CC BY
55
ЧЕРНИЙ T.B., НАТРУС A.B., ЧЕРНИЙ В.И., АНДРОНОВА И.А., ГУРЬЯНОВ В.Г., ГОРОДНИК Г.А. Донецкий национальный медицинский университет им. М. Горького
ИССЛЕДОВАНИЕ ЭФФЕКТИВНОСТИ НЕЙРОПРОТЕКТОРОВ ПРИ ОСТРОЙ ЦЕРЕБРАЛЬНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ С ПРИМЕНЕНИЕМ МЕТОДА НЕЙРОСЕТЕВОГО МОДЕЛИРОВАНИЯ
Резюме. Статья посвящена применению комбинированных нейротропных средств для лечения острой церебральной недостаточности. Наибольшей активностью в этом отношении обладает комбинация 0,05 г тиотриазолина и 0,2 г пирацетама — препарат Тиоцетам®. Изучение эффективности препарата Тиоцетам® и подбор адекватной дозы препарата у пациентов с острой церебральной недостаточностью различной этиологии проводились с помощью метода интегрального количественного анализа ЭЭГ-паттернов, изучения фармакореактивности и проведения нейросетевого анализа электрической активности мозга человека. Ключевые слова: нейропротекторы, острая церебральная недостаточность, препарат Тиоцетам®.
М1ЖНАРОДНИЙ НЕВРОПОГ1ЧНИЙ ЖУРНАЛ
INTERNATIONAL NEUROLOGICAL JOURNAL |
МЕЖДУНАРОДНЫЙ НЕВРОЛОГИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ /ORIGINAL RESEARCHES/
УДК 616.831-008.64-036.11-085.217.34-08.168:004.032.26
Актуальность
Недостаточно эффективное лечение тяжелой черепно-мозговой травмы (ЧМТ), мозгового инсульта (МИ) и глобальной ишемии мозга требует пересмотра стратегии нейропротекторной терапии [5]: первичная нейропротекция должна быть направлена в первую очередь на восстановление реологических свойств крови, микроциркуляции, эндотелиальной функции, функционального состояния нейроглии и гемато-энцефалического барьера, то есть на участки белого вещества, а не серого. А после этого осуществляется вторичная нейропротекция, влияющая в основном на нейроцит [18].
Одной из универсальных составляющих патогенеза повреждения нервной ткани является трофическая дисрегуляция, приводящая к биохимической и функциональной дифференциации нейронов с инициированием каскада патобиохимических процессов [13]. Традиционно в ангионеврологии применяется ряд препаратов, влияющих на нейропластические, нейро-медиаторные, нейропротективные, нейротрофические и интегративные процессы в мозге [13]. Вторичные нейропротекторы, обладающие трофическими и модуляторными свойствами (нейропептиды), оказывают и регенераторно-репаративное действие, способствуя восстановлению нарушенных функций. К средствам репаративной терапии следует относить и производные гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) — ноотропы [6].
По данным Н.Е. Ивановой, В.С. Панунцева [4], уровень трофического обеспечения вещества мозга
влияет на механизмы некротических и репаратив-ных процессов. Даже при сформировавшемся очаге ишемии высокий уровень трофического обеспечения способствует регрессу неврологического дефицита [4].
В последние годы в связи с прогрессом в области нейрохимии, молекулярной биологии, экспериментальной и клинической фармакологии появилось большое количество исследований, в том числе клини-ко-фармакологических, позволяющих с современной точки зрения представить механизм действия и области применения ноотропных препаратов. Особенно много работ посвящено изучению ноотропила (пирацетама), который до настоящего времени остается эталонным ноотропным препаратом [1, 2].
Особые меры предосторожности необходимо соблюдать при применении ноотропов у больных в коматозных состояниях. Кома служит противопоказанием к применению средств, обладающих стимулирующим действием (психостимуляторов, дыхательных аналеп-тиков, ноотропов). Ноотропы могут вызвать психомоторное возбуждение или судороги, еще больше угнетая кору [7, 16, 17]. Таким образом, вопрос об использовании нейропротекторных свойств ноотропов у больных с тяжелой ЧМТ и мозговым инсультом, осложненными коматозным состоянием, является актуальным.
Решение данной проблемы — оптимизация фармакотерапии за счет применения комбинированных нейротропных средств. Нам представляется перспективным применение церебропротективного препарата, представляющего собой комбинацию пирацетама с тиотриазолином. Препарат Тиоцетам® — нейромета-
болический стимулятор, обладающий дополнительной высокой антиоксидантной, противоишемической активностью, фармакотехнологическими (совместимость с другими препаратами) характеристиками [15].
При изучении эта комбинация продемонстрировала широкий спектр церебропротективных и ноотропных эффектов. Об этом свидетельствует целый ряд экспериментальных исследований (Беленичев И.Ф. и соавт.). Доказана эффективность препарата Тиоцетам® при различных формах ишемии мозга, когда препарат Тиоцетам® достоверно повышал выживаемость животных на 55—70 %, пирацетам — только на 25—35 %, а тиотриазолин — на 40—55 %. Препарат Тиоцетам® значительно снижал угнетение безусловных рефлексов на световые, звуковые и болевые раздражители, достоверно уменьшал нарушения неврологического статуса, улучшал двигательную и ориентировочно-исследовательскую активность [14]. Введение препарата Тиоцетам® приводило к улучшению картины общей гистоструктуры мозга, что выражается в снижении явлений периваскулярного, перицеллюлярного и апикально-дендритного отека, уменьшении числа ишемически измененных нейронов, также уменьшалось число спавшихся капилляров. Доказано также, что препарат Тиоцетам® значительно активирует пролиферацию клеток глии и их функцию, вызывает усиление сателлитоза, что является ведущим фактором обеспечения жизнедеятельности нейронов при развитии ишемических повреждений головного мозга. Увеличивается по сравнению с контролем количество клеток астроглии на единицу площади: в 5—6 раз на фоне применения препарата Тиоцетам®. Увеличивалась скорость элиминации погибших нейронов, по всей видимости, вследствие стимуляции активности микроглиальных клеток мозга [3].
Препарат Тиоцетам® вызывал ослабление процессов нейрональной гибели в сенсомоторной зоне фронтальной коры и СА1 зоне гиппокампа (в 2,5—2,3 раза) в острый период острого нарушения мозгового кровообращения (ОНМК). Введение препарата Тиоцетам® приводило к снижению доли функционально неактивного гетерохроматина в 1,75—2,8 раза в ядрах нейронов лобной коры и гиппокампа. Это свидетельствовало о значительной стимуляции генной активности и об активации процессов трансляции. Препарат Тиоцетам® приводил к достоверному снижению количества частоты случаев цитолиза нейронов в коре и гиппокампе. Препарат Тиоцетам® тормозит истощение запасов глюкозы и гликогена в нейроцитах в острый период ОНМК и внутримозго-вого кровоизлияния (ВК). Одновременно уменьшает гиперпродукцию лактата, нормализует активность глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы. Показатели окислительной продукции энергии (НАД/НАДН, цитохром-С-оксидаза, уровень пирувата, малата и изоцитрата) превосходят уровень контроля. Поддержание препаратом Тиоцетам® окислительного углеводного метаболизма определяет повышение уровня макроэргических фосфатов (АТФ и креатинфосфата),
коррегирует нарушения биоэнергетики мозга при ОНМК преимущественно за счет восстановления аэробных путей продукции энергии [3, 14]. Препарат Тиоцетам®, не оказывая влияния на уровень белка в цитоплазме и митохондриях ишемизированных нейронов, существенно тормозил нарастание фонда свободных аминокислот и их нейродеструктивное действие. Он значительно увеличивал уровень РНК в ядрах нейронов коры и гиппокампа животных с ОНМК и ВК, что указывает на активацию процессов протеинсинтеза и является адаптационной реакцией на гипоксию, обеспечивающей перестройку метаболизма мозга без повышения потребности в кислороде [3]. Препарат Тиоцетам® тормозил активность свободнорадикальных реакций в ишемизированном мозге, достоверно снижая накопление биотоксических продуктов (альдегидов, кетонов). Препарат Тиоцетам® увеличивал активность антиоксидантных ферментов (супероксиддисмутаза, каталаза, глутати-онпероксидаза), повышал фонд а-токоферола [3, 14]. Таким образом, анализируя данные И.Ф. Беленичева и соавт., можно заключить, что в отношении таких механизмов церебропротективного действия, как антиоксидантный, противоишемический, антиамне-стический, препарат Тиоцетам® выгодно отличается от других препаратов рацетамного ряда и производных ГАМК [14]. Определение правил его использования у пациентов с острой церебральной недостаточностью в коматозных состояниях является одной из важных задач неотложной ангионеврологической терапии.
Цель исследования. С помощью метода интегрального количественного анализа ЭЭГ-паттернов, изучения фармакореактивности и проведения ней-росетевого анализа электрической активности мозга человека при острой церебральной недостаточности (ОЦН) различной этиологии (мозговом инсульте и тяжелой ЧМТ) определить эффективную и адекватную дозу препарата Тиоцетам®.
Материал и методы
В нейрохирургическом центре Донецкого областного клинического территориального медицинского объединения (ДОКТМО) было обследовано 49 больных с мозговым инсультом (МИ) различного генеза (31 пациент после ишемического инсульта и 18 больных после геморрагического инсульта) и 96 пациентов с тяжелой ЧМТ, получавших препарат Тиоцетам® дополнительно к стандартному протоколу терапии [16].
При поступлении пациентов в отделение были зафиксированы: степень неврологического дефицита [11] у больных с МИ по Скандинавской шкале инсультов (СШИ), глубина коматозного состояния по шкале комы Глазго (ШКГ) [11] (табл. 1).
Проводили компьютерную томографию и магнитно-резонансную томографию головного мозга, транскраниальную ультразвуковую допплерографию. Регистрация биопотенциалов мозга осуществлялась с помощью нейрофизиологического комплекса, состоящего из 8-каналь-ного электроэнцефалографа фирмы Medicor со специаль-
ным программным обеспечением Brain mapping, в состав которого входили функции быстрого преобразования Фурье и вычисления спектров мощности и когерентности усредненно для следующих частотных диапазонов ЭЭГ: дельта (1—4 Гц), тета (5—7 Гц), альфа (8—12 Гц), альфа-1 (9-11 Гц), бета-1 (13-20 Гц), бета-2 (20-30 Гц) [11]. В протокол каждого исследования входили фоновая запись и регистрация ЭЭГ при ахроматической ритмической фотостимуляции на частотах 2, 5, 10 Гц. Запись по данному протоколу проводилась дважды: за 30 минут до начала введения и через 30 минут после окончания введения ней-ротропного препарата. По вышеописанным частотным диапазонам изучались показатели абсолютной мощности (АСМ, мкВ/^Гц), относительной мощности (ОМ, %) и когерентности (KG, %) — межполушарной когерентности в симметричных лобных (Fp1-Fp2), центральных (С3-С4), височных (Т3-Т4) и затылочных (О1-О2) областях головного мозга, внутриполушарной когерентности в так называемых коротких парах — лобно-центральной (FpC), лобно-височной (FpT), височно-центральной (ТС) и центрально-затылочной (СО) — в левой и правой гемисферах.
Для объективизации интерпретации ЭЭГ применяли метод интегрального количественного анализа ЭЭГ-паттерна [12]. Реактивность центральной нервной системы (ЦНС) оценивали по изменению (%) показателей абсолютной спектр-мощности и интегральных коэффициентов (ИК) в ответ на введение нейротропных препаратов на основании классификации типов реакции ЦНС [12].
Для создания системы автоматической классификации электроэнцефалограмм использовали метод математического моделирования — нейронные сети [10]. В качестве объекта классификации были использованы записи 338 электроэнцефалограмм 82 пациентов с мозговым инсультом различной этиологии и 270 электроэнцефалограмм 133 пациентов с ЧМТ. Нейросетевые модели строились с использованием пакета Statistica Neural Networks [10].
Анализ результатов и их обсуждение
При поступлении в нейрохирургическое отделение интенсивной терапии у пациентов с ОЦН различного генеза был зафиксирован высокий уровень неврологического дефицита (табл. 1) — Ме (±95%) = 8 (4-13) баллов по шкале комы Глазго, что соответствовало уровню сознания от сопора до комы III. Среди пациентов с МИ преобладали женщины (71,4 %) в возрасте старше 60 лет (62 %). Среди больных с тяжелой ЧМТ доминировали мужчины (56,3 %) в возрасте до 50 лет (98 %) (табл. 1).
Первый этап исследования включал определение типов реакций ЦНС на фармакологическое воздействие препарата Тиоцетам® у 145 пациентов с ОЦН по изменению ЭЭГ-показателей до и после введения препарата (рис. 1). На основании классификации типов реакций ЦНС на фармакологическое воздействие у данной категории больных выявлено 11 подгрупп реакций ЦНС, относящихся к 3 основным типам [12].
Второй этап исследования (рис. 1) состоял:
а) из проведения нейросетевого анализа электроэнцефалографических показателей пациентов с МИ и ЧМТ [10];
б) статистического анализа 8 групп типов реакций ЦНС (табл. 2) в ответ на введение препарата Тиоцетам® у пациентов с ОЦН, чьи исходные ЭЭГ-параметры были отнесены к 4 кластерам нейросетевой модели мозгового инсульта и к 4 кластерам нейросетевой модели тяжелой черепно-мозговой травмы.
Для анализа проводилось последовательное построение самоорганизующихся карт Кохонена для выделения от 2 до 16 кластеров. Оптимальное количество различных кластеров, в которые проводится классификация, вычислялось с помощью процедуры расчета коэффициента контрастности разбиения.
^ 1 N R
Contrast = — L —L ,
N i = 1 ri
где суммирование производится по всем N объектам, Rj — «расстояние» от i-го объекта до центра ближайшего к нему кластера, которому он не принадлежит,
Таблица 1. Результаты клинико-неврологического и ЭЭГ-исследований у пациентов с ОНМК
и тяжелой ЧМТ при поступлении в отделение
Показатель МИ Тяжелая ЧМТ Все пациенты с ОЦН
Число исследуемых 49 96 145
Из них мужчин 14 54 68
Из них женщин 35 42 77
Возраст, Ме (±95 %) 59 (53-73) 34(16-49) 48 (16-73)
ШКГ (баллы), Ме (±95%) 9(7-12) 5 (3-6) 8 (4-13)
СШИ (баллы), Ме (±95%) 10 (3-16)
Количество ЭЭГ 49 96 145
Тип ЭЭГ* IV V IV-V
Среднее групп ЭЭГ**, Ме (± 95%) 15 (14-18) 17 (15-20) 16 (14-20)
Состояние сознания Сопор — кома I Кома II-III Сопор — кома III
Примечания: * — тип ЭЭГ по классификации Жирмунской — Лосева; ** — группа ЭЭГ по классификации Жирмунской — Лосева.
Проведение нейросетевого анализа ЭЭГ-показателей 82 пациентов с МИ и 133 больных с ЧМТ с построением нейросетевых моделей мозгового инсульта и тяжелой черепно-мозговой травмы
Разделение множества ЭЭГ
пациентов с МИ на 4 кластера и ЭЭГ больных с тяжелой ЧМТ на 4 кластера
Статистический анализ 8 групп типов реакций ЦНС в ответ на введение препарата Тиоцетам® у пациентов с ОЦН, чьи исходные ЭЭГ-параметры относились к 4 кластерам нейросетевых моделей МИ и ЧМТ
Анализ типов реакций ЦНС на фармакологическое воздействие препарата Тиоцетам® у 145 пациентов с ОЦН
Выводы о зависимости эффективности применения препарата Тиоцетам® от исходной биоэлектрической активности головного мозга
Рисунок 1. Этапы исследования
r — «расстояние» от этого объекта до центра кластера, которому он принадлежит. В случае, когда объекты сосредоточены в основном вблизи центров кластеров, этот показатель будет иметь высокое значение, в случае, когда объекты распределены в пространстве признаков однородно, — низкое. Согласно данным Ю.Е. Ляха, В.Г. Гурьянова [10], аномальное увеличение показателя Contrast указывает на наличие неодно-родностей распределения объектов и эффективность разбиения на данное количество групп. Аномально высокое значение показателя Contrast было выявлено в случае разбиения множества ЭЭГ пациентов с МИ и ЭЭГ больных с тяжелой ЧМТ на 4 кластера.
Наиболее благоприятным (табл. 2, рис. 2) при мозговом инсульте следует считать 2-й кластер ЭЭГ с самым низким уровнем ЭЭГ-дезорганизации (Kfc 1 med), с выраженной степенью участия в формировании тонуса коры подкорковых структур, входящих в состав активирующей холинергической системы (таламус и хвостатое ядро) (Kfc 5 med), с доминированием ЭЭГ-активности в правой гемисфере (Kfc 12 med), с преобладанием корковой составляющей альфа-ритма в левой гемисфере и формированием таламической альфа-активности в правом полушарии (Kfc 14 D и S), с признаками относительной функциональной сохранности таламокортикальных связей для обеспечения адекватных когнитивных процессов в коре (Kfc 15 med) [20].
При мозговом инсульте наиболее неблагоприятным следует считать 4-й кластер ЭЭГ с умеренным уровнем ЭЭГ-дезорганизации, с выраженной степенью активации подкорковых холинергических структур, с мини-
мальным уровнем активности лимбической системы в формировании тонуса коры, с отсутствием значимой ЭЭГ-асимметрии, с преобладанием таламической альфа-активности как в правом, так и в левом полушарии, с признаками функциональной недостаточности таламокортикальных взаимодействий для обеспечения адекватных когнитивных процессов в коре.
Параметры ЭЭГ 1-го кластера отличаются от других кластеров самым высоким уровнем дезорганизации с минимальным уровнем участия в формировании тонуса коры подкорковых структур активирующей холинергической системы, с максимальной степенью активности стволовой системы в формировании тонуса коры, с отсутствием значимой ЭЭГ-асимметрии, с преобладанием таламической альфа-активности в правом полушарии, с выраженной недостаточностью таламокортикальных взаимодействий.
Параметры ЭЭГ 3-го кластера отличаются от других кластеров умеренным уровнем дезорганизации с минимальным уровнем участия в формировании тонуса коры подкорковых структур активирующей холинергической системы, с максимальной степенью активности лимбической системы в формировании тонуса коры, с левополушарной ЭЭГ-асимметрией, с преобладанием таламической альфа-активности в правом полушарии, с умеренной недостаточностью таламокортикальных взаимодействий.
Наиболее благоприятным при черепно-мозговой травме (табл. 2, рис. 3) также следует считать 2-й кластер ЭЭГ с самым низким уровнем ЭЭГ-дезорга-низации, с выраженным участием в формировании тонуса коры подкорковых структур, входящих в состав
Таблица 2. Распределение в кластерах параметров абсолютной спектральной мощности и интегральных коэффициентов при мозговом инсульте и при тяжелой черепно-мозговой травме
Cl 1 МИ Cl 1 ЧМТ Cl 2 МИ Cl 2 ЧМТ Cl 3 МИ Cl 3 ЧМТ Cl 4 МИ Cl 4 ЧМТ
К-во 23 182 43 92 36 104 67 78
Kfc 1 med * 4,35 (3,65 1 )234 II III IV 3,3 (3,13 4)24 II IV 1,98 (1,92 3)134 I III IV 1,7 (1,521 9)134 I III IV 3,1 (2,7-3,3)12 1 11 3,3 (3,033 4)24 I II IV 3,1 (2,8-3,2)12 1 11 5,1 (4,9-5,3)123......
Kfc 5 med* 1,36 (1,2-1,59)2 II 1,4 (1,32-1,45)2 " IV 1,71 (1,58-1,78)13 1 111 1,9 (1,892 0)134 I III IV 1,38 (1,21-1,45)24 11 1,4 (1,06-1,2)2 11 1,6 (1,52-1,7)3 1,5 (1,45-1,6)2 1 11
Kfc 11 med* 1,02 (0,92-1,2)3 1,1 (1,06-1,17)24 IV 0,97 (0,89-1,04)IV 0,95 (0,91-0,99)134 111 IV 0,89 (0,83-0,95)14 1,1 (1,061 2)24 II IV 1,09 (1,04-1,14)3 11 1,46 (1,361 5)123 I II III
Kfc 12 med* 0,03 (-0,150,13)" -0,17 (-0,2-0,12)23..... -0,14 (-0,23-(-0,05))3..... -0,06 (-0,15-(-0,03))13 1 111 0,12 (0,07-0,14)24 11 IV 0,15 (0,11-0,19)124 1 11 IV -0,03 (-0,08 -0,03)3 111 -0,12 (-0,19-(-0,05))3 111
Kfc 14 D* 1,15 (0,97-1,33)2 II 0,93 (0,88-0,98)23 III 0,82 (0,69-0,83)134 1 111 0,8 (0,75-0,83)134 111 IV 1,13 (1,0-1,24)2 11 IV 1,21 (1,171 29)124 I II IV 0,89 (0,85-1,05)2 111 0,94 (0,87-0,99)23.....
Kfc 14 S* 0,99 (0,921,12) 1,1 (1,08-1,15)23..... 1,04 (0,92-1,15)3 111 0,9 (0,85-0,92)14 1 IV 0,85 (0,76-0,97)24 11 IV 0,81 (0,79-0,85)14 1 IV 1,08 (1,0-1,15)3 111 1,13 (1,021 21)23 II III
Kfc 15 med* 2,66 (2,3-3,3)2 II 2,6 (2,46-2,82)2 II 5,06 (4,35 3)134 I III IV 6,0 (5,56 72)134 I III IV 3,42 (2,62-4,01)2 11 2,79 (2,57-3,2)2 11 3,6 (3,2-3,7)2 11 3,11 (2,8-3,33)2 11
ASP 5 S* 9,42 (7,4-13,2)24 II IV 5,7 (5,2-5,99)34....... 4,8 (4,3-5,0)13 1 111 4,3 (3,864 72)34 i III IV 8,5 (7,82-10,0)24 11 IV 8,5 (7,98 8)124 I II IV 5,7 (5,14-6,19)13 1 111 10,8 (9,7512 7)123 i ii III
ASP p2 S* 1,26 (1,1-2,12)24 m 1,09 (0,991 2)3 II iii 0,9 (0,8-1,13)13 111 0,97 (0,9-1,072)3...... 2,0 (1,812 2)24 I II IV 1,52 (1,33-1,85)124 1 11 IV 0,95 (0,85-1,06)13 111 1,02 (0,92-1,11)3.....
Примечания:* — ранговый однофакторный анализ Крускала — Уоллиса. Различие является статистически значимым на уровне значимости р < 0,05; 1234 — критерий Данна. Различие является статистически значимым на уровне значимости р < 0,05;1 " "' " — сравнение формы распределения двух выборок. Критерий хи-квадрат (%2). Различие является статистически значимым на уровне значимости р < 0,05.
Дезинтеграция
Рисунок 2. Изменения модулирующих субсистем активации головного мозга в 1-м (а), 2-м (б), 3-м (в) и 4-м (г) кластерах ЭЭГ при мозговом инсульте Примечания: 1 и 2 — специфический (лемнисковый) проводящий путь; 3 — коллатерали, отходящие от специфического пути к ретикулярной формации ствола мозга; 4а — восходящая активирующая система ретикулярной формации; 4б — таламус; 5 — генерализованное влияние ретикулярной формации через таламокортикальные связи на кору больших полушарий.
Рисунок 3. Изменения модулирующих субсистем активации головного мозга в 1-м (а), 2-м (б), 3-м (в) и 4-м (г) кластерах ЭЭГпри черепно-мозговой травме Примечания: 1 и 2 — специфический (лемнисковый) проводящий путь; 3 — коллатерали, отходящие от специфического пути к ретикулярной формации ствола мозга; 4а — восходящая активирующая система ретикулярной формации; 4б — таламус; 5 — генерализованное влияние ретикулярной формации через таламокортикальные связи на кору больших полушарий.
активирующей холинергической системы (например, таламус и хвостатое ядро), с доминированием ЭЭГ-активности в правой гемисфере, с преобладанием корковой составляющей альфа-ритма как в левой, так и в правой гемисфере, с признаками функциональной сохранности таламокортикальных связей для обеспечения адекватных когнитивных процессов в коре, с минимальным уровнем дельта-и высокочастотной бета-активности в левой гемисфере.
При ЧМТ самым «тяжелым» и неблагоприятным следует считать 3-й кластер ЭЭГ с умеренным уровнем ЭЭГ-дезорганизации, с минимальным уровнем активации подкорковых холинергических структур, со средним уровнем активности лимбической системы в формировании тонуса коры, с левосторонней ЭЭГ-асимметрией за счет доминирования в левой гемисфере медленноволновой дельта-частотной активности (ASP 5 S), с преобладанием таламической альфа-активности справа, с признаками максимально выраженной функциональной недостаточности та-ламокортикальных взаимодействий для обеспечения адекватных когнитивных процессов в коре.
Параметры ЭЭГ 4-го кластера отличаются от других кластеров прежде всего самым высоким уровнем дезорганизации, со средним уровнем участия в формирова-
нии тонуса коры подкорковых структур активирующей холинергической системы, с максимальной степенью активности лимбической системы в формировании тонуса коры, с тенденцией к правосторонней ЭЭГ-асимметрии, с преобладанием таламической альфа-активности в левом полушарии, с выраженной недостаточностью таламокортикальных взаимодействий.
Параметры ЭЭГ 1-го кластера отличаются от других кластеров умеренным уровнем дезорганизации с минимальным уровнем участия в формировании тонуса коры подкорковых структур активирующей холинергической системы, со средним уровнем активности лимбической системы в формировании тонуса коры, с умеренной правосторонней ЭЭГ-асимметрией, с преобладанием коркового компонента альфа-активности как в правом, так и в левом полушарии, с выраженной недостаточностью таламокортикальных взаимодействий.
Реакции на фармакологическое воздействие препарата Тиоцетам® при исходном состоянии биоэлектрической активности головного мозга, характерном для 1-го кластера у пациентов с МИ и для 1-го и 4-го кластеров у больных с тяжелой ЧМТ (табл. 1, 3), резко отличались от всех остальных групп, среди реакций преобладали благоприятные, со снижени-
ем уровня дезорганизации ЭЭГ-паттернов (табл. 3). Именно такие типы реакций ЦНС свидетельствовали о целесообразности применения и об эффективности используемой дозы препарата Тиоцетам® [12].
Интересно, что 1-й кластер в нейросетевой модели МИ и 4-й кластер в нейросетевой модели ЧМТ отличаются от других кластеров самым высоким уровнем дезорганизации (максимально высокие значения 1-го ИК), снижением влияний восходящей активирующей холинергической системы на формирование тонуса коры и выраженной недостаточностью таламокор-тикальных взаимодействий. Функциональная недостаточность таламокортикальных взаимодействий и восходящих активирующих холинергических влияний также являлась типичной для 1-го кластера в нейросетевой модели ЧМТ Но уровень дезорганизации ЭЭГ-паттерна в этом кластере был не столь высоким, что было связано с достаточным уровнем активности лимбической системы (в том числе и септогиппокам-пальных структур) и функционально более связанного с ней правого полушария [9, 21]. Эффективность препарата Тиоцетам® в условиях подобных морфофунк-циональных изменений ЦНС связана, вероятно, со способностью препарата, как и других рацетамов, разнонаправленно влиять на основные нейромедиа-торные системы в различных участках головного мозга. Он увеличивает содержание и оборот серотонина во фронтальной коре мозга и уменьшает — в полосатом теле, гипоталамусе и стволе мозга, повышает уровень и оборот дофамина во фронтальной коре и гипоталамусе, снижает — в полосатом теле [1]. Особенно интересны возможности препарата Тиоцетам® усиливать синтез и выброс ацетилхолина, обратный захват холина в мозге
и повышать чувствительность и число мускариновых рецепторов, что особенно важно в условиях функциональной недостаточности таламокортикальных взаимодействий и восходящих активирующих холинергических влияний [1].
Среди реакций ЦНС на фармакологическое воздействие препарата Тиоцетам® при исходном состоянии биоэлектрической активности головного мозга, характерном для 4-го кластера у пациентов с МИ и для 2-го кластера у больных с тяжелой ЧМТ (табл. 1, 3), доминировали реакции III типа 1-й группы. Это так называемые условно неблагоприятные реакции с умеренной активацией медленноволновой активности, связанные с морфофункциональными перестройками на корковом уровне [12]. Именно такие реакции ЦНС свидетельствуют о необходимости индивидуального пошагового (шаг — 5 мл) подбора (снижения) суточной дозы препарата Тиоцетам® [19].
Интересно, что 4-й кластер ЭЭГ в нейросетевой модели МИ — наиболее неблагоприятный, с выраженной функциональной недостаточностью лимбико-гиппо-кампальных и умеренной недостаточностью стволовых структур, активацией на фоне дезинтеграции талами-ческой системы и таламокортикальных взаимодействий. А 2-й кластер ЭЭГ в нейросетевой модели ЧМТ, наоборот, наиболее благоприятный, с минимальным уровнем дезорганизации ЭЭГ-паттерна, с выраженной функциональной гиперактивацией восходящей холи-нергической системы, лимбико-гиппокампальных и стволовых структур. Доказано, что в остром периоде ОНМК препарат Тиоцетам® вызывает ослабление процессов нейрональной гибели и снижение частоты цитолиза в сенсомоторной зоне фронтальной коры и
Таблица 3. Типы реакций ЦНС на введение препарата Тиоцетам® у пациентов с мозговым инсультом и тяжелой ЧМТ, чьи исходные ЭЭГ-параметры относились к 4 кластерам
Кластеры Cl 1 Cl 2 Cl 3 Cl 4
Количество ЭЭГ в кластерах
МИ (49) ЭЭГ — 12 ЭЭГ — 13 ЭЭГ — 15 ЭЭГ — 9
I° — 12,5 % N1» — 0 % II2* — 50 % III1t — 0 % III2*— 25 % III3° — 12,5 % 2, 3, 4 # I° — 0 % II1 • — 30 % II2* — 0 % III11 — 40 % III2* — 10 % III3° — 20 % 1, 3, 4 & I° — 25 % II1 • — 33,3 % II2*— 0 % III11 — 16,7 % III2* — 0 % III3° — 25 % 1, 2, 4 & I° — 0 % II1 • — 16,7 % II2* — 0 % III11 — 50 % III2* — 0 % III3° — 33,3 % 1, 2, 3 £
ЧМТ (96) ЭЭГ — 12 ЭЭГ — 8 ЭЭГ — 60 ЭЭГ — 12
I° — 0 % IIU — 0,3 % II2* — 33,3 % IIMf — 16,7 % III2* — 16,7 % III3° — 33,3 % 2, 3, 4 # I° — 0 % II1 • — 0 % II2* — 0 % III11 — 50 % III2* — 0 % III3° — 50 % 1, 3, 4 £ I° — 20 % II1 • — 10 % II2* — 13,3 % III11 — 30 % III2* — 3,3 % III3° — 23,4 % 1, 2, 4 & I° — 0 % II1 • — 16,7 % II2* — 33,3 % III11 — 33,3 % III2* — 16,7 % III3° — 0 % 1, 2, 3 #
Примечания: *— снижение дезорганизации ЭЭГ-паттерна; ° — стабильность ЭЭГ-паттерна; | — изменения ЭЭГ с умеренной активацией медленноволновой активности; • — рост дезорганизации ЭЭГ-паттерна; 1, 2, 3, 4 — критерий хи-квадрат, различие с кластером 1, 2, 3, 4 является статистически значимым на уровне значимости р < 0,05; # — оптимальная группа реакций ЦНС в ответ на введение препарата; & — максимально неблагоприятная группа реакций ЦНС в ответ на введение препарата; £ — относительно неблагоприятная группа реакций ЦНС в ответ на введение препарата.
СА1 зоне гиппокампа [14], что, помимо иных «противо-ишемических» действий (интенсификация аэробных путей окисления глюкозы; повышение фонда макроэр-гических фосфатов; активация дыхательной цепи митохондрий и усиление сателлитоза глиальных клеток) [2], может обеспечивать фармакологический эффект при подобных морфофункциональных изменениях ЦНС.
Реакции на фармакологическое воздействие препарата Тиоцетам® при исходном состоянии биоэлектрической активности головного мозга, характерном для 2-го и 3-го кластеров в нейросетевой модели МИ и 3-го кластера в нейросетевой модели тяжелой ЧМТ (табл. 1, 3), также резко отличались от всех остальных групп. Среди них преобладали неблагоприятные реакции ЦНС II типа 1-й группы с выраженным ростом ЭЭГ-дезорганизации, отражающие реализацию фармакологического эффекта препарата Тиоцетам® на уровне неадекватно функционирующих неспецифических ядер таламуса при выраженной стволовой недостаточности [8, 12]. При этом было зарегистрировано достаточно много «гипореактивных» или «ареактивных» реакций I и Ш3 типов [12], причем перераспределение мощности в диапазон бета-2-ритма (Ш3 подгруппы) является как отражением когнитивных процессов, так и признаком активации ГАМК- и серо-тонинергических нейромедиаторных систем головного мозга (Панюшкина, 2000) [21].
Применение препарата Тиоцетам® при подобных исходных состояниях биоэлектрической активности головного мозга требует особого подхода: а) начальная суточная доза не должна превышать 5 мл в течение 3 суток; б) пошаговое (шаг — 5 мл) увеличение суточной дозы возможно только при регистрации реакций ЦНС I, Ш1 и Ш3 типов и неэффективно при регистрации реакций ЦНС Ш группы [19].
Выводы
1. С помощью нейросетевого кластерного анализа количественных параметров ЭЭГ и классификации типа реактивности ЦНС в ответ на введение нейротропного препарата можно прогнозировать эффективность применения этого препарата у пациентов с ОЦН различного генеза.
2. При анализе типов реакций ЦНС в ответ на введение препарата Тиоцетам® были выявлены статистически значимые различия, что доказывает прямую зависимость эффективности фармакологического ответа на данный препарат от исходных электроэнцефалографических параметров у пациентов с ОЦН различного генеза.
3. Оптимальный фармакологический эффект воздействия препарата Тиоцетам® зафиксирован при исходном состоянии биоэлектрической активности головного мозга, характерном для 1-го кластера у пациентов с мозговым инсультом и для 1-го и 4-го кластеров у больных с тяжелой ЧМТ
4. Для получения максимально эффективного воздействия препарата Тиоцетам® при исходных параметрах ЭЭГ, характерных для 4-го кластера у пациентов с МИ и для 2-го кластера у больных с тяжелой ЧМТ, необходим индивидуальный пошаговый (шаг — 5 мл в сутки) подбор суточной дозы препарата Тиоцетам®.
5. Применение препарата Тиоцетам® при исходных параметрах ЭЭГ, типичных для 2-го и 3-го кластеров в нейросетевой модели МИ и 3-го кластера в нейросетевой модели тяжелой ЧМТ, возможно, если начальная суточная доза не превышает 5 мл. Увеличение суточной дозы возможно только при регистрации реакций ЦНС I, III1 и III3 типов и неэффективно при регистрации реакций ЦНС II1 группы.
6. Нейрометаболическую стимуляцию важно начинать как можно раньше, чтобы уменьшить размеры ишемического ядра и увеличить длительность периода терапевтического окна при ОЦН различного генеза.
Список литературы
1. АведисоваА.С.,АхапкинР.В., АхапкинаВ.И., ВеригоН.Н. Пирацетам в свете современных исследований (анализ зарубежных исследований) //Психиатрия и психофармакотерапия. — 2000. — Т. 2, № 6. — С. 178-184.
2. Беленичев И.Ф., Середа Д.А., Дейниченко Ю.К., Бух-тиярова Н.В., Павлов С.В., Кучеренко Л.И. Современные ноотропные препараты: классификация, механизм действия, перспективы применения // Запорожский медицинский журнал. — 2010. — Т. 12, № 5. — С. 122-126.
3. Белетчев 1.Ф., Мазур 1.А. Порiвняльна оцтка антиокси-дантноЧ i nротитемiчноï ди тiотрiазолiну i мрацетаму та гх комбшаци за умов експериментальног теми' головного мозку// Експерим. фiзiологiя та бiохiмiя. — 2001. — № 4. — С. 59-65.
4. Верещагин Е.И. Современные возможности нейропро-текции при острых нарушениях мозгового кровообращения и черепно-мозговой травме (обзорлитературы)//Журн. интенсивной терапии. — 2006. — № 3. — С. 4-28.
5. Гусев Е.И, Скворцова В.И. Ишемия головного мозга. — М.: Медицина, 2001. — 328 с.
6. Дьяконов М.М., Скоромец А.А. Фармакология — практическому здравоохранению // Психофармакол. биол. наркол. — 2007. — Т. 7. Спец. вып. Ч. 1.
7. Компендиум 2005—лекарственные препараты/Под ред. В.Н. Коваленко, А.П. Викторова. — К.: МОРИОН, 2005. — 1920 с.
8. Кропотов Ю.Д. Количественная ЭЭГ, когнитивные вызванные потенциалы мозга человека и нейротерапия / Пер. с англ. под ред. В.А. Пономарева. — Донецк: Издатель Заславский А.Ю., 2010. — 512 с.
9. Леутин В.П., Николаева Е.И. Функциональная асимметрия мозга: мифы и действительность. — СПб.: Речь, 2005. — 368 с.
10. Лях Ю.Е., Гурьянов В.Г., Хоменко В.Н., Панченко О.А. Основы компьютерной биостатистики: анализ информации в биологии, медицине и фармации статистическим пакетом MedStаt. — Д.: Папакица Е.К., 2006. — 214 с.
11. Острова Т.В., Чернш В.1., Шевченко А.1. Алгоритм дiагностики реактивностi ЦНС методами штучного нтелек-ту — Д.: 1ПШ1МОНУiНАЛУ«Наукм i освта», 2004. — 180с.
12. Островая Т.В., Черний В.И., Андронова И.А. Исследование реактивности ЦНС в ответ на фармакологическое воздействие (Тиоцетам®)//Международный неврологический журнал. — 2007. — № 2(12). — С. 53-62.
13. Применение церебролизина при церебральном ишемиче-ском инсульте: Метод. рекомендации/Под ред. чл.-кор. РАМН, проф. В.И. Скворцовой. — М., 2006. — 25 с.
14. Рациональная нейропротекция / И.Ф. Беленичев, В.И. Черний, Ю.М. Колесников и др. — Донецк: Издатель Заславский А.Ю., 2009. — 262 с.
15. Чекман 1.С. Метаболiчнi препарати в сучаснт експе-риментальтй та клiнiчнiй фармакологи'//Актуальт питання
фармацевтично! та медично! науки та практики: 3б. наук. ст. — Запорiжжя, 2002. — Вип. 8. — С. 11-17.
16. Черний В.И., Ельский В.Н., Городник Г.А., Колесников А.Н., Островая Т.В. Острая церебральная недостаточность. — Донецк: Издатель Заславский А.Ю., 2008. — 440 с.
17. Черний В.И., Колесников А.Н., Городник Г.А., Островая Т.В., Чернявский Р.И. Ишемия головного мозга в медицине критических состояний. Нейропротекция (патофизиология, терминология, характеристика препаратов): Метод. рек. — К, 2007. — 72 с.
18. Черний В.И., Островая Т.В., Андронова И.А., Городник Г.А. Современная стратегия церебропротекции: коррекция эндотелиальной дисфункции ГЭБ// Быь, знеболю-вання i ттенсивна тератя. — 2008. — № 2-д. Матерiали V Нацюнального конгресу анестезiологiв Укра!ни 8—12 вересня, м. Ки!в. — С. 358-360.
19. Черний Т.В., Андронова И.А., Черний В.И., Городник Г.А. Алгоритм подбора эффективной и безопасной дозы введения тиоцетама на госпитальном этапе лечения острой церебральной недостаточности// Утверситетська клтка. — 2009. — Т. 5, № 1-2. — С. 61-69.
20. Черний Т.В., Андронова И.А. Оценка зональных различий электроэнцефалограмм, укладывающихся в понятие «норма», с помощью метода интегрального количественного анализа ЭЭГ-паттернов // Архiв клтчног та експериментальног медицины. — 2009. — Т. 18, № 2. — С. 125-135.
21. Шарова Е.В. Современные возможности ЭЭГ в анализе функциональных нарушений при тяжелых повреждениях головного мозга//Нейронауки: теоретичт та клiнiчнi аспекти. — 2009. — Т. 5, № 1-2. — С. 49-58.
Получено 27.02.12 0
Чернй Т.В., Натрус A.B., Чернй B.I., Андронова I.A., Гур'янов В.Г., Городник Г.А. Аонецький нацюнальний медичний ун1верситет im. М. Горького
ДОСД|ДЖЕННЯ ЕФЕКТИВНОСТ НЕЙРОПРОТЕКТОР1В ПРИ ГОСТРМ ЦЕРЕБРАДЬЫЙ НЕДОСТАТНОСП ¡3 ЗАСТОСУВАННЯМ МЕТОДУ НЕЙРООТЬОВОГО МОДЕДЮВАННЯ
Резюме. Стаття присвячена застосуванню комбшованих нейро-тропних засобш для лжування гостро! церебрально! недостаткам! Найбшьшу актившсть в цьому вщношенш мае комбшацы 0,05 г тюгриазолшу й 0,2 г працетаму — препарат Тюцетам®. Вивчення ефекгивносп препарату Тюцетам® та пщб1р адекватно! дози препарату в пащенпв i3 гострою церебральною недостатшстю р1зно! етюлогп проводилися за допомогою методу штегрального ыльюсного анал1зу ЕЕГ-патернш, вивчення фармакореакгивносп й проведения нейро-спъового анал1зу електрично! активном! мозку людини.
K™40Bi слова: нейропротектори, гостра церебральна недо-статшсть, препарат Тюцетам®.
Cherniy T.V., Natrus L.V., Cherniy V.I., Andronova I.A., Guryanov V.G., Gorodnik G.A.
Donetsk National Medical University named after M. Gorky, Donetsk, Ukraine
STUDY OF NEUROPROTECTORS' EFFICACY
IN ACUTE CEREBRAL INSUFFICIENCY USING NEURAL NETWORK MODELING
Summary. The article deals with use of combined neurotropic drugs for treatment of acute cerebral insufficiency. In this regard combination of thiotriazolin 0.05 g and piracetam 0.2 g (Thioce-tam®) appears to be most effective. Study ofThiocetam® efficacy and adjustment of adequate drug dosage in patients with acute cerebral insufficiency of different origin was carried out using integrated quantitative analysis of EEG patterns, study of pharmacorespon-siveness and carrying out of neural network analysis of electrical activity in the brain.
Key words: neuroprotectors, acute cerebral insufficiency, Thiocetam®.
