CC BY
42
ГЕНЕТИКА
УДК 575.17
ИССЛЕДОВАНИЕ СВЯЗИ ПОЛИМОРФИЗМА -1306С/Т ММР-2 С РАЗВИТИЕМ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ У ЖЕНЩИН С ПРЕЭКЛАМПСИЕЙ
Проблема преэклампсии продолжает оставаться наиболее актуальной для современного акушерства. В работе изучена связь полиморфизма -1306С/Т ММР-2 с уровнем артериального давления у беременных. Установлен более высокий уровень систолического артериального давления у женщин в конце беременности с генотипом -1306СС ММР-2 по сравнению с индивидуумами с генотипом -1306СТ ММР-2 (р<0,05).
Ключевые слова: преэклампсия, гипертензия, матриксная ме-таллопротеиназа, локус
Преэклампсия - это полисистемный синдром, который обычно проявляется повышением АД и протеинурией [3]. Этиология ПЭ окончательно не изучена. Для объяснения причин развития данного осложнения было предложено большое количество теорий, зачастую противоречивых. Вместе с тем, все эти теории объединяет главное - возникновение системных гемодинамических изменений на фоне структурных повреждений эндотелия и, как следствие, нарушение кровообращения жизненно важных органов и фетоплацентарного комплекса [5, 6, 7].
Одно из наиболее ранних отклонений, обнаруживаемых у женщин, у которых позже развивается преэклампсия, - отсутствие внедрения ресничек трофобласта в спиральные артерии матки. Этот дефект плацентации приводит к нарушению кардиоваскулярной адаптации (повышенный объем плазмы и сниженное системное сосудистое сопротивление), характерной для нормальной беременности [1]. При преэклампсии снижается как сердечный выброс, так и объем плазмы, в то время как системное сосудистое сопротивление возрастает [2]. Эти изменения обусловливают снижение перфузии плаценты, почек, печени и мозга. Эндотелиальная дисфункция, проявляющаяся спазмом сосудов, изменением сосудистой проницаемости и активизацией коагуляционной системы, может служить объяснением многих клинических проявлений у женщин с преэклампсией.
Установлено, что в ремоделировании экстрацеллюлярного матрикса при имплантации ведущую роль играет матриксная металлопротеиназа-2 (ММР-2). Адекватные уровни экспрессии ММР-2 в эндометрии необходимы для успешной имплантации и дальнейшего положительного развития беременности [8, 9]. Повышение активности и содержания ММР-2 препятствует нормальному процессу инвазии бластоцисты [10]. В результате нарушения этого процесса и запускается патогенетический механизм, приводящий в конечном счете к развитию преэклампсии. Показано, что повышение уровня ММР-2 играет важную роль в изменении сосудов при гипертензии. Уровень ММР-2 значительно выше в сыворотке женщин с ПЭ по сравнению с не беременными и при физиологически протекающей беременности [11, 12]. Изучение изменения концентрации ММР-2 может служить теоретической основой для разработки новых методов диагностики и прогнозирования в акушерстве, улучшая перинатальные исходы и снижая частоту развития осложнений беременности у женщин.
Целью нашего исследования явилось изучение связи полиморфизма -1306С/Т ММР-2 с развитием артериальной гипертензии у женщин с преэклампсией.
В соответствии с поставленными целями и задачами исследования проведен анализ результатов обследования 1050 женщин: 470 беременных с преэклампсией и 580 женщин с физиологическим течением беременности (контрольная группа) по локусу.-130бС/Т ММР-2. В исследуемые выборки
В.С. ОВЧАРОВА
Белгородский государственный национальный исследовательский университет
e-mail: [email protected]
включались индивидуумы русской национальности, являющиеся уроженками Центрального Черноземья и не имеющие родства между собой. Клиническое и клинико-лабораторное обследование беременных проводилось на сроке родоразрешения (37-40 недель) на базе Перинатального центра Белгородской областной клинической больницы Святителя Иоасафа.
Выделение геномной ДНК из периферической крови проведено методом фенольнохлороформной экстракции. Исследование полиморфизма проводили с помощью методов полимеразной цепной реакции с использованием стандартных олигонуклеотидных праймеров с последующим анализом полиморфизма гена -1306С/Т ММР-2 TaqMan зондов с помощью real-time ПЦР.
Формирование базы данных и статистические расчеты осуществлялись с использованием программы «STATISTICA 6.0».
Сравнение исследуемых групп по показателям артериального давления проводили с помощью непараметрического метода - критерия Манна-Уитни (табл. 1), для их описания применяли медиану (Me) и интерквартильный размах (Q25-Q75). Установлено, что у женщин с ПЭ отмечаются более высокие значения медианы систолического и диастолического давления чем у женщин в контрольной группе (р<0,05).
Таблица 1
Статистические показатели уровня систолического (САД) и диастолического (ДАД) артериального давления в группе женщин с ПЭ и контрольной группе (Ме, Q25-Q75)
Показатели Женщины с ПЭ Беременные без ПЭ (n=58o) p
CAД в конце беременности, мм.рт.ст. 140,0 (130,0-150,0) 115,0 (110,0-120,0) 0,00
ДЛД в конце беременности, мм.рт.ст. 90,0 (80,0-100,0) 70,0 (70,0-80,0) 0,00
При сравнении индивидуумов с разными генотипами по локусу -1306С/Т ММР-2 по показателям артериального давления, выявлены статистически достоверные различия между женщинами с генотипами -1306СС ММР-2 и -1306СТ ММР - 2 в контрольной группе (р<0,05): у беременных с генотипом -1306СС ММР-2 отмечаются более высокие значения медианы систолического давления в конце беременности, по сравнению с женщинами, имеющими генотип - 1306СТ ММР-2. При сравнении женщин с ПЭ с генотипами - 1306СС, - 1306СТ и - 1306ТТ ММР-2 по показателям САД и ДАД между собой, а также в объединенной группе статистически достоверных результатов выявлено не было (р>0,05).
Таблица 2
Ассоциации генетического полиморфизма — 1306С/Т ММР-2 с уровнем артериального давления у беременных с ПЭ и контрольной группы (Ме, Q25-Q75)
Показатели Генотипы р
1-2 1-3 2-3
Женщины с ПЭ
CC (n=257) 1 CT (n=l43) 2 TT(n=30) 3
1 2 3 4 5 6 7
САД в конце беременности, мм.рт.ст. 140,0 (130,0-140,0) 140,0 (130,0-150,0) 142,5 (140,0-150,0) 0,8 0,2 0,2
ДАД в конце беременности, мм.рт.ст. 90,0 (80,0-100,0) 90,0 (80,0-100,0) 90,0 (90,0-100,0) 0,9 0,3 0,3
Показатели Генотипы p
Контрольная группа (без ПЭ)
CC (n=349) 1 CT(n=l82) 2 TT (n=32) 3 1-2 1-3 2-3
САД в конце беременности, мм.рт.ст. 115,0 (110,0-120,0) 110,0 (110,0-120,0) 115,0 (110,0-120,0) 0,02 0,9 0,3
ДАД в конце беременности, мм.рт.ст. 70,0 (70,0-80,0) 70,0 (70,0-80,0) 72,5 (70,0-80,0) 0,1 o,7 0,2
Показатели Генотипы р
Женщины с ПЭ и контрольная группа
CC (n=6o6) 1 CT (n=325) 2 TT(n=62) 3 1-2 1-3 2-3
Окончание табл.2
1 2 3 4 5 6 7
САД в конце беременности, мм.рт.ст. 120,0 (110,0-140,0) 120,0 (110,0-140,0) 130,0 (115,0-145,0) 0,3 0,2 0,1
ДАД в конце беременности, мм.рт.ст. 80,0 (70,0-90,0) 80,0 (70,0-90,0) 80,0 (70,0-90,0) 0,4 0,2 0,1
Литературные данные по этому вопросу малочисленны. Группой исследователей Ana C.T. Palei et.al. [2003] при изучении роли генетических вариантов матриксной металлопротеиназы-2 в развитии гипертензии у женщин с ПЭ в шведской популяции не выявлено статистически достоверных результатов (р>0,05).
Таким образом, по результатам нашего исследования можно сделать вывод о том, что полиморфизм - 1306С/Т ММР - 2 ассоциирован с уровнем систолического артериального давления у женщин с физиологическим течением беременности. Зарегистрированы более высокие значения медианы систолического артериального давления у женщин с генотипом - 1306СС ММР - 2 по сравнению с женщинами с генотипом - 1306СТ ММР-2 (р>0,05).
Работа выполнена при поддержке государственного задания Министерства образования и науки РФ «Изучение генетических факторов риска развития мультифакториальных заболеваний человека» (№ 511/2014).
Литература
1. Диагностика и лечение артериальной гипертензии у беременных. Клинические рекомендации. Всероссийское научное общество кардиологов. Российское медицинское общество по артериальной гипертонии. Москва, 2010.
2. Сокольникова И. В. Параметры внутрисердечной и центральной гемодинамики в первом, втором, третьем триместрах физиологической беременности / И. В. Сокольникова, В. П. Хохлов // Сибирский медицинский журнал. - 2008. - № 5. - С. 19-21.
3. Reshetnikov E.A., The insertion-deletion polymorphism of the women at the end of pregnancy gene is associated with increased blood pressure in ACE / E.A. Reshetnikov, L.Y. Akulova, I.S. Dobrodomova, V.Y. Dvornyk, A.V. Polonikov, M. I. Churnosov / / Journal of Renin-Angiotensin-Aldosterone System published online N 22.
4. Palei C.T. Ana, Association between matrix metalloproteinase (MMP)-2 polymorphisms and MMP-2 levels in hypertensive disorders of pregnancy / Valeria C. Sandrim, Lorena M. Amaral, Jackeline S.R. Machado, Ricardo C. Cavalli, Geraldo Duarte, Jose E. Tanus-Santos // Experimental and molecular pathology. - 2012. - N92. - P.217-221.
5. Оценка степени тяжести гестоза / И.С. Сидорова и др. // Акушерство и гинекология. - 2008. - №4. -
С.6-11.
6. Прогностическая значимость молекул адгезии клеток сосудов в оценке степени тяжести гестоза / Шеманаева Т.В. и др. / / Акушерство и гинекология. - 2008. - №2. - С.16-19.
7. Aggarwal P.K. Low urinary placental growth factor is a marker of preeclampsia / P.K. Aggarwal, V. Jain, V. Sakhuja // J. Kidney Int. - 2006. - Vol.69. - №3. - P.621-624.
8. Xue, M. Differential regulation of matrix metalloproteinase 2 and matrix metalloproteinase 9 by activated protein C: relevance to inflammation in rheumatoid arthritis / M. Xue, L. March, P. N. Sambrook [et al.] // Arthritis Rheum. - 2007. - Vol. 56, № 9. - P. 2864-2874
9. Inagaki, N. Analysis of intra-uterine cytokine concentration and matrix-metalloproteinase activity in women with recurrent failed embryo transfer / N. Inagaki, C. Stern, J. McBain [et al.] / / Hum. Reprod. - 2003. - Vol. 18, № 3. -P. 608-615.
10. Jabrullah, A. H. Matrix metalloproteinase-9 and tissue inhibitors of metalloproteinases 1 and 2 as potential biomarkers for gestational hypertension / A. H. Jabrullah, M. Norhafizah, O. Malina [et al.] // Singapore Med. J. - 2012. - Vol. 53, №10. - P. 681-683.
11. Merchant, S. J. The role of matrix metalloproteinases in vascular function: implications for normal pregnancy and pre-eclampsia / S. J. Merchant, S. T. Davidge // BJOG. - 2004. - Vol. 111, № 9. - P. 931-939
12. Montagnana M. Evaluation of metalloproteinases 2 and 9 and their inhibitors in physiologic and preeclamptic pregnancy / M. Montagnana, G. Lippi, A. Albiero [et al.] // J. Clin. Lab. Anal. - 2009. - Vol. 23, № 2. -P. 88-92.
STUDY OF THE RELATION POLYMORPHISM-13060/ T MMP-2 TO THE DEVELOPMENT OF HYPERTENSION OF WOMEN WITH PREECLAMPSIA
V.S. OVCHAROVA
Belgorod National Research University
The preeclampsia problem go on the most topical to modern obstetrics. In this paper we study the relation between polymorphism-l306C / T MMP-2 with blood pressure of pregnant women. Higher systolic blood pressure of women in late pregnancy with genotype-l306CC MMP-2 compared with individuals with the genotype-l306CT MMP-2 (p <0.05) was set.
e-mail:
Key words: preeclampsia, hypertension, matrix metalloproteinase, locus
