CC BY
69
УДК 577.21:616.248-053.2
р.р. мурзина1, а.с. карунас2, р.ф. гатиятуллин3, ю.ю. Федорова2, э.к. хуснутдинова2, Э.н. ахмадеева3
1Республиканская детская клиническая больница, 450106, г. Уфа, ул. Степана Кувыкина, д. 98 2Институт биохимии и генетики Уфимского научного центра РАН, 450054, г. Уфа, пр. Октября, д. 71 3Башкирский государственный медицинский университет, 450000, г. Уфа, ул. Ленина, д. 3
Исследование ассоциации полиморфных вариантов гена ариламин-^ацетилтрансферазы 2 с развитием бронхиальной астмы у детей
Мурзина регина рафисовна — кандидат медицинских наук, врач аллерголог-иммунолог аллергологического отделения, тел.: (347) 229-08-43, +7-905-002-0567, е-mail: [email protected]
Карунас Александра Станиславовна — доктор биологических наук, доцент, старший научный сотрудник лаборатории молекулярной генетики человека, тел. (347) 235-60-88, е-mail: [email protected]
гатиятуллин радик Фидагиевич — доктор медицинских наук, профессор кафедры госпитальной педиатрии с курсом поликлинической педиатрии, тел. (347) 255-73-26, е-mail: [email protected]
Федорова Юлия Юрьевна — кандидат биологических наук, научный сотрудник лаборатории молекулярной генетики человека, тел. (347) 235-60-88, е-mail: [email protected]
Хуснутдинова Эльза Камилевна — доктор биологических наук, профессор, заведующая лабораторией молекулярной генетики человека, тел. (347) 235-60-88, е-mail: [email protected]
Ахмадеева Эльза набиахметовна — доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой госпитальной педиатрии, тел. (347) 255-73-26, е-mail: [email protected]
Проведен анализ полиморфных вариантов rs1799929, rs1799930, rs1799931 гена ариламин-^ацетилтрансферазы 2 (NAT2) у детей с бронхиальной астмой и здоровых индивидов различной этнической принадлежности, проживающих в Республике Башкортостан. Обнаружена ассоциация гомозиготного генотипа rs1799929*Т/Т со средне-тяжелым течением бронхиальной астмы у детей. Выявлена ассоциация генотипа rs1799930*А/А с умеренным/значительным снижением ЖЕЛ и ОФВ1 у больных БА и ассоциация аллеля rs1799931*А с риском развития обострения БА по данным суточной вариабельности ПСВ.
Ключевые слова: бронхиальная астма, полиморфный вариант, ген ариламин^-ацетилтрансферазы 2.
R.R. MuRZINA1, A.S. KARuNAS2, R.Ph. GATIYATuLLIN3, Yu.Yu. FEDoRoVA2, E.K. KHuSNuTDINoVA2, E.N. AKHMADEEVA3
Republican Children's Clinical Hospital, 98 Stepan Kuvykin Str., Ufa, Russian Federation, 450106 2Institute of Biochemistry and Genetics of the Ufa Scientific Center of the Russian Academy of Sciences, 71 Oktyabrya Str., Ufa, Russian Federation, 450054
3Bashkir State Medical University, 3 Lenin Str., Ufa, Russian Federation, 450000
Research of association of polymorphic variants of gene arylamine-N-acetyltransferase 2 with the development of bronchial asthma in children
murzina R.R. — Cand. Med. Sc., allergist-immunologist of the allergy department, tel.: (347) 229-08-43, +7-905-002-05-67, e-mail: [email protected]
Karunas A.S. — D. Biol. Sc., Associate Professor, Senior Researcher of the Laboratory of Human Molecular Genetics, tel. (347) 235-60-88, e-mail: [email protected]
УН
алогия. пульмонологи
Gatiyatullin R.Ph. — D. Med. Sc., Professor of the Department of Hospital pediatrics with the course of an outpatient pediatrics, tel. (347) 255-73-26, e-mail: [email protected]
Fedorova Yu.Yu. — Cand. Biol. Sc., Rresearcher of the Laboratory of Molecular Human Genetics, tel. (347) 235-60-88, e-mail: [email protected]
Khusnutdinova E.K. — D. Biol. Sc., Professor, Head of the Laboratory of Molecular Human Genetics, tel. (347) 235-60-88, e-mail: [email protected] Akhmadeeva E.N. — D. Med. Sc., Professor, Head of the Department of Hospital Pediatrics, tel. (347) 255-73-26, e-mail: [email protected]
The analysis of polymorphic variants rs1799929, rs1799930, rs1799931 of gene arylamine-N-acetyltransferase 2 (NAT2) in children with bronchial asthma and healthy individuals of different ethnic backgrounds living in the Republic of Bashkortostan was performed. The association of the homozygous genotype rs1799929*T/T with medium-severe bronchial asthma in children was found. The association of genotype rs1799930*A/A with moderate/significant decrease in VC and FEV1 in patients with bronchial asthma and association of allele rs1799930*A (22,5%) with the risk of asthma exacerbation according to the daily variability of PEF were revealed. Key words: bronchial asthma, polymorphic variant, gene arylamine-N-acetyltransferase 2.
Бронхиальная астма (БА) остается серьезной проблемой здравоохранения во всем мире. Согласно эпидемиологическим данным, во многих странах отмечается прогрессивный рост ее в детском возрасте [1, 2]. БА является многофакторным заболеванием, в развитии которого принимает участие множество генетических и внешнесредовых факторов. Генетический полиморфизм ацетилирования может влиять на патогенез различных многофакторных заболеваний, в том числе и БА [3, 4]. Ариламин-N-ацетилтрансфераза 2 (NAT2) является одним из генов II фазы биотрансформации и принимает участие в детоксикации и метаболизме различных ксенобиотиков, к которым относятся используемые лекарственные препараты и экзогенные химические вещества. Различные аллельные варианты гена NAT2, приводящие к изменениям активности фермента, могут модулировать риск развития БА. Изучение роли полиморфных вариантов генов ферментативной системы метаболизма в развитии Ба привлекательно с точки зрения оценки возможных клинических особенностей течения заболевания и понимания механизмов влияния генетических факторов на эффективность применяемых лекарственных средств.
Цель работы — анализ ассоциации полиморфных локусов гена NAT2 (rs1799929, rs1799930, rs1799931) с развитием бронхиальной астмы у детей, проживающих в Республике Башкортостан (РБ).
Материал и методы
В работе использованы образцы ДНК 297 неродственных индивидов различной этнической принадлежности в возрасте от 4 до 17 лет, проживающих на территории РБ.
Основную группу (196 человек) составили дети с БА (136 мальчиков и 60 девочек) различной этнической принадлежности (русские — 33, татары — 68, башкиры — 32, метисы — 63). В обследуемой группе пациентов легкое течение БА (интермитти-рующее и персистирующее) отмечалось у 59,7% (n = 117), средней тяжести — 19,4% (n=38), тяжелое течение — 20,9% (n=41) детей. Диагноз БА устанавливался в соответствии с критериями GINA [2015] и критериями отечественных программных документов по диагностике, лечению и профилактике БА [1].
Оценку функции внешнего дыхания определяли детям с БА старше 5 лет на спирографе (Erich Jaeger, Германия). Оценка результатов выполнялась согласно границам норм и градаций патологических
отклонений показателей кривой «поток-объем» (в процентах от должных величин, заложенных в компьютерную базу спирометра). Оценивались такие показатели, как: жизненная емкость легких (ЖЕЛ), форсированная жизненная емкость легких (ФЖЕЛ), объем форсированного выдоха за 1 сек. (ОФВ1), максимальные объемные скорости потока кривой в точках, соответствующих объему легких 75%, 50%, 25% ФЖЕЛ (МОС 75, МОС 50, МОС 25, соответственно). Градации нормы и снижение параметров спирограммы в % от долженствующей величины для детей до 18 лет оценивались по Клементу Р.Ф. и Зильберу Н.А., 1994 [5]. Суточную вариабельность пиковой скорости выдоха (ПСВ) определяли по формуле: (ПСВ утром - ПСВ вечером)/0,5*(ПСВ утром + ПСВ вечером)*100%.
В качестве группы контроля обследован 101 практически здоровый респондент, без признаков проявления аллергии, отягощенного семейного ал-лергологического анамнеза и низким уровнем IgE в сыворотке крови (русские — 30, татары — 37, башкиры — 11, метисы — 23).
Геномную ДНК выделяли из лимфоцитов периферической крови методом фенольно-хлороформной экстракции [6]. Анализ полиморфных вариантов rs1799929, rs1799930, rs1799931 гена NAT2 проводили методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) синтеза ДНК на амплификаторах «Mastercycler» (Eppendorf, Германия) и T100 (Bio-Rad, США). Для амплификации использовали реакционную смесь объемом 25 мкл, которая содержала 2,5 мкл 10xTaq-буфера (67 мМ трис-HCl (pH 8,8), 16,6 мМ (NH4)2 SO4, 2,5 мМ MgCl2, 0,01% Tween-20), 0,1 мкг геномной ДНК, смесь dNTP (dATP, dGTP, dCTP, dTTP по 200 мкМ каждого), 1 ед. ДНК-полимеразы Thermus aquaticus (Силекс, Россия) и 5-10 пМ локусспецифичных олигонуклеотидных праймеров. Для определения нуклеотидных замен методом полиморфизма длин рестрикционных фрагментов (ПДРФ-анализ) проводили гидролиз амплифицированных фрагментов соответствующей рестриктазой. Последовательности праймеров, размеры амплифицируемых фрагментов, названия рестриктаз описаны ранее [7]. Результаты ПДРФ-анализа оценивали путем проведения вертикального электрофореза в 7% поли-акриламидном геле с последующим окрашиванием бромистым этидием и визуализацией в проходящем ультрафиолетовом свете.
Для проверки соответствия наблюдаемого распределения частот генотипов теоретически ожидаемому равновесному распределению по закону Харди — Вайнберга использовался критерий х2.
При сравнении частот аллелей и генотипов в группах больных и контроля применялся критерий х2 для таблиц сопряженности 2x2 с поправкой Йейт-са на непрерывность. В случае наличия статистически значимых отличий в исследуемых выборках проводилась оценка показателя отношения шансов (odds ratio, OR) и его 95% доверительного интервала (CI95%).
Результаты и обсуждение
Проведено исследование распределения частот аллелей и генотипов трех полиморфных вариантов гена NAT2: rs1799929 (с.481С>Т), rs1799930 (c.590G>A (p.Arg197Glu)), rs1799931 (c.857G>A (p.Gly286Glu)), которые соответствуют аллелям NAT2*5, NAT2*6 и NAT2*7, у больных бронхиальной астмой и здоровых индивидов различной этнической принадлежности, проживающих в РБ. Данные аллели определяют фенотип медленного ацетили-рования, который преобладает на Ближнем Востоке (Египет, Морокко), где частота медленных ацетиля-торов составляет около 70,0%. Среди негроидных популяций частота медленных ацетиляторов варьирует от 18,0 до 80,0%. В популяциях европеоидов эта частота составляет 50,0%, у монголоидного населения — 10,0-15,0% [8]. По данным Голден-ковой-Павловой И.В. и соавт., распространенность «быстрых» и «медленных» ацетиляторов среди жителей г. Москвы статистически значимо не различается и составляет 44,0 и 47,0%, соответственно [3].
Проведенный нами анализ распределения частот аллелей полиморфного варианта rs1799929 (с.481С>Т) гена NAT2 не выявил статистически значимых отличий между основной и контрольной группами в общей выборке (р>0,05) (табл. 1). Частота аллеля rs1799929*T в группах здоровых детей и больных БА была сопоставима и составила 33,17 и 34,5%, соответственно.
При сравнении частот аллелей и генотипов полиморфного варианта rs1799929 (с.481С>Т) гена NAT2 в зависимости от степени тяжести заболевания, нами была выявлена ассоциация генотипа rs1799929*T/T со среднетяжелым течением БА (частота генотипа у больных — 18,42%, в контроле — 5, 94%, р=0,01; OR=3,58, CI95% 1,12-11,44) (см. рис.).
Аллель rs1799929*T определялся с частотой 32,05% у лиц с легкой формой БА, 40,79% — со среднетяжелой формой и 34,15% — у респондентов с тяжелой формой заболевания (табл. 1). Нужно отметить, что с увеличением тяжести заболевания у детей с БА частота гомозиготного генотипа rs1799929*C/C уменьшалась с 44,44 до 39,02%, а гетерозиготного генотипа rs1799929*C/T увеличивалась с 47,01 до 53,66%.
При последующем разделении общей выборки детей по этнической принадлежности нами были сформированы группы сравнения среди русских и татар. Индивиды башкирской и смешанной этнической принадлежности были исключены при последующем анализе ввиду их малочисленности. Нами не обнаружено отличий в распределении частот аллелей между основной и контрольной группами среди детей русской принадлежности. У больных БА частота аллеля rs1799929*T составила 36,36%, в группе контроля — 31,67%%. У лиц татарской этнической принадлежности обнаружена тенденция повышения частоты аллеля rs1799929*T у детей, больных БА (44,12%), по сравнению с контрольной группой (31,08%) (р=0,06).
Обнаруженная нами ассоциация генотипа rs1799929 T/T со среднетяжелой формой БА и тенденция повышения частоты аллеля rs1799929*T у детей татарской этнической принадлежности, больных БА, согласуются с результатами других исследований. Так, в работах Zielinska E. c соавт. было показано, что медленные ацетиляторы преобладают в группе пациентов с аллергией, проживающих на территории центральной Польши, по сравнению с контролем [9]. Достоверное увеличение частот генотипов, определяющих фенотип медленного ацетилирования среди больных с аллергическими заболеваниями из Польши, было отмечено и в работах Gawronska-Sklarz B. с соавт. [10, 11]. Описана ассоциация между медленным ацетилированием, обусловленным сочетанием генотипов гена NAT2, и чувствительностью в астме у больных из Турции и Индии [12-14]. Однако полученные ассоциации не согласуются с исследованиями Макаровой С.И., в которых было показано, что аллель T данного полиморфного локуса является протективным, а отсутствие этого аллеля связано
Рисунок.
Распределение частот генотипов и аллелей полиморфного варианта ге1799929 (с.481С>Т) гена NAT2 у больных среднетяжелой формой БА и в группе контроля
70.00%
00,00%-
50.00%-
40.00% -
30.00%
20.00%-
10,00% ■
0.00% J
■ JIlflTLHt £А □ К ■>■• ipi»jvici:i Груши
ос
CT
TT
Таблица 1.
Распределение частот аллелей и генотипов полиморфного варианта ге1799929 (с.481С>Т) гена NAT2 у больных БА и здоровых индивидов
Аллели Генотипы
Группа С пк Т пк N СС СТ пк ТТ пк N
Контрольная группа 135 66,83±3,31 67 33,17±3,31 202 40 39,6±4,87 55 54,46±4,96 6 5,94±2,35 101
Легкая форма БА 159 67,95±3,05 75 32,05±3,05 234 52 44,44±4,59 55 47,01±4,61 10 8,55±2,59 117
Группа боль- Средне-тяжелая форма БА 45 59,21±5,64 31 40,79±5,64 76 14 36,84±7,83 17 44,74±8,07 7 18,42±6,29 38
ных БА Тяжелая форма БА 54 65,85±5,24 28 34,15±5,24 82 16 39,02±7,62 22 55,66±7,79 3 7,32±4,07 41
БА в целом 258 65,84±2,4 134 34,18±2,4 392 82 41,84±3,52 94 47,96±3,57 20 10,2±2,16 196
Примечание к таблицам 1-3: N — объем выборки; п: — численность групп; р : — частота генотипа (аллеля); sp — ошибка
Таблица 2.
Распределение частот аллелей и генотипов полиморфного варианта ге1799930 (c.590G>A (p.Argl97Glu)) гена NAT2 у больных БА и здоровых индивидов
Аллели Генотипы
Группа G п, Pi±sp А ni, Pi±sp N GG ni, Pi±sp GA ni, Pi±sp АА Pi±sp N
Контрольная группа 148 73,27±3,11 54 26,73±3,11 202 54 53,47±4,96 40 39,6±4,87 7 6,93±2,53 101
Легкая форма БА 163 69,66±3,01 71 30,34±3,01 234 56 47,86±4,62 51 43,59±4,58 10 8,55±2,59 117
Группа больных БА Средне-тяжелая форма БА 52 68,42±5,33 24 31,58±5,33 76 16 42,11±8,01 20 52,63±8,1 2 5,26±3,62 38
Тяжелая форма БА 60 73,17±4,89 22 26,83±4,89 82 21 51,22±7,81 8 43,9±7,75 2 4,88±3,36 41
БА в целом 275 70,15±2,31 117 29,85±2,31 392 93 47,45±3,57 89 44,41±3,56 14 7,14±1,84 196
с развитием астмы у детей русской этнической принадлежности [15, 16].
Таким образом, в результате проведенного исследования полиморфного варианта ^1799929 (с.481С>Т) гена NAT2 обнаружена ассоциация гомозиготного генотипа ^1799929*Т/Т со среднетя-желым течением БА и выявлена тенденция повышения частоты аллеля ^1799929*Т у детей татарского происхождения, больных БА.
Анализ распределения частот аллелей и генотипов полиморфного варианта ^1799930 (c.590G>A (p.Arg197Glu)) гена NAT2 не выявил статистически значимых отличий между основной и контрольной группами в общей выборке (р>0,05). Частота аллеля ^1799930*А в группах здоровых и больных БА детей составила 26,73 и 29,85%, соответственно (табл. 2).
Исследование данного полиморфного варианта гена NAT2 не выявило ассоциаций с возрастом,
Таблица 3.
Распределение частот аллелей и генотипов полиморфного варианта ге1799931 (c.857G>A (p.Gly286Glu)) гена NAT2 у больных БА и здоровых индивидов
Аллели Генотипы
Группа G Ц, Pi±sp А N GG Ц, Pi±sp GA Ц, АА N
Контрольная группа 182 90,1±2,1 20 9,9±2,1 202 82 81,19±3,89 18 17,82±3,81 1 0,99±0,99 101
Легкая форма БА 204 87,93±2,14 28 12,07±2,14 232 91 78,45±3,82 22 18,97±3,64 3 2,59±1,47 116
Группа больных БА Средне-тяжелая форма БА 70 92,11±3,09 6 7,89±3,09 76 32 84,21±5,92 6 15,79±5,92 0 38
Тяжелая форма БА 69 84,15±4,03 13 15,83±4,03 82 30 73,17±6,92 9 21,95±6,46 2 4,88±3,36 41
БА в целом 343 87,95±1,65 47 12,05±1,65 390 153 78,46±2,94 37 18,97±2,81 5 2,56±1,13 195
полом и эффективностью терапии у детей с БА (р>0,05). Обнаружено, что у больных умеренным/ значительным снижением ЖЕЛ гомозиготный генотип ^1799930*А/А встречается значительно чаще, чем в контрольной группе (22,73 и 6,93% соответственно) (р=0,02; ОЯ=3,95; С195% 1,12-13,9). Кроме этого, отмечено увеличение частоты генотипа ^1799930*А/А у больных с умеренным/значительным снижением ОФВ1 — 33,33% по сравнению с 6,93% в контроле (х2=4,14; р=0,04; ОЯ=6,71; С195% 1,38-32,7).
При сравнении частот аллелей и генотипов полиморфного локуса ^1799930 (c.590G>A) гена ЫАТ2 у больных БА с разной степенью тяжести заболевания, нами не было выявлено значимых отличий от здоровых индивидов (р>0,05) (табл. 3). Частота ал-леля ^1799930*А варьировала от 26,83% у детей с тяжелой формой БА до 30,34% у больных с легким течением заболевания.
При разделении исследуемой выборки по этнической принадлежности не обнаружено достоверных отличий в распределении частот аллелей и генотипов данного ДНК-локуса между здоровыми индивидами и больными БА русской и татарской принадлежности (р>0,05). Аллель ^1799930*А с более высокой частотой встречался у русских (частота у больных — 39,39%, в контроле — 31,67%), чем у татар (19,12% — у больных, 21,62% — в контроле). Частота этого аллеля в различных европейских популяциях варьирует от 16,0 до 36,0%, в азиатских — от 17,0 до 44,0% [17-19].
Таким образом, в результате проведенного исследования полиморфного варианта ^1799930 (c.590G>A) гена ЫАТ2 обнаружена ассоциация генотипа ^1799930*А/А с умеренным/значительным снижением ЖЕЛ и ОФВ1.
При исследовании полиморфного варианта ^1799931 (c.857G>A (p.Gly286Glu)) гена ЫАТ2 не обнаружено статистически значимых различий в распределении частот аллелей и генотипов между
здоровыми индивидами и детьми с БА. Частота алле-ля ^1799931*А и генотипа ^1799931*А/А составила 12,05 и 2,56% в общей выборке больных детей и 9,9 и 0,99% в группе сравнения. Полиморфный локус ^1799931 гена ЫАТ2 не показал также ассоциаций с возрастом, полом, данными ФВД и эффективностью терапии у детей с Ба (р>0,05). Выявлена ассоциация аллеля ^1799931*А (22,5%) с риском развития обострения БА по данным суточной вариабельности ПСВ (р=0,03; ОЯ=2,64; С195% 1,10-6,33).
Анализ распределения частот аллелей и генотипов полиморфного локуса ^1799931 гена NAT2 у больных БА с разной степенью тяжести выявил у детей с тяжелой БА увеличение частоты аллеля ^1799931*А (15,83%) и генотипа ^1799931*А/А (4,88%) по сравнению с группой контроля (9,9 и 0,99%, соответственно), однако различия не достигли уровня статистической значимости (табл. 3).
Распределение частот аллелей и генотипов полиморфного локуса ^1799931 гена NAT2 у больных БА и здоровых индивидов различной этнической принадлежности статистически значимо не отличалось между сравниваемыми группами больных и контроля (р>0,05). Частота аллеля ^1799931*А у русских больных БА составила 4,55%, у татар — 8,82%, в группах контроля — 3,33 и 9,46%, соответственно. В европейских популяциях аллель ^1799931*А встречается в 0,8-4,5% случаев, в популяциях Азии его частота варьирует в более широких пределах — от 0,7 до 25,0% [4, 19].
Таким образом, в результате проведенного исследования полиморфного варианта ^1799931 (c.857G>A (p.Gly286Glu)) гена NAT2 обнаружена ассоциация аллеля ^1799931*А с риском развития обострения БА по данным суточной вариабельности ПСВ.
В целом, в результате проведенного исследования полиморфных локусов гена ариламин-Ы-ацетилтрансферазы 2 можно заключить, что ал-лельные варианты данного гена вносят вклад в
"Н
алогия. пульмонологи
развитие бронхиальной астмы у детей. Обнаружена ассоциация гомозиготного генотипа rs1799929*T/T со среднетяжелым течением БА у детей. Отмечена тенденция увеличения частоты аллеля rs1799929*T у больных БА татарской этнической принадлежности. Выявлена ассоциация генотипа rs1799930*A/A с умеренным/значительным снижением ЖЕЛ и ОФВ1 у больных БА и ассоциация аллеля rs1799931*A с риском развития обострения БА по данным суточной вариабельности ПСВ.
ЛИТЕРАТУРА
1. Национальная программа «Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилактика». — 4-е изд. — М., 2012.
2. GINA Report 2015, Global Strategy for Asthma Management and Prevention. — http://ginasthma.org/gina-report-global-strategy-for-asthma-management-and-prevention/
3. Голденкова-Павлова И.В., Брускин С.А., Абдеев Р.М. Сравнительный анализ результатов фенотипирования и генотипирования по полиморфизму N-ацетилирования у человека // Генетика. — 2006. — Т. 42, №8. — С. 1143-1150.
4. Hamdy S.I., Hiratsuka M., Narahara K. et al. Genotype and allele frequencies of TPMT, NAT2, GST, SULT1A1 and MDR-1 in the Egyptian population // Br. J. Clin. Pharmacol. — 2003. — Vol. 55 (6). — P. 560-569.
5. Клемент Р.Ф., Зильбер Н.А. Методологические особенности показателей кривой поток-объем у лиц моложе 18 лет // Пульмонология. — 1994. — №1. — С. 17-20.
6. Mathew C.C. The isolation of high molecular weight eucariotic DNA // Methods molecular biology / Ed. Walker J.M. N.Y. // Human press. — 1984. — Vol. 2. — P. 31-34.
7. Глотов А.С., Наседкина Т.В., Иващенко Т.Э. и др. Создание биочипа для анализа полиморфизма в генах системы биотрансформации // Молекулярная биология. — 2005. — Т. 39 (3). — С. 403-412.
8. Клиническая генетика: учебник / Н.П. Бочков, В.П. Пузырев, С.А. Смирнихина; под ред. Н.П. Бочкова. — 4-е изд., доп. и пере-раб. — 2011. — 592 с.
9. Zielinska E., Niewiarowski W., Bodalski J. et al. Arylamines N-acetyltransferase (NAT2) gene mutation in children wich allergic diseases // Clin. Pharmacol. Ther. - 1997. - Vol. 62. - P. 635-642.
10. Gawronska-Szklars B., Pawlik A., Czaja-Bulsa G. et al. Genotype of N-acetyltransferase 2 (NAT2) polymorphism in children with immunoglobulin E-mediated food allergy // Clin. Pharmacol. Ther. - 2001. - Vol. 69, №5. - P. 372-378.
11. PawlikA.,Juryszyn Z.,Gawronska-SzklarsB. N-acetyltransferase 2 (NAT2) polymorphism in patients with atopic asthma // Arch. Med. Res. - 2009. - Vol. 40, №4. - P. 264-267.
12. Nacak M., Aynacioglu A.S., Filiz A. Association between the N-acetylation genetic polymorphism and bronchial asthma // Br. J. Clin. Pharmacol. - 2002. - Vol. 54. - P. 671-674.
13. Batra J., Sharma S.K., Ghosh B. Arylamin N-acetyltransferase gene polymorphisms: markers for atopic asthma, serum IgE and blood eosinophil counts // Pharmacogenomics. — 2006. — Vol. 7, №5. — P. 673-682.
14. Tamer L., Calikoglu M., Aras Ate? N., et al. Relationship between N-acetyl transferase-2 gene polymorphism and risk of bronchial asthma // Tuberk Toraks. — 2006. — Vol. 54, №2. — P. 137-143.
15. Макарова С.И., Вавилин В.А., Ляхович В.В., Гавалов C.M. Аллель NAT2*5 — фактор устойчивости к заболеванию бронхиальной астмой у детей // Бюлл. экспер. биол. мед. — 2000. — Т. 129, №6. — С. 677-679.
16. Макарова С.И. Роль полимрфизма генов ферментов биотрансформации ксенобиотиков в формировании предрасположенности к атопическим заболеваниям и гепатотоксичности противотуберкулезной терапии: автореф. дис. ... докт. биол. наук. — Уфа, 2011.
17. Кожекбаева Ж.М, Гра О.А., Фадеева В.С. и др. Ассоциация полиморфизма NAT2 с риском развития псориаза в Московской популяции // Молекулярная биология. — 2009. — Т. 43 (1). — С. 1-15.
18. Rabstein S., Unfried K., Ranft U. et al. Variation of the N-acetyltransferase 2 gene in a Romanian and a Kyrgyz population // Cancer. Epidemiol. Biomarkers. Prev. — 2006. — Vol. 15 (1). — P. 138-141.
19. Sabbagh A., Darlu P., Crouau-Roy B., Poloni E.S. Arylamine N-acetyltransferase 2 (NAT2) genetic diversity and traditional subsistence a worldwide population survey // PloS. — 2011. — Vol. 6 (4). — e18507.
НОВОЕ В МЕДИЦИНЕ. ИНТЕРЕСНЫЕ ФАКТЫ
названо лучшее средство от кашля
Самый действенный способ избавления от кашля - это употреблять средства с лимоном или медом, в том числе и домашние. Ученые изучили различные способы лечения кашля. И выяснили, что, например, быстро избавиться от кашля, спровоцированного вирусной инфекцией, нельзя. Он пройдет сам по себе, когда иммунитет полностью справится с вирусом, вызвавшим заболевание Защитники лекарственных средств нередко оправдываются тем, что их препараты и не должны избавлять от кашля, а просто снимают побочные симптомы. В то же время, по словам вице-председателя Королевского колледжа врачей общей практики, доктора Тима Балларда, некоторые лекарства действительно могут помочь, и наиболее эффективны средства с медом и лимоном. Однако предупреждает специалист, если кашель не проходит в течение трех недель, нужно идти к врачу. Тревожными симптомами также являются кровь при кашле, одышка, лихорадка, спутанность сознания.
Источник: MIGnews.com
