrium // Am J Hum Genet. - 2005. -76(5). - P. 887-93.
40. Xu Y., Shibata A., McNeal J.E. et al. Vitamin D receptor start codon polymorphism (FokI) and prostate cancer progression // Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. - 2003. - 12(1). - P. 23-7.
