Исследование n-алкильных производных теофиллина методом хроматомасс-спектрометрии Текст научной статьи по специальности «Химические науки»

Органическая химия

УДК 547.857.4+ 543.51 DOI: 10.14529/^ет180402

ИССЛЕДОВАНИЕ ^АЛКИЛЬНЫХ ПРОИЗВОДНЫХ ТЕОФИЛЛИНА МЕТОДОМ ХРОМАТОМАСС-СПЕКТРОМЕТРИИ

К.Ю. Ошеко, Д.Г. Ким, А.Ф. Алзамили, Т.Д. Еременко

Южно-Уральский государственный университет, г. Челябинск, Россия

В настоящей работе методом масс-спектрометрии на газовом хромато-масс-спектрометре GCMS-QP2010 UltraShimadzu проведен анализ спектров и изучено поведение при электронной ионизации 7-аллил-, 7-пропаргил-, 7-(2-(4-бромфенил)-2-оксоэтил)-, 7-металлил-, 7-(2-бромэтил)-, 7-(2-гидроксиэтил)-, 7-[2-(2-хлор-этокси)этил]-, 7-[2-(2-гидроксиэтокси)этил]-, 7-(2,3-дибромпропил)-теофиллинов и 7,7'-этан-1,2-диилбис(теофиллина), выявлены закономерности фрагментации молекул. 7-(2,3-Дибромпропил)теофиллин получен присоединением брома по двойной связи 7-аллилтеофиллина в уксусной кислоте при комнатной температуре в течение 24 часов. 7-[2-(2-Хлорэтокси)этил]- и 7-[2-(2-гидроксиэтокси)этил]теофиллины синтезированы взаимодействием теофиллина с 2,2'-дихлордиэтиловым эфиром, а 7-металлилтеофиллин - алкилированием теофиллина хлористым металлилом при нагревании в ДМФА в присутствии безводного карбоната калия с обратным холодильником в течение 6-8 часов. Структура 7-металлилтеофиллина подтверждена методом протонного магнитного резонанса. В масс-спектрах изученных соединений присутствуют пики, характерные для фрагментации теофиллина. Практически во всех масс-спектрах анализируемых производных теофиллина имеются пики с m/z 180, принадлежащие катион-радикалу теофиллина, что свидетельствует о разрыве связи N-CH2. В случае 7-пропаргил- и 7-(2-(4-бромфенил)-2-оксоэтил)теофиллинов этот пик отсутствует, в случае 7-аллил- и 7-металлилтеофиллинов обладают низкой интенсивностью, что обусловлено более высокой устойчивостью N-алкильной связи. В условиях хроматографи-рования в хроматомасс-спектрометре 7-металлил- и 7-пропаргилтеофиллины подвергаются термической перегруппировке. В масс-спектрах галогенсодержащих соединений проявляется характерное распределение изотопных пиков молекулярного иона: дублет с соотношением интенсивностей приблизительно 1:1 для соединений с одним атомом брома, триплет пиков в случае наличия двух атомов брома, а также дублет в соотношении 3:1 для хлорсодержащих производных. Во всех масс-спектрах галогенсо-держащих соединений эти мультиплеты, как правило, обладают низкой интенсивностью. В случае 7-(2-бромэтил)- и 7-(2,3-дибромпропил)-теофиллинов максимальной интенсивностью обладает пик, обусловленный отрывом бром-радикала. Характерной особенностью всех изученных масс-спектров является элиминирование молекул метил-изоцианата, монооксида углерода и цианистого водорода.

Ключевые слова: теофиллин, масс-спектрометрия, фрагментация, 7-(2,3-дибромпропил)-теофиллин, 7-[2-(2-хлорэтокси)этил]теофиллин, 7-[2-(2-

гидроксиэтокси)этил]теофиллин, 7-металлилтеофиллин.

Введение

Биологическая активность производных ксантина изучается достаточно широко [1-6]. В частности была обнаружена антимикробная и противовоспалительная активность производных ксантинов [6].

Теофиллин - алкалоид, который содержится в листьях чайного куста, препараты его на основе оказывают на организм диуретическое действие, расслабляют гладкую мускулатуру, оказывают стимулирующее действие на центральную нервную систему [7]. Алкилированием теофиллина получены различные ^-замещенные производные, в том числе 7-аллил- (2a) [8-12], 7-пропаргил- (2c) [10, 13-17], 7-(2-(4-бромфенил)-2-оксоэтил)- (2d) [18], 7-(2-бромэтил)- (2e) [1921], 7-(2-гидроксиэтил)теофиллина (2f) [22] и 7,7'-этан-1,2-диилбис(теофиллина) (3) [23],

но в литературе отсутствуют данные об их исследовании методом масс-спектрометрии и не рассматривается их фрагментация.

Обсуждение результатов

Нами впервые изучено поведение при электронной ионизации (ЭИ) полученных соединений 2а, 2d, 2с, 2е, 2^ 3, 7-металлил- (2Ь), 7-[2-(2-хлорэтокси)этил]- 7-[2-(2-

гидроксиэтокси)этил]- (2^ и 7-(2,3-дибромпропил)-теофиллина (4) (схемы 1-3).

O

O" "N

O

RX

O

N

Л

R

Вг

2,

N 2a 2a-d,f-h

O

N

Л

N 4

1

Схема 1. Синтез производных теофиллина 2a R = CH2CH=CH2, 2b R = СН2С(СНз)=СН2, 2c R = C^C^CH, 2d R = CH2COC6H4-Br-4, 2f R = CH2CH2OH; 2g CH2CH2OCH2CH2CI; 2h CH2CH2OCH2CH2OH

2a,c-e X = Br, 2b,f,g,h X = Cl

Соединения 2Ь, 2g, 2h и 4 были синтезированы впервые (схема 1). Дибромаллилтеофиллин 4 получен взаимодействием аллилтеофиллина 2а с бромом. Металлилтеофиллин 2Ь синтезирован алкилированием теофиллина металлилхлоридом при нагревании в ДМФА в присутствии безводного карбоната калия.

O

N N

/> <х

NN

H

N BrC^C^Br^

O

N

/>

N 2e

Схема 2. Взаимодействие теофиллина с 1,2-дибромэтаном

Производные 2g и 2h получены при взаимодействии теофиллина с 2,2'-дихлордиэтиловым эфиром в ДМФА. Очевидно, что эфир 2h является продуктом гидролиза соединения 2g (схема 3).

аД^

(ClCH2CH2)2O K2CO3,DMF *

-OH

1

Схема 3. Взаимодействие теофиллина с 2,2'-дихлордиэтиловым эфиром

В масс-спектрах всех изученных соединений присутствуют пики, характерные для фрагментации теофиллина, которая была опубликована ранее в литературе [24]. Интенсивность пиков молекулярного иона [M]+ соединений 2a-h, 3, 4 варьируется от 15 % до 100 % (табл. 1). В соединениях 2a^ пик молекулярного иона является максимальным.

Во всех масс-спектрах анализируемых соединений, кроме производных 2c и 2d, присутствует пик с m/z 180 (теофиллин), что свидетельствует об отщепление алкильной группы в результате разрыва связей N-CH2.

го с

ф С/>

о с

с

ш с/> ш ёф

^ с < <■

о ф - </5 осг

С 8

ТЗ ф

1 з

N3 (Я* I

Соединение Масс-спектр

т/г 220 203 193 180 162 152 134

[М] [М-ОН]+ [М-С2Н2-Н]+ [М-С3Н4Г [С8Н8К30]+ [с6н8ад+в [С7ВД]+

2а I, % 100 10 17 6 9 8 19

С10Н12К4О2 т/г 122 108 94 81 67 53 41

[С5Н4К30]+ [С5Н6К3]+ [С4Н4К3]+ [С5Н7К]+- [С3Н3М2]+ [С2НК2]+ [С2Н3МГ

/, % 8 15 23 8 36 7 25

т/г 235 234 219 217 206 193 180

[М+1]+ [М] [М-СН3]+ [М-ОН]+ [М-СО]+' [М-С3Н5]+ [М-С4Н6]+*

/, % 15(13) 100 (100) 8(8) 25 (23) 13(14) 24 (24) 5(4)

2Ь СцН14К402 т/г 176 162 148 134 122 121 107

[С9Н10К3О]+ [С7Н7К40]+ [С8Н10К3]+ [С7ВД]+ [С5Н4К30]+ [С7Н9К2]+ [С5Н5К3]+-

I, % 7(7) Ю(8) 16 (15) 10(9) 20 (15) 10 (10) 8(10)

т/г 94 81 67 55 53 42 39

[С6ВД+ [С3Н3К2]+ [С5Н7]+ [С2Н3К2]+ [С2нк2]+ [С2Н4К]+ [С3н3]+

/, % 32 (12) 33 (44) 35 (20) 85 (53) 33 (43) 25 (33) 39 (38)

т/г 218 191 163 134 133 122 106

[М] [м-нскГ [С8Н9]Ч30]+" [с7н6к2оГ [с7н7к3Г [с5н4ад+ [с6н6к2Г

2с /, % 95 (100) 15(7) 15(13) 48 (47) Ю(9) 5(5) 37 (37)

с10н10к4о2 т/г 94 79 67 64 53 41 39

[С4Н4К3]+ [С5Н5КГ [С3Н3К2]+* [С4Н2К]+ [С2нк2]+ [С2н3мг [С3н3]+

/, % 51(19) 12 (12) 100 (75) 18 (19) 20 (16) 14(9) 85 (62)

т/г 376 193 183 155 109 104 81

[М] [С8Н9К402]+ [С7Н4ОВг]+ [С6Н4Вг]+ [С5Н7К3]+ [С7Н30]+ [С3НК20]+

2(1 /, % 15 9 100 20 8 8 13

С15Н13К403Вг т/г 76 68 53

[С4н4г [СзВДГ [С2НК2]+

/, % 13 6 6 -

т/г 288 207 180 152 123 109 95

[М] [М-Вг]+ [с7н8к4о2]+- [С6Н8К40]+- [С5Н5^0]+в [С2Н4Вг]+ [С4Н5К3]+-

2е I, % 46 100 58 12 30 21 90

С9НпК402Вг т/г 81 67 53 42

Вг+ [С3ВД]+ [С2НК2]+ [С2Н4К]+

/, % 10 44 12 16 - - -

2с

С10Н10К4О2

2(1

С15Н13К403Вг

2е

С9НпК402Вг

/, %

т/г

т/г

т/г

I, %

т/г

/, %

га/г

/, %

га/г

7(7)

94 [С6Н8К]4

32 (12)

218 [М]

95 (100)

94

[с4н4к3Г

51(19)

376 [М]

15

76 [С4Н4Г

13

288 [М]

46

81 Вг+ 10

Ю(8)

81

[С3Н3К2]4

33 (44)

191

15(7)

79 [С5Н5К]4

12 (12)

193

[С8Н9К402Г

68

[СзЬадГ

207 [М-Вг]4

100

67

[с3н3к2Г

44

Масс-спектр

193

17

94

[С4Н4К3]4

23

219 [М-СН3]4

¡(8)

148

16(15)

67

[с5н7Г

35 (20)

163 [С8Н9К30Г

15(13)

67

[С3н3к2г

100 (75)

183 [С7Н4ОВгГ

100

53

[сда2Г

180 [С7Н8>1402]4

58

53

[С2НК2]4 12

180 [М-С3н4]4

81

[С5Н7К]4

217 [М-ОН]4

25 (23)

134 [С7н8к3]4

Ю(9)

55

[С2Н3К2]4

85 (53)

134 [С7Н6К20Г

48 (47)

64 [С4Н2К]Н

18 (19)

155 [С6Н4Вг]4

20

152 [С6Н^40]4

12

42 [С2Н4]Ч]4 16

162 [С8Н8К30]'

67

[С3н3к2г

36

206 [М-СО]4

13(14)

122 [С5Н4К30]-

20 (15)

53

[С2НК2]4

33 (43)

133 [С7н7к3]н

10(9)

53

[С2НК2]4

20 (16)

109

[С5н7к3г

123 [С5Н5К30]4

30

152 [С6Н8К40]4

53

[С2нк2]н

193

[м-с3н5г

24 (24)

121

[С7н9к2]-

10 (10)

42 [С2Н4К]4

25 (33)

122 [С5Н4К3Р]н

5(5)

41

[С2Н3К]н

14(9)

104 [С7Н3Р]4

109 [С2Н4Вг]н

21

Таблица 1

134

[С7Н8К3]-

19

41

[С2Н3К]Н

25

180 [М-С4нбг

5(4)

107

[С5н5к3]-

8(10)

39 [С3н3]н

39 (38)

106

[с6н6к2г

37 (37)

39 [С3н3]н

85 (62)

81

[С3НК20]"

13

95

[С4н5к3]"

90

О ■о

о>

-С

ф

о ^

о>

X 2 20

Р° н

Й Ро

А

X *

¡0

Окончание табл. 1

Соединение Масс-спектр

т/г 224 206 193 180 151 136 123

[М] [М-Н20]+' [С8Н10К4О2]+ [С7Н8Н402]+' [С6Н7К40]+- [С6Н6К30]+ [С5Н5К30]+-

и /, % 45 8 22 100 7 6 22

С9Н12К403 т/г 109 95 81 67 53 45 42

[с5н7к3Г [с4н5к3Г [с5н7кГ [СзН3>12]+ [С2нк2]+ [С2н50]+ [С2Н4К]+

/, % 32 60 23 22 10 9 13

т/г 288 286 251 223 207 193 180

[М+2]+* [мГ [М-НС1Г [М-НС1-СО]+* [С9Н10К4О2]+* [С9НпК302]+ [С7н8к402г

/, % 3 10 6 12 33 10 100

СцН15СШ40з т/г 166 151 123 109 95 81 67

[С8Н12КзОГ [С6Н7К40]+ [С5Н5К30]+- [С5Н7К3]+- [С4Н5КзГ [С4н5к2]+ [С3Н3К2]+

/, % 10 5 25 15 37 11 13

т/г 54 [С2Н3^]+- 45 [С2н50]+ 42 [С2ВД+ -

/, % 17 20 19

т/г 268 250 223 207 193 180 166

[мГ [М-Н20-Н]+ [с10н14к4о2]+- [С9Н10К4О2Г [С9НпК302]+ [С7Н8К402]+- [С8Н12К30Г

2Ь /, % 11 6 7 10 14 100 7

СпН16К404 т/г 151 123 109 95 81 67 45

[с6н7ад+ [С5Н5К30]+- [С5Н7К3Г [С4Н5К3]+- [С4н5к2]+ [С3Н3К2]+ [С2н50]+

/, % 5 21 11 36 10 12 50

т/г 386 206 180 122 109 95 81

[М] [С9НпК402] [С7н8к402г [С5Н4К30]+ [С5Н7К3]+ [С5Н7К2]+ [С5Н7К]+-

3 /, % 26 100 24 22 7 16 12

с16н16к8о4 т/г 67 [С3Н3К2]+ 54 [С2Н2К2]+* 42 [С2ВД+ - - - -

/, % 13 7 8

т/г 378 299 220 193 180 162 152

[М] [М-Вг]+ [М-Вг2]+* [М-С2Н2-Н]+ [С7н8к402г [С8Н8ВД+ [М-С3Н4-СО]+'

4 /, % 20 100 29 21 13 19 13

С10Н12К4О2Вг2 т/г 134 119 108 94 81 67 53

[C7H8Nз]+ [С3Н4Вг]+ [С5Н6К3]+ [С4Н4К3]+ [С5Н7К]+- [С3Н3К2]+ [С2Н1Ч2]+

/, % 19 21 10 31 16 48 11

В скобках приведены интенсивности пиков масс-спектров продуктов термической перегруппировки.

Ь О

& I ¡5

ь?

й-* а п

<в -X я: О

гч Ъ

3 ф

8" 00

0) £

* £ ? ?

Э 8!

о д а 2

И «

о

0) 5 о

0) о о

о-£

€ О

8 00 о

г

><

5 ф о

О!

I

II И

Максимальной интенсивностью пик с m/z 180 обладает в случае соединений 2f, 2h и 2g. При фрагментации гидроксиалкилтеофиллина 2f, это, по-видимому, обусловлено характерным для первичных спиртов легким элиминированием воды и ацетилена (схема 4). В случае производных 2h и 2g образование пика с m/z 180 объясняется элиминированием молекул CH2=CH-O-CH2CH2OH и CH2=CH-O-CH2CH2Cl, соответственно.

Схема 4. Фрагментация 7-(2-гидроксиэтил)теофиллина (2f)

Наименьшей интенсивностью пик с m/z 180 обладает при фрагментации аллилтеофиллина 2а, что, вероятно, является признаком более высокой устойчивости связи N-CH2. Об этом также свидетельствует наличие пиков с m/z 162 и 134, обусловленных элиминированием метилизоциа-ната и монооксида углерода (схема 5).

Схема 5. Фрагментация 7-аллилтеофиллина (2a)

Подобная фрагментация наблюдается в случае дибромаллилтеофиллина 4 (схема 6). Молекулярный ион проявляется в виде характерного для соединений с двумя атомами брома триплета пиков. Фрагментация идет по двум путям, в первом случае происходит отщепление молекулы брома с образованием исходного аллилтеофиллина, который в дальнейшем фрагментируется так же, как и соединение 2а.

Максимальной интенсивностью обладает пик с m/z 299, принадлежащий второму пути фрагментации и свидетельствующий о легком отрыве радикала Br. Маленькой интенсивностью (4 %) обладает пик с m/z 242, обусловленный дальнейшей фрагментацией образовавшегося катиона.

В случае соединения 4, как и во всех дальнейших случаях галогенсодержащих соединений, расчет ведется по изотопу с меньшей молекулярной массой.

■ Br2

С N m/z 378

Br

N'

I m/z 299

CH3NCO

TN)

m/z 242

m/z 119

Схема 6. Фрагментация 7-(2,3-дибромпропил)-теофиллина (4)

O

На хроматограмме продукта взаимодействия теофиллина с пропаргилбромидом было обнаружено два вещества с m/z 218, хотя на спектре ЯМР :Н присутствуют сигналы протонов только одного соединения. Таким образом, в условиях съемки масс-спектра (250 °С) происходит пропар-гил-алленовая изомеризация соединения 2c. Ранее аналогичная термическая перегруппировка была обнаружена для 2-пропаргилсульфанил-6-трифторметил-2-тиоурацила [25].

В масс-спектре пропаргилтеофиллина 2c отсутствует пик с m/z 180, что, как и в случае алли-ла 2а, обусловлено высокой устойчивостью связи N-CH2. В масс-спектрах присутствуют пики с m/z 191 и 163, обусловленные отрывом HCN и CO. Одним из интенсивных является пик с m/z 134, обусловленный отрывом метилизоцианата и CO. Пик с m/z 39 свидетельствует об образовании пропаргил-катиона (схема 7).

Аналогично на хроматограмме продукта взаимодействия теофиллина с металлилхлоридом было обнаружено два вещества с m/z 234, хотя на спектре ЯМР Н присутствуют сигналы протонов только одного соединения. На наш взгляд, это обусловлено изомеризацией соединения 2b в условиях съемки масс-спектра (250 °С).

Маленький пик (8 %) с m/z 219 является доказательством отрыва метил-радикала, а интенсивный пик (85-54 %) с m/z 55 - образования металлил-катиона. Как и в случае аллилтеофиллина 2а, в масс-спектре присутствует пик с m/z 193, обусловленный разрывом С-С связи в N-алкильном фрагменте. Наличие пика с m/z 162 свидетельствует о перегруппировке металлильно-го заместителя с атома азота на атом кислорода карбонильной группы. Катион-радикал с m/z 107 образуется в результате элиминирования молекул HCN и CO от катион-радикала с m/z 162, а пик с m/z 81 - в результате дальнейшего раскрытия цикла и отрыва молекулы ацетилена (схема 8).

■HCN и -HCN

,с

m/z 94 H2C=N

CH2N тN 148 CH2N

m/z 121"' v m/z 148 ch2 m/z 176

Схема 8. Фрагментация 7-металлилтеофиллина (2b)

•n^N m/z 107

Для бромалкилтеофиллина 2e наблюдается характерное для монобромсодержащих соединений распределение изотопных пиков молекулярного иона - дублет с соотношением интенсивно-стей приблизительно 1:1. Максимальным является пик, соответствующий катиону, образующемуся при отрыве радикала Вг(схема 9).

Br

O^N^N

H -N

-CO

+

H2C

.. -CH2=CHBr N' N 2 O m/z 180

¿Xj

M -Br .

N N O

2e I m/z 286

.^m-^N

m/z 1 52

Схема 9. Фрагментация 7-(2-бромэтил)теофиллина (2e)

N' -N I m/z 207

Фрагментация бистеофиллина 3 схожа с фрагментацией теофиллина, имеется пик с m/z 206, обусловленный образованием катион-радикала N-винилтеофиллина (схема 10).

/

IN-

У

N- N

O

O'^N-

N N -J 3 m/z 386

/>

N -N I m/z 206

m/z 109

Схема 10. Фрагментация 7,7'-этан-1,2-диилбис(теофиллина) (3)

В случае бромфенацилтеофиллина 2d максимальной интенсивностью в масс-спектре обладает пик с m/z 183, который, как и пик молекулярного иона, имеет изотопный пик M+2, что свидетельствует о наличии атома Br в осколочном фрагменте. На наш взгляд, происходит разрыв связи CH2-CO c образованием ацильного катиона, который в дальнейшем разрушается по двум путям: с отрывом молекул HBr или монооксида углерода (пики с m/z 104 и 155, соответственно) (схема 11).

O

"N O'^N

O

m/z 183

m/z 104

-CO

Br m/z 155

2d m/z 376

Схема 11. Фрагментация 7-(2-(4-бромфенил)-2-оксоэтил)теофиллина (2d)

В масс-спектре эфира 2g наблюдается характерное для молекул с одним атомом хлора распределение изотопных пиков молекулярного иона в соотношении 3:1, присутствует пик с m/z 251, обусловленный отрывом хлороводорода. Дальнейшее элиминирование CO приводит к образованию пика с m/z 223, который фрагментируется с отрывом метилизоцианата, CO и образованием катион-радикала с m/z 166, что свидетельствует об устойчивости 2-(винилокси)этильного фрагмента. Об этом также свидетельствует образование катиона с m/z 193 (схема 12).

O

N

O^N

ГЛ

-N O

J / гнсГ

2g 'm/z 286Cl

ON m/z 251

O^ ГЛ

^v^N O H,CcN^N^ j)

CH2

I \

NO

ГЛ

NO

O

N

J

O ~N

4- C2H4O

CH2 m/z 223

+ + ГЛ

■ CH3NCO, CO "f^N\ O

-3—¡I

n\\

N

m/z 207

N

m/z 166

CH2

m/z193

Схема 12. Фрагментация 7-[2-(2-хлорэтокси)этил]теофиллина (2g)

CH3NCO, H

Фрагментация эфира 2h происходит аналогично фрагментации эфира 2g, в спектре присутствует пик с m/z 251, свидетельствующий об элиминировании воды от молекулярного иона. Присутствуют пики с m/z 223 и 207, обусловленные отрывом винильного и О-винильного радикалов, соответственно (схема 13).

4N

ГЛ N О

/ hlr^^j ХО

2h ,___он I , 2 I , О N N

О

Л-

ГЛ

N О,

Ar'

Г

СНо

m/z 268

СН m/z 251

m/z 223

'N' 'N

m/z 207

Схема 13. Фрагментация 7-[2-(2-гидроксиэтокси)этил]теофиллина (2h)

Экспериментальная часть

Масс-спектры электронного удара сняты на газовом хромато-масс-спектрометре GCMS-QP2010 UltraShimadzu (ЭУ, 70 эВ).

Спектры ЯМР 1Н растворов веществ в ДМСО^6 получены на спектрометре Вгикег (400 МГц), внутренний стандарт ТМС.

7-Аллилтеофиллин (2а). Получен по методу [15].

7-Металлилтеофиллин (2Ь). В 10 мл ДМФА растворить 0,36 г (0,002 моль) теофиллина и 0,41 г (0,003 моль) безводного карбоната калия при нагревании. Затем добавить 0,20 мл (0,002 моль) аллибромида и нагревать в течение 6 ч на водяной бане с обратным холодильником, охладить раствор, отфильтровать и испарить растворитель. Выход: 70 %. Тдл = 72-74 °С. Спектр ЯМР !Н (400 МГц, ДМСО-й'е, м.д., У/Гц): 1,69 (3Н, с, СНз), 3,21 (3Н, с, СНз), 3,43 (3Н, с, СНз), 4,54 (1Н, с, =СНН), 4,87 (1Н, с, =СНН), 4,84 (2Н, с N№2), 8,08 (1Н, с, Н-8).

7-Пропаргилтеофиллин (2c). Получен по методу [13].

7-(2-(4-бромфенил)-2-оксоэтил)теофиллин (2d). В 10 мл ДМФА растворить 0,36 г (0,002 моль) теофиллина и 0,41 г (0,003 моль) безводного карбоната калия при нагревании. Затем добавить 0,55 г (0,002 моль) и-Вг-фенацилбромида и кипятить в течение 6 ч с обратным холодильником, охладить раствор, отфильтровать и испарить растворитель. Выход: 35 %. Тпл = 200-202 °С (лит 201-203 °С)

7-(2-Бромэтил)теофиллин (2е). Получен по методу [19].

7-(2-Гидроксиэтил)-теофиллин (21"). Получен по методу [22].

Взаимодействие теофиллина с 2,2'-дихлордиэтиловым эфиром. В 10 мл ДМФА растворить 0,36 г (0,002 моль) теофиллина и 0,41 г (0,003 моль) безводного карбоната калия при нагревании. Затем добавить 0,23 мл (0,002 моль) 2,2'-дихлордиэтилового эфира и нагревать в течение 8 ч на водяной бане с обратным холодильником, охладить раствор, отфильтровать и испарить растворитель. Остаток обработать ацетонитрилом и отфильтровать. После испарения ацетонит-рила остается смесь 7-[2-(2-хлорэтокси)этил]теофиллина (2g) и 7-[2-(2-гидроксиэтокси)этил]теофиллин (2^. Общий выход: 67 %.

7,7'-Этан-1,2-диилбис(теофиллин) (3). Получен по методу [23].

7-(2,3-Дибромпропил)-теофиллин (4). В 5 мл ледяной уксусной кислоты растворить 0,22 г (0,001 моль) 7-аллилтеофиллина. В 1 мл ледяной уксусной кислоты растворить 0,10 мл брома (0,002 моль). Влить раствор брома по каплям в раствор теофиллина и оставить на сутки. После испарения уксусной кислоты растворить остаток в ацетоне и отфильтровать, после испарения ацетона остается оранжевое масло. Выход: 62 %.

Выводы

Изучено поведение при электронной ионизации 7-аллил-, 7-пропаргил-, 7-(2-(4-бромфенил)-2-оксоэтил)-, 7-металлил-, 7-(2-бромэтил)-, 7-(2-гидроксиэтил)-, 7-[2-(2-хлорэтокси)этил]-, 7-[2-(2-гидроксиэтокси)этил]-, 7-(2,3-дибромпропил)-теофиллинов и 7,7'-этан-1,2-диилбис(теофиллина). Алкилированием теофиллина впервые синтезированы 7-[2-(2-Хлорэтокси)этил]-, 7-металлил- и 7-[2-(2-гидроксиэтокси)этил]теофиллины. При взаимодействии 7-аллилтеофиллина с бромом получен 7-(2,3-дибромпропил)-теофиллин. В масс-спектрах всех

изученных соединений присутствуют пики, характерные для фрагментации теофиллина. Характерной особенностью масс-спектров изученных N-производных теофиллина является элиминирование молекул метилизоцианата, монооксида углерода и цианистого водорода.

Статья выполнена при финансовой поддержке Правительства РФ (Постановление № 211 от 16.03.2013 г., соглашение № 02.A03.21.0011) и в рамках государственного задания (номер 4.9665.2017/8.9).

Литература

1. Synthesis and physicochemical and biological properties of 8-amino-substituted 7-(2-aryl-2-oxoethyl)xanthines / N.I. Romanenko, M.V. Nazarenko, V.I. Kornienko, B.A. Samura // Pharmaceutical Chemistry Journal. - 2014. - V. 48, № 8. - P. 509-512.

2. Synthesis and biological activity of 8-benzylidenehydrazino-3-methyl-7-b-methoxyethylxanthines / N.I. Romanenko, O.A. Pakhomova, D.G. Ivanchenko et al. // Pharmaceutical Chemistry Journal. - 2014. - V. 48, № 7. - P. 444-447.

3. The synthesis and the biological evaluation of new thiazolidin-4-one derivatives containing a xanthine moiety / F.G. Lupascu, O.M. Dragostin, L. Foia et al. // Molecules. - 2013. - V. 8, № 18. -P. 9684-9703.

4. Synthesis and biological activities of novel methyl xanthine derivatives / Ch. Youwei, W. Baolei, G. Yanjun et al. // Chemical Research in Chinese Universities. - 2014. - V. 30, № 1. - P. 98-102.

5. Torres, A.C. Design of a new hypoxanthine biosensor: xanthine oxidase modified carbon film and multi-walled carbon nanotube/carbon film electrodes / A.C. Torres, M.E. Ghica, Ch.M.A. Brett // Analytical and Bioanalytical Chemistry. - 2013. - V. 405, № 11. - P. 3813-3822.

6. Synthesis and antiaggregant activity of 8-substituted 1-alkyl-3-methyl-7-(1-oxothietan-3-yl)xanthines / Yu.V. Shabalina, F.A. Khaliullin, A.A. Spasov et al. // Pharmaceutical Chemistry Journal. - 2013.- V. 47, № 3. - P. 151-153.

7. www.slovar.cc/med/sprav-lek/2519465.html

8. Tanabe, T. The N-alkylation of xanthine derivatives with trialkyl phosphates / T. Tanabe, K. Ya-mauchi, M. Kinoshita // Bulletin of the Chemical Society of Japan. - 1976. - V. 49, № 11. - P. 32243226.

9. Solid liquid phase transfer catalysis: alkylation of theophylline / G. Bram, Y. Bensaid, C. Com-bet-Farnoux et al. // Pharmazie. - 1986. - V. 41, № 6. - P. 431-432.

10. Daly, J.W. Analogs of caffeine and theophylline: effect of structural alterations on affinity at adenosine receptors / J.W. Daly, W.L. Padgett, M.T. Shamim // Journal of Medicinal Chemistry. -1986. - V. 29, № 7. - P. 1305-1308.

11. Caffeine-Based Gold(I) N-Heterocyclic carbenes as possible anticancer agents: synthesis and biological properties / B. Bertrand, L. Stefan, M. Pirrotta et al. // Inorganic Chemistry. - 2014. - V. 53, № 4. -P.2296-2303.

12. Lysakowska, M. Design, synthesis, antiviral, and cytostatic evaluation of novel isoxazolidine analogs of homonucleotides / M. Lysakowska, J. Balzarini, D.G. Piotrowska // Archiv der Pharmazie. -2014. -V. 347, № 5. - P. 341-353.

13. Design, synthesis, anticancer, antimicrobial activities and molecular docking studies of theo-phylline containing acetylenes and theophylline containing 1,2,3-triazoles with variant nucleoside derivatives / R.R. Ruddarraju, A.Ch. Murugulla, R. Kotla et al. // European Journal of Medicinal Chemistry. - 2016. - V. 123. - P. 379-396.

14. 'Click Synthesis' of 1H-1,2,3-triazolyl-based oxiconazole (=(1Z)-1-(2,4-dichlorophenyl)-2-(1#-imidazol-1-yl)ethanone O-[(2,4-Dichlorophenyl)methyl]oxime) analogs / S. Rad, M. Navid, A. Zeinab et al. // Helvetica Chimica Acta. - 2011. -V. 94, № 12. - P. 2194-2206.

15. Click reaction based synthesis, antimicrobial, and cytotoxic activities of new 1,2,3-triazoles / M.R. Sayed Aly, S. Hosam Ali, M. Mosselhi, A. Mosselhi // Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters. - 2015. - V. 25, № 14. - P. 2824-2830.

16. 1,4-Dihydroxyanthraquinone-copper(II) nanoparticles immobilized on silica gel: a highly efficient, copper scavenger and recyclable heterogeneous nanocatalyst for a click approach to the three-

component synthesis of 1,2,3-triazole derivatives in water / S. Hashem, K. Abbas, D. Mohammad Mah-di, Kh. Reza // Journal of the Iranian Chemical Society. - 2012. - V. 9, № 2. - P. 231-250.

17. Copper/graphene/clay nanohybrid: a highly efficient heterogeneous nanocatalyst for the synthesis of novel 1,2,3-triazolyl carboacyclic nucleosidesvia'click'huisgen1,3-dipolar cycloaddition / N.S.R. Mohammad, B. Somayeh, J. Hoseini et al. // Helvetica Chimica Acta. - 2015. -V. 98, № 9. -P.1210-1224.

18. Reactions of xanthinium N(7)-ylides with olefinic dipolarophiles / M. Hori, T. Kataoka, H. Shimizu et al. // Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1: Organic and Bio-Organic Chemistry. - 1987. - P. 1211-1220.

19. New antihistamines: substituted piperazine and piperidine derivatives as novel H1-antagonists / M. Abou-Gharbia, J.A. Moyer, S.T. Nielsen et al. // Journal of Medicinal Chemistry. -1995. - V. 38, № 20. - P. 4026-4032.

20. Ing-Jun Ch., Cho-Jan L. Theophylline-based soluble guanylyl cyclase activators KMUP-1 analogues enhanced cyclic GMP and K+ channel activities on rabbit corpus cavernosum smooth muscle and intercavernous pressure activities. Patent US, no. 209243; 2005.

21. Penny, J. Synthesis and characterization of novel 1,2,3- triazole-linked theophylline and couma-rin S-triazines / J. Penny, T. Mohit, R.S. Diwan // Indian Journal of Chemistry - Section B Organic and Medicinal Chemistry. - 2014. - V. 53, № 3. - P. 311-318.

22. Bayer, F. Verfahren zur darstellung oxalkylsubstituierter derivate von xanthinbasen. Patent DE, no.193799, 1906.

23. Itahara, T. Preparation and NMR study of 7,7'-(a,®-alkanediyl)bis[theophylline], 1,1'-(а,ш-alkanediyl)bis[theobromine], and 1,1'-(a,®-alkanediyl)bis[3-methyluracil] / T. Itahara, K. Imamura // Bulletin of the Chemical Society of Japan. - 1994. - V. 67, № 1. - P. 203-209.

24. Chou, Ch.-H. Isolation and identification by mass spectrometry of phytotoxines in coffea Arabica / Ch.-H. Chou, G.R. Waller // Bot. Bull. Academia Sinica. - 1980. - № 21. - P. 25-34.

25. Фролова, Т.В. Синтез тиазолопиримидиновых и пиримидотиазиновых систем гетероцик-лизацией S- и N-производных 2-тиоурацилов: дис. ... канд. хим. наук / Т.В. Фролова. - Челябинск, 2016. - 150 с.

Ошеко Ксения Юрьевна - аспирант кафедры прикладной и теоретической химии, химический факультет, институт естественных и точных наук, Южно-Уральский государственный университет. 454080, г. Челябинск, проспект Ленина, 76. E-mail: [email protected]

Ким Дмитрий Гымнанович - доктор химических наук, профессор, кафедра прикладной и теоретической химии, химический факультет, институт естественных и точных наук, ЮжноУральский государственный университет. 454080, г. Челябинск, проспект Ленина, 76. E-mail: [email protected]

Алзамили Аммар Фадил Абдулхуссейн - магистрант кафедры прикладной и теоретической химии, химический факультет, институт естественных и точных наук, Южно-Уральский государственный университет. 454080, г. Челябинск, проспект Ленина, 76. E-mail: [email protected]

Еременко Татьяна Дмитриевна - магистрант кафедры прикладной и теоретической химии, химический факультет, институт естественных и точных наук, Южно-Уральский государственный университет. 454080, г. Челябинск, проспект Ленина, 76. E-mail: [email protected]

Поступила в редакцию 28 марта 2018 г.

DOI: 10.14529/chem180402

STUDY OF N-ALKYL DERIVATIVES OF THEOPHYLLINE BY GAS CHROMATOGRAPHY-MASS SPECTROMETRY

K.Yu. Osheko, [email protected]

D.G. Kim, [email protected]

A.F. Alzamili, [email protected]

T.D. Eryomenko, [email protected]

South Ural State University, Chelyabinsk, Russian Federation

In the study fragmentation under electron ionization of 7-allyl-, 7-propargyl-, 7-(2-(4-bromophenyl)-2-hydroxy-oxoethyl)-, 7-methallyl-, 7-(2-bromoethyl)-, 7-(2-hydroxyethyl)-, 7-[2-(2-chloroethoxy)ethyl]-, 7-[2-(2-hydroxyethoxy)ethyl]-, 7-(2,3-dibromopropyl)-theophylline and 7,7'-ethane-1,2-diylbis(theophylline) was investigated by gas chromatogra-phy-mass spectrometry analysis, the main mass fragmentation ways were revealed. 7-(2,3-Dibromopropyl)theophylline was prepared by the addition of bromine to the double bond of 7-allyl-thophylline in acetic acid at room temperature for 24 hours. 7-[2-(2-Chloroethoxy)ethyl]- and 7-[2-(2-hydroxyethoxy)ethyl] theophyllines were obtained by the interaction of theophylline with 2,2'-dichlorodiethyl ether in DMF in the presence of anhydrous potassium carbonate under reflux for 8 h. 7-Methallyltheophylline was synthesized by the interaction of theophylline with a methallylchloride in DMF in the presence of anhydrous potassium carbonate under reflux for 6 h. The structure of 7-methallyltheophylline was confirmed by 1H NMR spectroscopy. The mass spectra of all studied compounds contain peaks characteristic for the fragmentation of theophylline. In almost all mass-spectra there are peaks of theophylline cation radical with m/z 180. This indicates a disruption of the N-CH2 bond. In the cases of 7-propargyl- and 7-(2-(4-bromophenyl)-2-oxoethyl)theophyllines this peak is absent. In the cases of 7-allyl- and 7-methallyltheophyllines peaks with m/z 180 have low intensity, because of higher stability of the N-alkyl bond. 7-Methallyl- and 7-propargyl-theophyllines are thermally rearranged under chromatographic conditions in a spectrometer. There is characteristic distribution of isotope peaks of the molecular ion in the mass spectra of halogen-containing compounds: a doublet with an intensity ratio of approximately 1:1 for compounds with one bromine atom, a triplet of peaks in the case of two bromine atoms, and a doublet with an intensity ratio 3:1 for chlorine-containing derivatives. These multiplets usually have low intensity. The peak of the bromo radical detachment in the case of 7-(2-bromoethyl)- and 7-(2,3-dibromopropyl)-theophyllines has maximum intensity. The elimination of methyl isocyanate, carbon monoxide and hydrogen cyanide molecules is a characteristic feature of all studied mass spectra.

Keywords: theophylline, mass spectrometry, fragmentation, 7-(2,3-dibromopropyl)theophylline, 7-[2-(2-chloroethoxy)ethyl]theophylline, 7-[2-(2-

hydroxyethoxy)ethyl]theophylline, 7-methallyltheophylline.

References

1. Romanenko N.I., Nazarenko M.V., Kornienko V.I., Samura B.A. Synthesis and Physicochemical and Biological Properties of 8-Amino-substituted 7-(2-aryl-2-oxoethyl)xanthines. Pharmaceutical Chemistry Journal, 2014, vol. 48, no. 8, pp. 509-512. DOI: 10.1007/s11094-014-1142-3.

2. Romanenko N.I., Pakhomova O.A., Ivanchenko D.G., Kamyshnyi A.M., Polishchuk N.N. [Synthesis and Biological Activity of 8-Benzylidenehydrazino-3-methyl-7-b-methoxyethylxanthines]. Pharmaceutical Chemistry Journal, 2014, vol. 48, no. 7, pp. 444-447. DOI: 10.1007/s11094-014-1128-1.

3. Lupascu F.G., Dragostin O.M., Foia L., Lupascu D., Profire L. The Synthesis and the Biological Evaluation of New Thiazolidin-4-one Derivatives Containing a Xanthine Moiety. Molecules, 2013, vol. 18, no. 18, pp. 9684-9703. DOI: 10.3390/molecules18089684.

4. Youwei Ch., Baolei W., Yanjun G., Yunyun Zh., Li P., Lixia X., Shujing Y., Zhengming L. Synthesis and Biological Activities of Novel Methyl Xanthine Derivatives. Chemical Research in Chinese Universities, 2014, vol. 30, no. 1, pp. 98-102. DOI: 10.1007/s40242-014-3173-4.

5. Torres A.C., Ghica M.E., Brett Ch.M.A. Design of a New Hypoxanthine Biosensor: Xanthine Oxidase Modified Carbon Film and Multi-Walled Carbon Nanotube/Carbon Film Electrodes. Analytical andBioanalytical Chemistry, 2013, vol. 405, no. 11, pp. 3813-3822. DOI: 10.1007/s00216-012-6631-1.

6. Shabalina Yu.V., Khaliullin F.A., Spasov A.A., Naumenko L.V., Kuznetsova V.A. Synthesis and Antiaggregant Activity of 8-Substituted 1-Alkyl-3-methyl-7-(1-oxothietan-3-yl)xanthines. Pharmaceutical Chemistry Journal, 2013, vol. 47, no. 3, pp. 151-153. DOI: 10.1007/s11094-013-0915-4.

7. www.slovar.cc/med/sprav-lek/2519465.html

8. Tanabe T., Yamauchi K., Kinoshita M. The N-Alkylation of Xanthine Derivatives with Trialkyl Phosphates. Bulletin of the Chemical Society of Japan, 1976, vol. 49, no. 11, pp. 3224-3226. DOI: 10.1246/bcsj .49.3224.

9. Bram G., Bensaid Y., Combet-Farnoux C., Galons H., Miocque M. Solid Liquid Phase Transfer Catalysis: Alkylation of Theophylline. Pharmazie, 1986, vol. 41, no. 6, pp. 431-432.

10. Daly J.W., Padgett W.L., Shamim M.T. Analogs of Caffeine and Theophylline: Effect of Structural Alterations on Affinity at Adenosine Receptors. Journal of Medicinal Chemistry, 1986, vol. 29, no. 7, pp. 1305-1308.

11. Bertrand B. Stefan L., Pirrotta M., Monchaud D., Bodio E., Richard Ph., Le Gendre P., War-merdam E., De Jager M.H., Groothuis G.M., Picquet M., Casini A. Caffeine-Based Gold(I) N-Heterocyclic Carbenes as Possible Anticancer Agents: Synthesis and Biological Properties. Inorganic Chemistry, 2014, vol. 53, no. 4, pp. 2296-2303. DOI: 10.1021/ic403011h.

12. Lysakowska M., Balzarini J.,Design, Piotrowska D.G. Synthesis, Antiviral, and Cytostatic Evaluation of Novel Isoxazolidine Analogs of Homonucleotides. Archiv der Pharmazie, 2014, vol. 347, no. 5, pp. 341-353. DOI: 10.1002/ardp.201300382.

13. Ruddarraju R.R., Murugulla A.Ch., Kotla R., Tirumalasetty Ch.B., Wudayagiri R., Donthabak-thuni Sh., Maroju R., Baburao K., Parasa L.S. Design, Synthesis, Anticancer, Antimicrobial Activities and Molecular Docking Studies of Theophylline Containing Acetylenes and Theophylline Containing 1,2,3-Triazoles with Variant Nucleoside Derivatives. European Journal of Medicinal Chemistry, 2016, vol. 123, pp. 379-396. DOI: 10.1016/j.ejmech.2016.07.024.

14. Rad S., Navid M., Zeinab A., Somayeh B., Gholam Hossein H., Ali Kh.-N. 'Click Synthesis' of 1H-1,2,3-Triazolyl-Based Oxiconazole (=(1Z)-1-(2,4-Dichlorophenyl)-2-(1H-imidazol-1-yl)ethanone O-[(2,4-Dichlorophenyl)methyl]oxime) Analogs. Helvetica Chimica Acta, 2011, vol. 94, no. 12, pp. 21942206. DOI: 10.1002/hlca.201100189.

15. Sayed Aly M.R., Hosam Ali S., Mosselhi M., Mosselhi A. Click Reaction Based Synthesis, Antimicrobial, and Cytotoxic Activities of New 1,2,3-Triazoles. Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2015, vol. 25, no. 14, pp. 2824-2830. DOI: 10.1016/j.bmcl.2015.04.096.

16. Hashem S., Abbas K., Mohammad Mahdi D., Reza Kh. 1,4-Dihydroxyanthraquinone-copper(II) Nanoparticles Immobilized on Silica Gel: a Highly Efficient, Copper Scavenger and Recyclable Heterogeneous Nanocatalyst for a Click Approach to the Three-component Synthesis of 1,2,3-Triazole Derivatives in Water. Journal of the Iranian Chemical Society, 2012, vol. 9, no. 2, pp. 231-250. DOI: 10.1007/s13738-011-0046-3.

17. Mohammad N.S.R., Somayeh B., Hoseini J., Hasan N., Maryam S.Z. Copper/Graphene/Clay Nanohybrid: A Highly Efficient Heterogeneous Nanocatalyst for the Synthesis of Novel 1,2,3-Triazolyl Carboacyclic Nucleosidesvia'Click'Huisgen1,3-Dipolar Cycloaddition. Helvetica Chimica Acta, 2015, vol. 98, no. 9, pp. 1210-1224. DOI: 10.1002/hlca.201500149.

18. Hori M., Shimizu H., Kataoka T., Imai E., Matsumoto Yu., Kawachi M., Kuratani K., Ogura H., Takayanagi H. Reactions of Xanthinium N(7)-Ylides with Olefinic Dipolarophiles. Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1: Organic and Bio-Organic Chemistry, 1987, pp. 1211-1220.

19. Abou-Gharbia M., Moyer J.A., Nielsen S.T., Webb M., Patel U. New Antihistamines: Substituted Piperazine and Piperidine Derivatives as Novel H1-Antagonists. Journal of Medicinal Chemistry, 1995, vol. 38, no. 20, pp. 4026-4032. DOI: 10.1021/jm00020a018.

20. Ing-Jun Ch., Cho-Jan L. Theophylline-based Soluble Guanylyl Cyclase Activators KMUP-1 Analogues Enhanced Cyclic GMP and K+ Channel Activities on Rabbit Corpus Cavernosum Smooth Muscle and Intercavernous Pressure Activities. Patent US, no. 209243; 2005.

21. Penny J., Mohit T., Diwan R.S. Synthesis and Characterization of Novel 1,2,3- Triazole-linked Theophylline and Coumarin S-triazines. Indian Journal of Chemistry - Section B Organic and Medicinal Chemistry, 2014, vol. 53, no. 5, pp. 311-318.

22. Bayer F. Verfahren zur Darstellung Oxalkylsubstituierter Derivate von Xanthinbasen. Patent DE, no. 193799, 1906.

23. Itahara T., Imamura K. Preparation and NMR Study of 7,7'-(a,©-Alkanediyl)bis[theophylline], 1,1'-(a,©-Alkanediyl)bis[theobromine], and 1,1'-(a,a)-Alkanediyl)bis[3-methyluracil]. Bulletin of the Chemical Society of Japan, 1994, vol. 67, no. 1, pp. 203-209. DOI: 10.1246/bcsj.67.203.

24. Chou Ch.-H., Waller G.R. Isolation and Identification by Mass Spectrometry of Phytotoxines in Coffea Arabica. Bot. Bull. Academia Sinica, 1980, vol. 21, pp. 25-34.

25. Frolova T.V. Sintez tiazolopirimidinovykh i pirimidotiazinovykh sistem geterotsiklizatsiey S- i N-proizvodnykh 2-tiouratsilov. Dis. kand. khim. nauk [Synthesis of thiazolopyrimidinium and pyrimido-thiazinium systems by heterocyclization reaction of 2-thiouracils S- and N-derivatives]. Chelyabinsk, 2016, 150 p.

Received 28 March 2018

ОБРАЗЕЦ ЦИТИРОВАНИЯ

Исследование ^алкильных производных теофил-лина методом хроматомасс-спектрометрии / К.Ю. Оше-ко, Д.Г. Ким, А.Ф. Алзамили, Т.Д. Еременко // Вестник ЮУрГУ. Серия «Химия». - 2018. - Т. 10, № 4. - С. 1224. DOI: 10.14529/ЛетШ402

FOR CITATION

Osheko K.Yu., Kim D.G., Alzamili A.F., Eryomenko T.D. Study of N-Alkyl Derivatives of Theophylline by Gas Chromatography-Mass Spectrometry. Bulletin of the South Ural State University. Ser. Chemistry. 2018, vol. 10, no. 4, pp. 12-24. (in Russ.). DOI: 10.14529/chem180402