CC BY
14в контейнер с транспортной средой. Традиционные цитологические препараты окрашивали азуром-эози-ном, из тканевых фрагментов изготовляли клеточный блок (КБ) с использованием в качестве объемлющей среды агара. В 77 наблюдениях выполнено иммуно-цитохимическое исследование (ИЦХ).
Результаты
Пациентами были 99 мужчин и 101 женщина в возрасте от 22 до 89 лет (средний возраст 60 лет). Из 19 больных с опухолями пищевода у 9 диагностирована лейомиома, у 5 — плоскоклеточный рак, у 1 — аденокарцинома, у 1 — гастроинтестиналь-ная стромальная опухоль (ГИСО), у 1 — шваннома и у 2 — отсутствие опухолевого процесса. Из 10 пациентов с опухолью желудка у 6 выявлена ГИСО, у 2 — метастаз колоректального рака, у 1 — шваннома и у 3 — отсутствие опухолевого процесса. У 1 больной с опухолью 12-перстной кишки выявлена ГИСО. Из 168 пациентов с опухолью поджелудоч-
ной железы большинство (96) составили больные с аденокарциномой, у 4 выявлен внутрипротоковый па-пиллярно-муцинозный рак, у 17 — нейроэндокрин-ные опухоли, у 6 — метастаз почечно-клеточного рака, у 2 — солидно-псевдопапиллярный рак, у 7 доброкачественные неоплазмы и у 36 констатировано отсутствие опухолевого процесса. В 50 наблюдениях данные цитологического исследования подтверждены результатами гистологического исследования биопсийного или операционного материала, в 150 наблюдениях их было достаточно для установления клинического диагноза и назначения химиотерапии.
Выводы
1. Цитологического исследования материала, полученного с помощью ЭУС-ТАБ, в большинстве случаев достаточно для установления морфологического диагноза. 2. КБ и ИЦХ способствуют проведению дифференциальной цитоморфологической диагностики.
Список литературы
1. Михетько А . А ., Артемьева А . С . , Ивко О . В . и др . Эндоскопическая эндосонография с тонкоигольной аспирационной биопсией в диагностике опухолей поджелудочной железы //Вопросы онкологии . 2021. Т 67 . № 3 . С . 397-404.
Исследование гена DPYD как маркера токсичности при лекарственном лечении колоректального рака. Клинический случай.
Авторы
Осинин Павел Владиславович, [email protected], ГБУЗ «Московский клинический научный центр им. А.С. Логинова ДЗМ», Москва
Данишевич Анастасия Михайловна, [email protected], ГБУЗ «Московский клинический научный центр им. А.С. Логинова ДЗМ», Москва
Николаев Сергей Эдуардович, [email protected], ГБУЗ «Московский клинический научный центр им. А.С. Логинова ДЗМ», Москва
Бодунова Наталья Александровна, [email protected], ГБУЗ «Московский клинический научный центр им. А.С. Логинова ДЗМ», Москва
Макарова Мария Владимировна, [email protected], ООО «Эвоген», Москва Баранова Елена Евгеньевна, [email protected], ООО «Эвоген», Москва Беленикин Максим Сергеевич, [email protected], ООО «Эвоген», Москва Филоненко Дарья Александровна, [email protected], ООО «Эвоген», Москва
Ключевые слова:
химиотерапия, колоректальный рак, токсичность, DPYD
Актуальность
Химиотерапия — один из основных методов лечения колоректального рака (КРР). Стандарт лекарственного лечения пациентов с КРР включает комбинации с применением фторпроизводных (ФП), в частности капецитабина, введение которых в 5-7% случаев приводит к выраженной или угрожающей жизни токсичности [1]. Дефицит фермента DPYD (дигидропиримидиндегидрогеназы) — генетическое нарушение обмена веществ, связанное с отсутствием или значительным снижением активности DPYD и ас-социированое с тяжелой и даже смертельной токсич-
ностью [2]. Исследование полиморфизмов гена DPYD рекомендовано FDA для прогнозирования токсичности капецитабина [5]. Пациентке Н. (71 год) проведено комбинированное лечение по поводу первично-множественных злокачественных новообразований: рак правого изгиба ободочной кишки сТЗШМО, стадия IIA; рак рекстосигмоидного отдела толстой кишки cT2N0M0, стадия IIA. Выполнена лапароскопиче-ски-ассистированная правосторонняя гемиколэктомия с D2-лимфаденэктомией, передняя резекция прямой кишки, формирование ручного илеотрансверзоанаста-моза «бок в бок», формирование аппаратного сигмо-
ректоанастомоза «конец в конец», формирование превентивной петлевой илеостомы, далее — адъювантная химиотерапия по схеме XELOX. На 3-и сутки отмечено ухудшение общего состояния, слабость II степени, тошнота III степени, рвота II степени, диарея III степени, повышение трансаминаз II степени [3]. «Частых» полиморфизмов гена DPYD не выявлено.
Цель
Определение полиморфных вариантов гена DPYD у пациентки с тяжелой степенью гастроинтестиналь-ной токсичности на фоне терапии капецитабином.
Материалы и методы
Проведено полногеномное исследование (WGS, ~30x) ДНК лейкоцитов венозной крови пациентки и оценка всей кодирующей части гена DPYD на сек-венаторе MGI DNBseq-T7 по протоколам производителя.
Результаты
По результатам WGS выявлен вариант нуклео-тидной последовательности гена DPYD c.496A>G
(NM_000110.4, p.Met166Val, rs2297595) в гетерозиготной форме. Эффект этого полиморфизма на функциональность фермента DPYD до конца не изучен: некоторые исследования связывают его с повышенным риском токсичности 5-фторурацила [7-9], однако другие работы не смогли продемонстрировать такую ассоциацию [10-12]. Авторы некоторых исследований предполагают протектив-ный эффект полиморфизма [13]. Исследования in vitro не смогли установить влияние полиморфизма на функциональность DPYD [14-16]. С учетом тяжелой гастроинтестинальной токсичности произведена редукция дозировки капецитабина на один дозовый уровень, что значимо сни побочные эффекты [4].
Выводы
С учетом результатов нашего исследования и данных научной литературы вариант c.496A>G гена DPYD может рассматриваться как потенциально ассоциированный с риском развития токсичности ка-пецитабина, клиническое значение выявленного варианта требует дальнейшего изучения.
Список литературы
I. Клинические рекомендации «RUSSCO», 2021.
2 . Nature Reviews, Cancer. 2011. Vol . 1. Р 99-108 (с изменениями) . https://www . nature . com/nrc/
3 . Common Terminology Criteria for Adverse Events, version 4 . 0 https://www. nih . gov/
4 . Консорциума по внедрению клинической фармакогенетики (CPIC — Clinical Pharmacogenetics Implementation Con-
sortium) https://cpicpgx . org/
5 . FDA — управление по санитарному надзору медикаментов США . https://www. fda . gov/ В пользу токсичности варианта . 7 . Gross E . et al . Strong Association of a Common Dihydropyrimidine Dehydrogenase Gene Polymorphism with Fluoropyrimi-
dine-Related Toxicity in Cancer Patients, PLoS ON // Public Library of Science . 2008 . Vol . 3 (12) . DOI: 10 ,1371/JOURNAL . PONE 0004003
8 . Ruzzo A . et al . 'Dihydropyrimidine dehydrogenase pharmacogenetics for predicting fluoropyrimidine-related toxicity in the randomised, phase III adjuvant TOSCA trial in high-risk colon cancer patients', British journal of cancer. Br J Cancer. 2017 . 117(9) . Р. 1269-1277 . DOI: 10 ,1038/BJC . 2017 . 289 .
9 . Falvella F. S . et al . (2015) 'DPD and UGT1A1 deficiency in colorectal cancer patients receiving triplet chemotherapy with
fluoropyrimidines, oxaliplatin and irinotecan', British Journal of Clinical Pharmacology. Wiley-Blackwell, 80(3), Р. 581. DOI: 10 .1111/BCP.12631. Против
10 . Etienne-Grimaldi M . C . et al . (2017) New advances in DPYD genotype and risk of severe toxicity under capecitabine, PLoS
ONE // Public Library of Science . Vol .12 (5) . DOI: 10 ,1371/JOURNAL . PONE . 0175998 .
II. Loganayagam A . et al . (2013) Pharmacogenetic variants in the DPYD, TYMS, CDA and MTHFR genes are clinically significant predictors of fluoropyrimidine toxicity // British Journal of Cancer. Nature Publishing Group . Vol . 108 (12) . P. 2505 . DOI: 10 ,1038/BJC . 2013 . 262 .
12 . Madi A . et al . Pharmacogenetic analyses of 2183 patients with advanced colorectal cancer; potential role for common
dihydropyrimidine dehydrogenase variants in toxicity to chemotherapy // European journal of cancer (Oxford, England : 1990) . Eur J Cancer. 2018 . Vol . 102 . P. 31-39 . DOI: 10 ,1016/J . EJCA .2018 . 07 . 009 . Протективный эффект.
13 . Kleibl Z . et al . Influence of dihydropyrimidine dehydrogenase gene (DPYD) coding sequence variants on the development of
fluoropyrimidine-related toxicity in patients with high-grade toxicity and patients with excellent tolerance of fluoropyrimidine-based chemotherapy // Neoplasma . 2009 . Vol . 56 (4) . P. 303-316 . DOI: 10 . 4149/NEO_2009_04_303. In vitro .
14 . Offer S . M . et al . Comparative functional analysis of DPYD variants of potential clinical relevance to dihydropyrimidine de-
hydrogenase activity // Cancer research . 2014 . Vol . 74 (9) . P. 2545-2554. DOI: 10 .1158/0008-5472 . CAN-13-2482.
15 . Offer S . M . et al . (2013) Phenotypic profiling of DPYD variations relevant to 5-fluorouracil sensitivity using real-time cellular
analysis and in vitro measurement of enzyme activity // Cancer research . Cancer Res . Vol . 73 (6) . P. 1958-1968 . DOI: 10 .1158/0008-5472 . CAN-12-3858 .
16 . van Kuilenburg A B . P. et al . Phenotypic and clinical implications of variants in the dihydropyrimidine dehydrogenase gene //
Biochimica et biophysica acta . Biochim Biophys Acta . 2016 .Vol . 1862 (4) . P. 754-762 . DOI: 10 ,1016/J . BBADIS . 2016 . 01. 009 .
