CC BY
509Исследование PEGASUS-TIMI 54: улучшение долгосрочного прогноза после инфаркта миокарда
Ю.А. Карпов
Рассматривается роль двойной антиагрегантной терапии в лечении острого коронарного синдрома и вторичной профилактике сердечно-сосудистых осложнений после перенесенного инфаркта миокарда в плане выбора препаратов, дозовых режимов, длительности терапии. Установлено, что имеются предпосылки для расширения показаний к применению тикагрелора - препарата, ранее продемонстрировавшего преимущества по сравнению с клопидогрелом в исследовании PLATO и в новом анализе результатов этого исследования. Приводятся данные нового исследования PEGASUS-TIMI 54, в котором была доказана польза более длительного применения тикагрелора в составе двойной антиагрегантной терапии у пациентов, перенесших острый коронарный синдром. Ключевые слова: ишемическая болезнь сердца, инфаркт миокарда, антиагреганты, тикагрелор.
Согласно данным Росстата за 2014 г., в нашей стране на долю сердечно-сосудистых заболеваний приходится приблизительно 49,9% в структуре общей смертности [1]. Значительный вклад в сердечно-сосудистую смертность вносят ишемическая болезнь сердца (ИБС) и инфаркт миокарда (ИМ), поэтому повышение эффективности лечения таких больных имеет большое значение [2]. За последние 15 лет создана и внедрена новая система лечения больных с острым коронарным синдромом (ОКС), которая наряду с медикаментозным лечением включает всё более широкое применение инвазивных методов [3-6]. Среди лекарственных средств, которые используются для ведения пациентов с ОКС, большая роль отводится антиагрегантным препаратам [7].
Это связано с тем, что тромбоциты играют важную роль как в развитии и прогрессировании атеросклероза, так и в патогенезе ОКС. Однако подавление повышенной активности тромбоцитов имеет не меньшее значение и после развития ОКС. Чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ), особенно связанное с имплантацией стентов, также сопровождается значительными изменениями функционального состояния тромбоцитов. Активация тромбоцитов и их последующая агрегация происходят под действием различных медиаторов, наиболее важными из которых являются тромбоксан А2 и аденозиндифосфат (АДФ). Для подавления активации тромбоцитов и предупреждения агрегации применяются антитромбоцитарные или анти-агрегантные препараты [4-7].
Ацетилсалициловая кислота (АСК) в низких дозах остается основой медикаментозной профилактики артериального тромбоза [4-6]. Механизм действия АСК заклю-
Юрий Александрович Карпов - профессор, первый заместитель генерального директора, заместитель генерального директора по науке ФГБУ "РКНПК" Министерства здравоохранения Российской Федерации, Москва.
чается в необратимом ингибировании циклооксигеназы-1 тромбоцитов и нарушении синтеза тромбоксана. Повреждающее действие АСК на желудочно-кишечный тракт возрастает по мере увеличения дозы препарата. Оптимальное соотношение пользы и риска достигается при применении АСК в диапазоне доз от 75 до 150 мг/сут, в том числе при использовании вместе с блокаторами P2Y12-рецепторов тромбоцитов в составе двойной антитромбоцитарной терапии (ДАТ).
Присоединение клопидогрела, антагониста Р2^2-ре-цепторов тромбоцитов, значительно усиливает профилактику коронарных событий у пациентов в 1-й год после ИМ [4-7]. У всех больных, не имеющих противопоказаний, независимо от проведения реперфузионной терапии (кроме случаев, когда необходима срочная операция коронарного шунтирования) в добавление к АСК рекомендуется использовать блокаторы Р2^2-рецепторов тромбоцитов. Эффекты АДФ реализуются через P2Y12-рецепторы, антагонисты которых в настоящее время являются второй по частоте применения группой антиагрегантных препаратов. К необратимым ингибиторам P2Y12-рецепторов относятся тиено-пиридины (тиклопидин, клопидогрел и прасугрел), а к обратимым - тикагрелор и кангрелор.
Клопидогрел - представитель группы тиенопириди-нов [7]. В связи с медленным развитием действия лечение клопидогрелом целесообразно начинать как можно раньше с нагрузочной дозы 300 мг, а при планирующемся первичном ЧКВ - 600 мг. Поддерживающая доза клопидогрела составляет 75 мг 1 раз в сутки, однако после первичного ЧКВ со стентированием для снижения частоты неблагоприятных исходов и предупреждения тромбоза стента на 2-7-е сутки следует рассмотреть возможность применения клопидогрела в дозе 150 мг 1 раз в сутки. До недавнего времени у пациентов после ИМ схема назначения анти-тромбоцитарной терапии в составе АСК и клопидогрела или ДАТ на срок до 1 года была основой лечения.
Значительные изменения в эту схему были внесены после завершения исследований с оценкой эффективности и безопасности новых антиагрегантов прасу-грела и тикагрелора [8, 9]. Прасугрел характеризуется более быстрым в сравнении с клопидогрелом началом терапевтического действия. Образование активного метаболита в печени также происходит под действием изо-ферментов системы цитохрома P450 в несколько этапов. В исследовании TRITON-TIMI 38 (Trial to Assess Improvement in Therapeutic Outcomes by Optimizing Platelet Inhibition with Prasugrel-Thrombolysis In Myocardial Infarction 38) у больных с ОКС с подъемом и без подъема сегмента ST на электрокардиограмме (ЭКГ) и с запланированным ЧКВ терапия пра-сугрелом в сравнении с клопидогрелом ассоциировалась с достоверно меньшим количеством сердечно-сосудистых событий, но с большим риском возникновения больших кровотечений, включая фатальные [8]. В настоящее время назначение прасугрела при ОКС ограничено случаями запланированного ЧКВ у лиц, не имеющих высокого риска развития геморрагических осложнений. Применение пра-сугрела противопоказано у пациентов с инсультом/транзи-торной ишемической атакой в анамнезе, не рекомендовано в возрастной группе старше 75 лет (за исключением лиц с сахарным диабетом и повторным ИМ), а также при массе тела менее 60 кг. Не следует назначать прасугрел при предполагаемом экстренном аортокоронарном шунтировании (АКШ). Препарат не изучен у больных с ОКС, получавших тромболитическую терапию. Нагрузочная доза прасугрела составляет 60 мг, поддерживающая - 10 мг, последняя может быть назначена в комбинации с АСК на срок не менее 12 мес у больных, перенесших ОКС [6, 7].
Тикагрелор - производное пиримидина (циклопентил-триазолопиримидин), прямой избирательный обратимый ингибитор P2Y12-рецепторов тромбоцитов, не нуждается в предварительном метаболизме и кофакторах [10]. Препарат представляет собой активное вещество, которое мета-болизируется посредством изофермента CYP3A4 системы цитохрома Р450 с образованием активного метаболита. Активный метаболит образуется в печени. Степень инги-бирования P2Y12-рецепторов определяется прежде всего содержанием тикагрелора в плазме и в меньшей степени -содержанием его активного метаболита. Период полувыведения составляет примерно 12 ч, в связи с чем препарат назначается 2 раза в день. Как и прасугрел, тикагрелор характеризуется более быстрым началом терапевтического действия и обеспечивает более выраженное и стойкое ингибирование активации тромбоцитов в сравнении с клопидогрелом. В то же время восстановление функции тромбоцитов после отмены тикагрелора происходит быстрее в сравнении с клопидогрелом. Наряду с влиянием на функцию тромбоцитов тикагрелор путем связывания с уравновешивающими переносчиками нуклеозидов I типа
-Тикагрелор -Клопидогрел
Рис. 1. Исследование PLATO: сроки до развития событий первичной конечной точки (сердечно-сосудистая смерть, ИМ и инсульт) (отношение рисков 0,84; 95% доверительный интервал 0,77-0,92; p = 0,0003) (по [9]). Снижение относительного риска - 16%, снижение абсолютного риска - 1,87%, число больных, нуждающихся в лечении, - 54.
(ENT1) ингибирует захват аденозина клетками, увеличивая его концентрацию в кровотоке [11].
Наличие более привлекательных фармакологических свойств, а также проблемы, связанные с приемом клопи-догрела, стали основанием для организации крупномасштабного исследования PLATO (PLATelet inhibition and patient Outcomes), в котором оценивали эффективность и безопасность тикагрелора в сравнении с клопидогрелом у больных с ОКС [9]. В исследование было включено 18 624 больных c ОКС с подъемом и без подъема сегмента ST на ЭКГ Исследование было двойным слепым, рандомизированным, проспективным; продолжительность наблюдения составила 6-12 мес. Пациенты были рандомизированы в группы приема тикагрелора в нагрузочной дозе 180 мг с последующим переходом на поддерживающую дозу - по 90 мг 2 раза в день или клопидогрела в нагрузочной дозе 300-600 мг, поддерживающая доза - 75 мг/сут. Все больные получали АСК в дозе 75-100 мг, за исключением лиц с известной непереносимостью препарата. Пациентам, ранее не получавшим АСК, был рекомендован прием нагрузочной дозы 325 мг (допускался прием доз от 160 до 500 мг). Доза АСК 325 мг также была разрешена для ежедневного применения в течение 6 мес после имплантации стента.
При терапии тикагрелором в сравнении с клопидо-грелом наблюдалось значительное уменьшение общего количества событий первичной конечной точки (сердечно-сосудистая смерть, ИМ или инсульт): 9,8 против 11,7%, снижение риска составило 16% (р < 0,001) (рис. 1). В группе тикагрелора в сравнении с группой клопидогрела отмечалось достоверное снижение частоты развития ИМ - с 6,9 до 5,8%, сердечно-сосудистой смерти - с 5,1 до 4,0%. В то же время общее количество перенесенных инсультов было одинаковым в обеих группах - 1,5 и 1,3%. Геморрагический инсульт встречался несколько чаще на фоне приема
с
тикагрелора, чем при приеме клопидогрела, - у 23 (0,2%) и 13 (0,1%) больных соответственно, однако общее количество случаев было незначительным и разница недостоверной. Частота событий комбинированной вторичной конечной точки (смерть от сосудистых причин, ИМ, инсульт, рецидивирующая ишемия миокарда, транзиторная ишемическая атака или другие варианты артериального тромбоза), а также смерти от всех причин также была достоверно ниже в группе тикагрелора в сравнении с клопидогрелом -14,6 против 16,7% и 4,5 против 5,9% соответственно.
Не было выявлено значимых различий между группами по частоте больших, а также фатальных и жизнеугрожаю-щих кровотечений. Риск больших кровотечений, не связанных с процедурой АКШ, включая фатальные внутричерепные, был несколько выше в группе тикагрелора, чем в группе клопидогрела (4,5 против 3,8%; p = 0,03). В то же время количество связанных с АКШ кровотечений было меньше среди лиц, получавших тикагрелор (7,4 против 7,9% соответственно; недостоверно).
Отдельно были проанализированы результаты лечения у 13 408 больных (72%) с запланированной на этапе рандомизации инвазивной стратегией лечения [12]. У 49,1% пациентов был диагностирован ОКС с подъемом сегмента ST на ЭКГ и у 50,9% - ОКС без подъема сегмента ST. Во время первой госпитализации ЧКВ было проведено у 10 298 больных (72%), а АКШ - у 782 (5,8%). Суммарно количество случаев ИМ, инсультов и сердечно-сосудистой смерти на фоне терапии тикагрелором уменьшилось до 9% в сравнении с группой клопидогрела - 10,7%, т.е. снижение риска составило 16% (р < 0,0025). Важно подчеркнуть, что преимущества тикагрелора в отношении первичной конечной точки отмечались в различных подгруппах и не зависели от нагрузочной дозы клопидогрела. Большие кровотечения встречались с одинаковой частотой как у принимавших тикагрелор, так и у леченных клопидогрелом (11,6 против 11,5%; недостоверно). Количество случаев тромбоза стен-та было достоверно ниже в группе тикагрелора, причем как при использовании стента с лекарственным покрытием (СЛП), так и без него. Частота случаев определенных тромбозов стента у больных, получавших тикагрелор, была достоверно более низкой как через 30 дней, так и через 360 дней наблюдения в сравнении с таковой среди леченных клопидогрелом, включая и тех пациентов, которые принимали нагрузочную дозу препарата 600 мг и более.
При анализе фрагмента исследования, включившего 1261 пациента, подвергнутого процедуре АКШ в течение 7 дней от последнего приема исследуемого препарата, не было выявлено достоверной разницы в снижении количества первичных конечных точек (10,6% в группе тикагрелора и 13,1% в группе клопидогрела) [13]. При этом среди принимавших тикагрелор наблюдалось достоверное уменьшение общей смертности - на 51%, а сердечно-сосудистой - на 48%, как в ранние, так и в поздние сроки операции.
У 5216 (28%) из 18 624 пациентов, поступивших в больницу с ОКС, была выбрана неинвазивная тактика лечения [14]. Среди них 2183 пациентам (41,9%) в период госпитализации была проведена коронарная ангиография, 1065 (20,4%) - ЧКВ и 208 (4,0%) - АКШ. В итоге 3143 пациентам (60,3%) проводилась консервативная терапия до завершения исследования. Частота достижения первичной конечной точки на фоне приема тикагрелора была ниже, чем при приеме клопидогрела, - 12,0% (n = 295) против 14,3% (n = 346) (относительный риск (ОР) 0,85; 95% доверительный интервал (ДИ) 0,73-1,00; р = 0,04). Показатель общей смертности также был ниже - 6,1% (n = 147) по сравнению с 8,2% (n = 195) (ОР 0,75; 95% ДИ 0,61-0,93; р = 0,01). Общая частота больших кровотечений (11,9% (n = 272) по сравнению с 10,3% (n = 238) (ОР 1,17; 95% ДИ 0,98-1,39; р = 0,08)) и частота больших кровотечений, не связанных с АКШ (4,0% (n = 90) по сравнению с 3,1% (n = 71) (ОР 1,30; 95% ДИ 0,95-1,77; р = 0,10)), была выше на фоне приема тикагрелора в сравнении с клопидогрелом.
Таким образом, у пациентов с ОКС с исходно запланированной неинвазивной стратегией выявленные преимущества терапии тикагрелором по сравнению с клопидогре-лом согласуются с данными, полученными в исследовании PLATO в целом, что указывает на значительные преимущества ингибирования Р2^2-рецепторов тикагрелором независимо от запланированной стратегии лечения [14]. В недавно проведенном дополнительном анализе было выявлено, что эффективность и безопасность тикагрелора являлись одинаковыми у мужчин и женщин, участвовавших в исследовании PLATO [15].
Говоря о механизмах благоприятного эффекта тика-грелора, следует отметить, что значительное снижение смертности, отмеченное в исследовании Р1_АТО, не может быть полностью объяснено только за счет воздействия на Р2^2-рецепторы. В настоящее время получены доказательства ингибирования обратного захвата аденозина эритроцитами под действием тикагрелора. Эта способность тикагрелора может объяснять его так называемые плейотропные свойства (вазодилатация, уменьшение зоны ИМ и др.), однако клиническое значение этих данных пока остается неясным [16].
В исследовании ATLANTIC (Administration of Ticagrelor in the cath Lab or in the Ambulance for New ST élévation myocardial Infarction to open the Coronary artery) у больных с ОКС с подъемом сегмента ST, получавших тикагрелор на догоспитальном этапе дополнительно к АСК, не было улучшения реперфузии в сравнении с больными, получавшими препарат при госпитализации [17]. Однако в первой группе достоверно реже встречались тромбозы стентов в 1-й месяц наблюдения.
Ранее указывалось на безопасность препарата в отношении риска кровотечений. Наиболее частым нежелательным эффектом тикагрелора является одышка, возможно
связанная с увеличением концентрации аденозина из-за ингибирования его захвата клетками тикагрелором [16]. Частота возникновения одышки достигала 14%, однако ее выраженность была, как правило, умеренной, одышка проходила самостоятельно, без специфического лечения, а причиной отмены препарата служила лишь у 0,9% больных. Еще один специфичный нежелательный эффект терапии тикагрелором - брадиаритмии, наиболее часто это бессимптомные эпизоды синоатриальной блокады в ночное время. Паузы в большинстве случаев наблюдались у лиц, уже имевших нарушения проводящей системы сердца. К 30-му дню лечения количество пауз по данным ЭКГ-мониторирования значительно уменьшилось в обеих группах и разница нивелировалась. На данный момент не существует специфического антидота тикагрелора, который может понадобиться в ургентных ситуациях, но начаты доклинические исследования вещества MEDI2452, представляющего собой антитела, нейтрализующие тикагрелор и его активный метаболит.
Современные рекомендации по ведению пациентов с ИМ: позиции ДАТ
Эксперты Европейского общества кардиологов рекомендуют прием тикагрелора (в нагрузочной дозе 180 мг и в поддерживающей дозе 90 мг 2 раза в день) всем больным с ОКС, вне зависимости от планируемой стратегии лечения (инвазивная или консервативная). Если пациент в самом начале заболевания получал клопидогрел, его следует заменить на тикагрелор. Назначение клопидогрела у больных с ОКС с инвазивной или консервативной стратегией возможно в случаях отсутствия тикагрелора или прасугрела.
Продолжительность терапии ингибиторами P2Y12-ре-цепторов у больных, перенесших ОКС, составляет 12 мес. У пациентов, находящихся на терапии ингибиторами Р2^2-рецепторов, в случаях планового оперативного вмешательства (включая АКШ), согласно инструкции и европейским рекомендациям, тикагрелор и клопидогрел отменяют за 7 сут, а согласно американским рекомендациям -за 5 сут до вмешательства.
Это не касается лиц с высоким риском ишемических сосудистых событий. В отдельных случаях у получающих терапию клопидогрелом возможно проведение генотипи-рования и исследование функции тромбоцитов [6]. Применение тикагрелора не изучалось у лиц, получивших тром-болитическую терапию. У больных без ОКС, подвергнутых процедуре ЧКВ, рекомендовано назначение клопидогрела. Не рекомендуется рутинное генотипирование и изучение функции тромбоцитов у всех больных, получающих клопидо-грел, хотя в отдельных случаях, у пациентов с высоким риском и с предполагаемым неадекватным антиагрегантным эффектом клопидогрела, такой подход возможен. В данной ситуации в качестве альтернативы клопидогрелу могут быть назначены тикагрелор и прасугрел. Доза АСК при ее комбинации с тикагрелором не должна превышать 75-100 мг/сут.
Продолжительность терапии блокатором Р2^2-рецеп-торов после имплантации стента должна быть следующей: у пациентов, которым был имплантирован стент (голоме-таллический или СЛП) во время ЧКВ по поводу ОКС, терапия блокатором P2Y12-рецепторов должна продолжаться не менее 12 мес: варианты включают клопидогрел в дозировке 75 мг/сут и тикагрелор в дозировке 90 мг 2 раза в день.
В новых российских рекомендациях отмечается, что в большинстве случаев после выписки у больных с ИМ с подъемом сегмента ST необходимо в дополнение к АСК использовать один из блокаторов Р2^2-рецепторов тромбоцитов (клопидогрел, тикагрелор или прасугрел), применение которого было начато в стационаре [4]. Также рекомендуется использовать ДАТ в течение 1 года у всех больных, независимо от выполнения реперфузии и метода, использованного для ее реализации. Поддерживающие дозы Р2^2-рецепторов тромбоцитов составляют: клопидогрела - 75 мг 1 раз в сутки, прасугрела - 10 мг 1 раз в сутки, тикагрелора - 90 мг 2 раза в сутки. При стабильном течении болезни у пациентов с повышенным риском кровотечений возможно сокращение длительности применения АСК в сочетании с одним из блокаторов Р2^2-рецепторов тромбоцитов до 3-6 мес. При использовании голометаллических стентов минимальная длительность применения комбинации двух антиагрегантов может составлять 1 мес.
Оптимальная длительность ДАТ
У больных с ОКС имеется высокий риск развития повторного ишемического события, и следовательно, они должны получать комбинированную антитромботическую терапию непосредственно после острого периода заболевания, а в последующем неопределенно долго принимать один антитромботический препарат. Помимо профилактики рецидива ишемии целью ДАТ является предупреждение тромбоза стента у большой группы пациентов с имплантированным устройством. Однако существует некоторая неопределенность относительно длительности ДАТ Максимальная продолжительность использования бло-каторов Р2^2-рецепторов вместе с АСК в соответствии с американскими и европейскими рекомендациями обычно ограничивается 12 мес после ОКС.
Тем не менее эта проблема чрезвычайно актуальна, поскольку считается, что у 1 из 5 пациентов в течение 3 лет после перенесенного ИМ произойдет сердечнососудистая катастрофа, даже если это не случается в первые 12 мес. Ранее в исследовании CHARISMA (Clopidogrel for High Atherothrombotic Risk and Ischemic Stabilization, Management, and Avoidance), включавшем стабильных пациентов с атеросклеротическим поражением различных сосудистых бассейнов или множественными сердечно-сосудистыми факторами риска, добавление клопидогрела к АСК дополнительной пользы не принесло [18]. Вместе с тем при анализе подгрупп этого исследования был обнаружен положительный эффект комбинации АСК и клопидогрела у
с
-Тикагрелор 90 мг 2 раза в сутки
-Тикагрелор 60 мг 2 раза в сутки
- Плацебо
Рис. 2. Исследование PEGASUS-TIMI 54: влияние тика-грелора на риск развития событий первичной конечной точки (по [23]). Тикагрелор 90 мг в сравнении с плацебо: отношение рисков 0,85 (95% ДИ 0,75-0,96), p = 0,008; тикагрелор 60 мг в сравнении с плацебо: отношение рисков 0,84 (95% ДИ 0,74-0,95), p = 0,004.
больных ИБС, перенесших ИМ. В американских рекомендациях по лечению стабильной ИБС (2012) в разделе, посвященном антитромбоцитарной терапии, отмечается, что АСК 75-162 мг и клопидогрел 75 мг могут быть назначены у определенных больных с высоким риском осложнений (класс рекомендаций IIb, уровень доказательности B), а в рекомендациях Европейского общества кардиологов по ведению пациентов с хронической ИБС (2013) указывается, что ДАТ имеет преимущества лишь у отдельных категорий пациентов с высоким риском развития ишемических событий [19, 20].
В исследовании DAPT (Dual Antiplatelet Therapy) оценивалась эффективность ДАТ (АСК плюс клопидогрел или прасугрел) у больных, стентированных в остром периоде ИМ, без последующих клинических событий (повторный ИМ, тромбоз стента или кровотечение) [21]. В последующие 12 мес пациентов рандомизировали в две группы - в одной терапию тиенопиридинами прекращали, а в другой продолжали в течение еще 18 мес. Частота основных кар-диальных осложнений была ниже на 29%, а частота тромбозов стентов ниже на 71% в группе продолжающих прием тиенопиридинов, хотя частота кровотечений в этой группе была на 61% выше. Наблюдалась более высокая общая смертность в группе постоянной ДАТ, главным образом за счет внесердечных причин. Следует отметить, что в недавно проведенном метаанализе исследований с постоянной длительной ДАТ подобный результат не подтвердился [22]. Особое внимание привлекает тот факт, что риск спонтанного (не связанного с тромбозом стента) ИМ был ниже в группе постоянной ДАТ, что позволяет предполагать выгоды во вторичной профилактике помимо защиты стента. По данным этого исследования был сделан вывод о том, что постоянная ДАТ показана больным, перенесшим ОКС,
без осложнений в 1-й год наблюдения и не имеющим высокого риска кровотечений [22].
В 2015 г. были представлены результаты исследования PEGASUS-TIMI 54 (Prevention of Cardiovascular Events in Patients With Prior Heart Attack Using Ticagrelor Compared to Placebo on a Background of Aspirin-Thrombolysis in Myocardial Infarction 54), в котором изучались перспективы применения тикагрелора в составе ДАТ в течение более длительного периода (больше года после перенесенного ИМ), т.е. для долговременной вторичной профилактики. В исследование было включено 21 162 больных, перенесших ИМ 1-3 года назад и получающих АСК 75-150 мг/сут [23]. Пациенты в равных пропорциях были рандомизированы в группы приема тикагрелора 90 мг 2 раза в сутки, тикагрелора 60 мг 2 раза в сутки или плацебо 2 раза в сутки. Медиана периода наблюдения составила 33 мес. Первичной конечной точкой эффективности также являлась комбинация ИМ, инсульта и смерти от сосудистых причин. В обеих группах тикагрелора за период наблюдения частота этих событий была достоверно ниже, чем в группе плацебо (7,85; 7,77 и 9,04% соответственно) (рис. 2). При этом профилактическая эффективность тикагрелора не зависела от возраста, пола пациентов, типа ИМ (с подъемом или без подъема сегмента ST), сроков постановки диагноза ИМ, наличия сахарного диабета, применявшейся дозы АСК, ранее проведенной ЧКВ.
Первичной конечной точкой безопасности считали большое кровотечение по классификации TIMI (Thrombolysis in Myocardial Infarction). Как и ожидалось, в группах комбинированной терапии было достоверно больше кровотечений (2,6; 2,3 и 1,06% соответственно), в том числе потребовавших проведения гемотрансфузии или отмены тикагрелора. Однако частота фатальных и внутричерепных кровоизлияний была низкой (0,11; 0,25 и 0,26% и 0,63; 0,71 и 0,6% соответственно) и не различалась между группами [23].
Одной из важных особенностей исследования PEGASUS-TIMI 54 в сравнении с предыдущими исследованиями по изучению длительного применения ДАТ стало то, что в ранее проведенные работы были включены пациенты, продолжавшие беспрерывную терапию более 1 года после ИМ и не имевшие за это время клинически значимых кровотечений, что могло обусловить занижение реальной частоты геморрагических осложнений. В этом исследовании большинство больных получали тикагрелор после перерыва в проведении ДАТ, а эпизоды кровотечения не являлись обязательным критерием прекращения участия в исследовании. Однако больные, у которых имели место недавний эпизод кровотечения, инсульт или имелись показания к терапии антикоагулянтами, в исследование не включались, что не позволяет экстраполировать его результаты на эти популяции.
Эффективность обеих доз тикагрелора была сходной, однако абсолютная частота кровотечений и одышки была номинально выше в группе пациентов, получавших 90 мг
2 раза в сутки, в сравнении с таковой в группе плацебо, что более часто (но также недостоверно) приводило к отмене препарата. Это может свидетельствовать о лучшем соотношении риска и пользы при использовании тикагрелора в дозе 60 мг 2 раза в сутки.
Полученные данные существенно расширяют доказательную базу потенциальной выгоды от применения тикагрелора. Положительные результаты исследования PEGASUS-TIMI 54 позволили FDA (Food and Drug Administration - Управление по контролю качества пищевых продуктов и медикаментов США) в мае 2015 г одобрить приоритетное рассмотрение заявки на применение препарата тикагрелора по новому показанию - у пациентов, перенесших ИМ 1-3 года назад, в составе комбинированной антиагрегантной терапии. Подано регистрационное досье в ЕМА (European Medicines Agency - Европейское медицинское агентство). Огромная программа PARTHENON по изучению применения тикагрелора для профилактики сердечно-сосудистых событий у пациентов с атеросклерозом периферических артерий, ишемическим инсультом или транзиторной ишемической атакой, а также у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями и сопутствующим сахарным диабетом (THEMIS) продолжается.
Заключение
Двойная антитромбоцитарная терапия, включающая АСК в комбинации с тиенопиридиновыми производными (клопидогрел, прасугрел) или тикагрелором, является эффективным методом лечения больных с ОКС. Недавние исследования показали, что использование тикагрелора в составе ДАТ не только значительно снижает риски неблагоприятных событий в 1-й год после ИМ, но и улучшает прогноз при продолжении лечения и через 1-3 года после острого коронарного события.
Список литературы
1. Государственный доклад о реализации государственной политики в охране здоровья за 2014 год // http://www.rosminzdrav. ru/ministry/programms/gosudarstvennyy-doklad-o-realizatsii-gosudarstvennoy-politiki-v-sfere-ohrany-zdorovya-za-2014-god
2. Руководство по атеросклерозу и ишемической болезни сердца / Под ред. Е.И. Чазова, В.В. Кухарчука, С.А. Бойцова. М.: Медиа Медика, 2007.
3. Рациональная фармакотерапия сердечно-сосудистых заболеваний / Под ред. Е.И. Чазова, Ю.А. Карпова. М.: Литтерра, 2014. C. 28-36.
4. Руда М.Я., Аверков О.В., Голицын С.П. и др. Диагностика и лечение больных острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST электрокардиограммы: Клинические рекомендации // Кардиол. вестн. 2014. № 4. C. 3-60.
5. Amsterdam E.A., Wenger N.K., Brindis R.G. et al.; ACC/AHA Task Force Members. 2014 AHA/AHA Guideline for the management of patients with non-ST-elevation ACS: executive summary: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines // Circulation. 2014. V. 130. P. 2354-2394.
6. Task Force on the management of ST-segment elevation acute myocardial infarction of the European Society of Cardiology (ESC); Steg P.G., James S.K., Atar D. et al. ESC Guidelines for the man-
agement of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation // Eur. Heart J. 2012. V. 33. P. 2569-2619.
7. Wiviott S.D., Steg P.G. Clinical evidence for oral antiplatelet therapy in acute coronary syndrome // Lancet. 2014. V. 386. P. 292-302.
8. Wiviotti S.D., Braunwald E., McCabe C.H. et al.; TRITON-TIMI 38 Investigators. Prasugrel versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes // N. Engl. J. Med. 2007. V. 357. P. 2001-2015.
9. Wallentin L., Becker R.C., Budaj A. et al. Ticagrelor versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes // N. Engl. J. Med. 2009. V. 361. P. 1045-1057.
10. Kei A.A., Florentin M., Mikhailidis D.P. et. al. Antiplatelet drugs: what comes next? // Clin. Appl. Thromb. Hemost. 2011. V. 17. P. 9-26.
11. Cattaneo M., Schulz R., Nylander S. Adenosine-mediated effects of ticagrelor: evidence and potential clinical relevance // J. Am. Coll. Cardiol. 2014. V. 63. P. 2503-2509.
12. Cannon C.P., Harrington R.A., James S. et al.; PLATelet inhibition and patient Outcomes Investigators. Comparison of ticagrelor with clopidogrel in patients with a planned invasive strategy for acute coronary syndromes (PLATO): a randomised double-blind study // Lancet. 2010. V. 375. P. 283-293.
13. Held C., Asenblad N., Bassand J.P. et al. Ticagrelor versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes undergoing coronary artery bypass surgery: results from the PLATO (Platelet Inhibition and Patient Outcomes) trial // J. Am. Coll. Cardiol. 2011. V. 57. P. 672-684.
14. James S.K., Roe M.T., Cannon C.P. et al.; PLATO Study Group. Ticagrelor versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes intended for non-invasive management: substudy from prospective randomized PLATelet inhibition and patient Outcomes (PLATO) trial // BMJ. 2011. V. 342. P. d3527.
15. Lindholm D., Varenhorst C., Cannon C.P. et al. Ticagrelor vs. clopidogrel in patients with non-ST-elevation acute coronary syndrome with or without revascularization: results from the PLATO trial // Eur Heart J. 2014. V. 31. P. 2083-2093.
16. Bonello L., Laine M., Kipson N. et al. Ticagrelor increases adenosine plasma concentration in patients with acute coronary syndrome // J. Am. Coll. Cardiol. 2014. V. 63. P. 872-877.
17. Montalescot G., van't Hof A.W., Lapostolle F. et al.; ATLANTIC Investigators. Prehospital ticagrelor in ST-elevation myocardial infarction // N. Engl. J. Med. 2014. V. 371. P. 1016-1027.
18. Bhatt D.L., Flather M.D., Hacke W. et al.; CHARISMA Investigators. Patients with prior myocardial infarction, stroke, or symptomatic peripheral arterial disease in the CHARISMA trial // J. Am. Coll. Cardiol. 2007. V. 49. P. 1982-1988.
19. Task Force Members; Montalescot G., Sechtem U., Achenbach S. et al. 2013 ESC guidelines on the management of stable coronary artery disease: the Task Force on the management of stable coronary artery disease of the European Society of Cardiology // Eur Heart J. 2013. V. 34. P. 2949-3003.
20. Fihn S.D., Gardin J.M., Abrams J. et al.; American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force. 2012 ACCF/AHA/ACP/AATS/PCNA/SCAI/STS guideline for the diagnosis and management of patients with stable ischemic heart disease: a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association task force on practice guidelines, and the American College of Physicians, American Association for Thoracic Surgery, Preventive Cardiovascular Nurses Association, Society for Cardiovascular Angiography and Interventions, and Society of Thoracic Surgeons // Circulation. 2012. V. 126. P. e354-e471.
21. Mauri L., Kereiakes K., Jeh R.W. et al.; the DAPT Investigators. Twelve or 30 months of dual antiplatelet terapy after drug-eluting stents // N. Engl. J. Med. 2014. V. 371. P. 1016-1027.
22. Elmariah S., Mauri L., Doros G. et al. Extended duration dual antiplatelet therapy and mortality: a systemic review and metaanalysis // Lancet. 2014. V. 385. P. 792-798.
23. Bonaca M.P., Bhatt D.L., Cohen M. et al.; PEGASUS-TIMI 54 Steering Committee and Investigators. Long-term use of ticagrelor in patients with prior myocardial infarction // N. Engl. J. Med. 2015. V.372. P. 1791-1800. J
с
