CC BY
5
ИССЛЕДОВАНИЕ РЕАКЦИИ ПРОДУКТА ХЛОРАЦЕТИЛИРОВАНИЯ ПАРААМИНОАЗОБЕНЗОЛА С 5-ФТОРУРАЦИЛОМ
Очилов Шо^зод Эргаш угли
PhD докторант,
Национальный университет Узбекистана имени Мирзо Улугбека,
Республика Узбекистан, г. Tашкент E-mail: [email protected]
Юсуфов Мухриддин Саидович
д-р филос. хим. наук,
Национальный университет Узбекистана имени Мирзо Улугбека,
Республика Узбекистан, г. Tашкент E-mail: [email protected]
Абдушукуров Анвар Кабирович
д-р хим. наук, проф.,
Национальный университет Узбекистана имени Мирзо Улугбека,
Республика Узбекистан, г. Tашкент E-mail: [email protected]
Матчанов Алимжон Давлатбоевич
д-р хим. наук, проф., Институт биоорганической химии имени академика А.С. Садыкова АНРУз, Республика Узбекистан, г. Ташкент
STUDY OF THE REACTION OF THE CHLOROACETYLATION PRODUCT OF PARA-AMINOAZOBENZENE WITH 5-FLUOROURACIL
Shohzod Ochilov
PhD student
of National University of Uzbekistan named after MirzoUlugbek,
Republic of Uzbekistan, Tashkent
Mukhriddin Yusufov
Doctor of Philosophy and Chemistry sciences, National University of Uzbekistan named after MirzoUlugbek,
Republic of Uzbekistan, Tashkent
Anvar Abdushukurov
Doctor of Chemical sciences, Professor, National University of Uzbekistan named after MirzoUlugbek,
Republic of Uzbekistan, Tashkent
Matchanov Alimjon
Doctor of Chemical sciences, Professor, Institute of Bioorganic Chemistry named after acad. A.S. Sadykov of the Academy of Sciences of the Republic of Uzbekistan, Republic of Uzbekistan, Tashkent
АННОТАЦИЯ
На основе реакции хлорацетилхлорида 5-фторурацила и парааминоазобензола синтезировано новое производное 5-фторурацила. Полученный продукт растворяется в растворителе ДМФА и имеет желто-коричневый цвет. Процесс синтеза проводилась в две стадии: сначала получен промежуточный продукт парааминоазобензол с хлорацетил хлоридом, полученный продукт взаимодействует с 5-фторурацилом и получают 5-фтор-1,3-бис((4-(фенилдиазенил) фенил)глицил)пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион. Химическая структура синтезированного соединения подтверждена методами ЯМР спектроскопии и хромато-масс-спектрометрии.
Библиографическое описание: ИССЛЕДОВАНИЕ РЕАКЦИИ ПРОДУКТА ХЛОРАЦЕТИЛИРОВАНИЯ ПАРААМИНОАЗОБЕНЗОЛА С 5-ФТОРУРАЦИЛОМ // Universum: химия и биология : электрон. научн. журн. Очилов Ш.Э. [и др.]. 2024. 10(124). URL: https://7universum.com/ru/nature/archive/item/18318
ABSTRACT
Based on the reaction of the chloroacetyl chloride product para-aminoazobenzene with 5-fluorouracil, a new еИow-brown derivative of 5-fluorouracil was synthesized in DMF solvent. The process of product synthesis was carried out in two stages: first, the intermediate product para-aminoazobenzene with chloracyl was obtained, then the obtained product was subjected to interaction with 5-fluorouracil and a new 5-fluoro-1,3-bis((4-(phenyldiazenyl)phenyl)glycyl) pyrimidine-2,4(1H,3H)-dione product was obtained. The structure of the obtained product was confirmed by NMR and Mass spectrometry.
Ключевые слова: Парааминоазобензол, хлорацетилхлорид, 5-фторурацил.
Keywords: Paraaminoazobenzene, chloroacetyl chloride, 5-fluorouracil.
На основе реакций хлорацетилирования амино-соединений синтезированы многие биологически активные соединения, которые сегодня широко используются в медицинской практике. К таким соединениям относятся противораковые [1, 2], противовоспалительные препараты [3,4]. Также
на основе аминосоединений синтезированы антибактериальные, болеутоляющие и антимикробные, бактерицидные препараты, и иммуностимуляторы.
Реакции ариламинов с хлорацетилхлоридом проводилось в щелочной среде и растворителях ацетоне и синтезировали 2-хлорацетанилиды [5].
NH2
O
-bR+ ci-
ci
O
NH
ci
4-R
R= -H, -CH3, -2,4-CH3, -COOC2H5, -COCH3.
Реакции синтеза 6-Метил-1-(тиэтан-3-ил) пиримидин-2,4(Ш,3№)-диона проведены в присутствии K2CO3.
o
nh
o
ci
4-r +
o
nh
ch3 n o k2co3 ch3 n o
nh
r= -h, -ch3, -2,4-ch3, -cooc2h5, -coch3.
r
Синтезированный №(4-ацетилфенил)-2-[6-метил-1 -(тиетан-3 -ил)-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-3-ил]ацетамид. используется как синтон в органическом синтезе. На основе ^ацилирования ароматических аминосоединений, О-алкилирования и реакций внутренней молекулярной конденсации синтезированы новые производные бензофурана [6]. Анилид, полученный реакцией 3,4-дифторанилина с хлорацетилхлоридом, применяется в качестве местного анальгетика [7].
5-Фторурацил (5-Рц) является одним из часто используемых для лечения опухолей, таких как рак молочной железы, колоректальный рак, рак желудка и шеи [8].
5-Fu плохо избирателен по отношению опухолей, и поэтому его терапевтическое использование приводит к высокой частоте токсичности для костного мозга, желудочно-кишечного тракта и центральной нервной системы. Для решения данной проблемы были выполнены многочисленные модификации структуры 5-Рц в которых 5-Fu присоединен к аминокислотам, пептидам, фосфолипидам и полимерам [9-13]. Замещенные производные 5 фтор урацила продемонстрировали улучшенные фармакологические и фармакокинетические свойства, включая повышенную биологическую активность, селективность, метаболическую стабильность, абсорбцию и более низкую токсичность. В настоящее время в области
фармацевтики существует большая потребность в препаратах, которые быстро растворяются в воде, удобны в приеме, нетоксичны, обладают избирательным действием, легко всасываются и полностью устраняют заболевание. Комбинированный подход к синтезу лекарств является основным решением этих проблем.
Поэтому целью данной работы явилось, хлораце-тилирование парааминоазобензола с 5-фторурацилом, изучение физико-химических свойств и установление химической структуры методами ЯМР спектроскопии и масс-спектрометрией.
Результаты и их обсуждение
Реакция парааминоазобензола с хлорацетилхло-ридом проводилось по схеме-1. Парааминоазобензол растворяют в ацетонитриле и при постоянном переме-шивани туда по каплям добавляют хлорацетилхлорид. Реакцию проводят на водяно-ледяной бане при температуре 0-2°С течение 30-40 мин. Конечный продукт идентифицировали с помощью тонкослойной хроматографии на Silufole (ТСХ) и очищали методом колоночной хроматографии.
N1-1,
N4-СН2-С-С1
Гп
СН,-
I
С1
О
II
-с-
Г4!
к2со3
-С1
+ КС1 + со,
Г)
Г]
Схема 1. Реакция парааминоазобензола с хлорацетилхлоридом
(4-(фенилдиазенил)фенил)глициноилхлорид получен с выходом 80%, сушили при 25°С. На второй стадии реакции (4(фенилдиазенил)фенил) глициноилхлорид реагирован с 5-фторурацилом.
В круглодонной колбе растворяяют 5-Фторурацил в ДМФА. Затем к нему добавляют безводного перемешивают на магнитной мешалке в течение 10 минут и полученные (4-(фенилдиазенил)фенил) глициноилхлорида выливают и перемешивают на магнитной мешалке в течение 13-14 часов при температуре 30-40 °С Ход реакции контролировали каждые
два часа с помощью ТСХ пластины Силуфол УВ-254. Система элюентов петролейный эфир: ацетон 2-3. По окончании реакции в реакционную колбу заливают 45 мл ледяной воды для удаления растворителя и соли, полученный пористый осадок отделяют и сушат. (Схема-2).
Конечный продукт очищали методом колоночной хроматографиии, в качестве элюента использван петролейный эфир: ацетон (2-5).
N4—сн2—С-С1
нм
н
хн, ^о о
р к,со,
30-40° С
КС1 + С02 +
-с Н:
'г^с
ч
Схема-2. Синтез 5-фтор-1,3-бис((4-(фенилдиазенил)фенил)глицил) пиримидин-2,4 (1Н,3Н)-диона
Изучение строения синтезированных соединений
Химическое строение 5-фтор-1,3-бис((4-(фенил-диазенил)фенил)глицил) пиримидин-2,4 (1И,3И)-дион подтверждено методом ЯМР 1H и 13С спектроскопии и хроматогмасс-спекгрометрии.
р|гото ХТ1РС \ N„01 /АЯШЧ 400-м ЭР-СЕ
БИоИго« Н1 ог> 1БО а- го ^ г— т ч-1 т 1—I 0> |—. ^ -п о со СО ГХ УЭ ч- оо т СТ> г» 1 г а о
СО 00 Г< г< 1—I г—^ ■— Г< Г< Т 3 ГЧ 1
г
I 1 II
С ¡СП п) Р (5)1
8 ь г ■ 69|
А (й) В (Ч Е с 1
10.73 8.32 4 73| 3 .3.
7 Саа) .56
» и» 1 1
сэ 1Л о СП 5 а^ со о о А ол
14 13 12 11 10
Рисунок 1.1НЯМР -спектр 5-фтор-1,3-бис((4-(фенилдиазенил) фенил)глицил) пиримидин-2,4 (1Н,3Н)-дион
?
Ä г x
к»
^
I
§
I
>3
•л
t ■s
u>
É4
fi
Л Ä
S
§
s Ä
s
s
s
Ä
<
I
s г
a »
, : I
to
Xе
а s <
а т§
s
от ^ 1Л
о С*
ь о
s а
О
я 0
er
ю о ю
F12 #31 RT: 0.35 AV: 1 NL: 3.25E7 T: FTMS + p ESI Full ms [100.0000-1500.0000]
100-
90-
605.20
8070: 60: 50: 40-; 30: 20: 10:
163.04
Ш
303.11 284.29
лл^-
312.33
475.19 536.16
627 19 705.13 832.24 926.27 980.27 1101.69
ii I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I
1231.38
T 1200
T*
200
400
600
800
m/z
1000
1400
0
Рисунок 3. Масс спектры 5-фтор-1,3-бис((4-(фенилдиазенил) фенил)глицил) пиримидин-2,4 (1H,3H)-duoHa m/z 604.20
Экспериментальная часть
Спектры 1Н и 13С ЯМР регистрировали на спектрометре JNM-ECZ400R (JEOL, Япония) c рабочей частотой 400 МГц для 1Н в растворах DMSO-D6. В качестве внутреннего стандарта в спектрах ЯМР 1Н использован ТМС (0 м.д.). В спектрах ЯМР 13C в качестве внутреннего стандарта использовался химический сдвиг растворителя (DMSO-D6, 39.520 м.д. относительно ТМС). Масс-спектры высокого разрешения (HRMS) определяли на квадрупольном время-пролетном масс-спектрометре AB SCIEX QSTAR Elite.
5-фтор-1,3-бис((4-(фенилдиазенил) фенил)глицил) пиримидин-2,4 (1H,3H)-дион;
Выход: 72.5%; т.пл.: 285-287°C; Rf 0,65. Желто-коричневый кристалл. Спектр ЯМР 1H (400 МГц, ДМСО^б, 5, м.д J/ Гц): 10.73 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 8.32
(d, J = 6.5 Hz, 2H), 7.96 - 7.75 (m, 9H), 7.56 (dd, J = 11.6, 6.8 Hz, 5H), 4.73 (s, 2H), 4.69 (s, 2H), 3.33 (s, 3H). Спектр ЯМР 13С (101 МГц, ДМСО^б) 5, м.д: 165.56, 165.12, 156.70, 156.44, 152.01, 152.00, 149.77, 147.77, 147.68, 141.66, 141.50, 139.81, 137.56, 131.21, 131.17, 131.14, 131.11, 131.06, 130.61, 130.27, 129.43, 123.80, 123.79, 122.37, 122.35, 119.39, 119.38, 119.34, 100.66, 51.25, 44.15, 44.07. HR-ESI-MS m/z 605.20 [M + H]+ , 603.19 [M - H]- (вычислено для C32H25FN8O4, 604.20 г).
Выводы
Осуществлен синтез нового производного 5-фторурацила на основе парааминобензола и определены физические свойства, растворимость, температура плавления и константы Rf полученного продукта. Структура полученного продукта была подтверждена методами ЯМР спектроскопии и хромато-масс-спектрометрии.
Список литературы:
1. Liu X.H., Cui П., Song B.A., Bhad^y n.S., Zhu H.L., Wang S.F. Synthesis, stрuctuрe and antibacteрial activity of novel 1-(5-substituted-3-substituted-4,5-dihydрoпyрazol-1-yl)ethanone oxime esteр deрivatives // Biooрgan. Med. Chem. -2008. -№16. -П. 4075-4082.
2. Рiyadh S.M., Faрghaly T.A., Abdallah M.A., Abdalla M.M., El-Aziz М.Р. New пyрazoles incoрпoрating пyрazolylпyрazole moiety: Synthesis, anti-HCV and antitumoр activity // Еир. J. Med. Chem. -2010. -№ 45. -П.1042-1050.
3. Huang K.H., Veal J.M., Fadden П.Р., Рга J.W., Eaves J., Stрachan 1П., Baрabasz A.F., Foley B.E., Baрta T.E., Discoveрy of Novel 2-Aminobenzamide Inhibitoрs of Heat Shock Прotein 90 as Пotent, Selective and Oрally Active Antitumoр Agents // J. Med. Chem. -2009. № 52. -П. 4288-4305.
4. Mohaрeb Р.М., Samiр E.M. The Рeaction of cyanoacetylhydрazine with cЫoрoacetone: Synthesis of ^^^Iazine, 1,3,4-oxadiazine and theiр fused deрivatives with antitumoр activities // Ошп J. Med. Chem. -2012. № 2. -П. 1-9.
5. Фаттахова И.Я., Мещерякова С.А., Катаев В.А. Синтез новых N-фенилацетамидных производных тиетанилпиримидин-2,4(1Н,3Н)-диона // Башкирский химический журнал. -2014. -Т. 21. -№ 3. - C. 33-36.
6. Shuai Xia, Xiu-Hua Wang, Ji-Qiang Liu, Chang Liu, Jian-Bin Chen, Hua Zuo, Yong-Sheng Xie, Wen-Liang Dong, and Dong-Soo Shin. A facial npotocol fop the synthesis of benzofupan depivatives by the peaction of o-hydpoxy apyl ketone, amine and chlopoacetyl chlopide // Bull. Kopean Chem. Soc. -2014. -V. 35. № 6. -П 1743-1748. httn://dx.doi.opg/10.5012/bkcs.2014.35.6.1743
7. Гатауллин Р.Р., Давыдова В.А., Исмагилова А.Ф., Заpудий Ф.С., Фатыхов А.А. Синтез и месгноанестезиpующая активность ^оизводных 3,4-дифтоpанилина // Химико-фаpмацевтический жуpнал. - 1999. - Т. 33. - № 5. -С. 29-32.
8. Cunningham, D.; James, P.D. Integpating the opal fluoponypimidines into the management of advanced colopectal cancep. Eup. J. Cancep 2001, 37, 826-834.
9. Ozaki, S.; Watanabe, Y.; Hoshiko, T.; Mizuno, H.; Ishikawa, K.; Mopi, H. 5-Fluopoupacil depivatives (IV): Synthesis of antitumop active acyloxyalkyl-5-fluoupacils. Chem. nhapm. Bull. 1984, 32, 733-738.
10. Zhang, F.M.; Yao, X.J.; Tian, X.; Tu, Y.Q. Synthesis and Biological Evaluation of New 40-5- Fu-substituted 4'-Demethylemnodonhyllotoxin Depivatives. Molecules 2006, 11, 849-857
11. Zhang, C.X.; Zhang, Z.B.; Chen, H.M.; Tang, C.C.; Chen, P.Y. synthesis of 1,2- and 1,3-Cyclic nhosnholinid Conjugates of N1 -(2-Fupanidyl)-N3 -(2-hydpoxyethyl)-5-fluopoupacil. Hetepoatom. Chem. 1998, 9, 295-298
12. Jung, E.Y.; Chung, I.D.; Lee, N.J.; napk, J.S.; Ha, C.S.; Cho, W.J. Syntheses, Antitumop Activities, and Antiangiogenesis of a Monomep and Its Medium Moleculap Weight nolymeps: Maleimidoethanoyl-5-fluopoupacil and Its nolymeps. J. nolym. Sci., napt A: nolym. Chem. 2000, 38, 1247-1256.
13. Lee, J.S.; Jung, Y.J.; Kim, Y.M. Synthesis and Evaluation of N-Acyl-2-(5-Fluopoupacil-1-yl)- D,L- Glycine as a Colon-Snecific npodpug of 5-Fluopoupacil. J. nhapm. Sci. 2001, 90, 1787-1794.
