CC BY
208
МЕЖДУНАРОДНЫЙ НАУЧНЫЙ ЖУРНАЛ «ИННОВАЦИОННАЯ НАУКА» №11/2015 ISSN 2410-6070
4. Porta M.S., Hartzema A.G. The contribution of epidemiology to the to the study drugs. Drug Intell // Clin. Pharm. - 1987. -Vol. 21.-P. 741-747.
5. Borgling N.E., Staland B. Oral treatment of menopausal symptoms with natural estrogen. Acta Obst. Gynecol. Scand., 1995. S.43. P.1-11.
© Кисиева С.А.
УДК 615.212.7
М.В.Лебедева , С.В.Кононова ,
преподаватель ГБОУ СПО «Нижегородский медицинский базовый колледж»,
д. фарм. наук, профессор,
декан фармацевтического факультета ГБОУ ВПО «Нижегородская государственная медицинская
академия» министерства здравоохранения Российской Федерации, г. Нижний Новгород, Российская Федерация
ИСПОЛЬЗОВАНИЕ ТРАНСДЕРМАЛЬНЫХ НАРКОТИЧЕСКИХ АНАЛЬГЕТИКОВ ДЛЯ КУПИРОВАНИЯ ХРОНИЧЕСКОГО БОЛЕВОГО СИНДРОМА ОНКОЛОГИЧЕСКИХ БОЛЬНЫХ,
НУЖДАЮЩИХСЯ В ПАЛЛИАТИВНОЙ ПОМОЩИ
Аннотация
В статье сделан обзор научной литературы по использованию наркотических анальгетиков для купирования хронического болевого синдрома у онкологических больных в терминальной стадии заболевания на амбулаторном этапе лечения в трансдермальных формах. Показана рациональность использования трансдермальных терапевтических систем с позиций эффективности, удобства использования, экономической целесообразности.
Ключевые слова
Наркотические анальгетики, онкологические больные, трансдермальные терапевтические системы
Введение. Хронический болевой синдром (ХБС) отнесен к разряду самостоятельного заболевания, что провозглашено декларацией Европейской Федерации членов Международной ассоциации по изучению боли. По мнению А. Trescot хроническая боль в развитых странах рассматривается не только как проявление той или иной болезни, но и как фактор, существенно ущемляющий право человека на достойное существование, в случае неудовлетворенности пациента оказываемой ему медицинской помощью [23]. Неэффективное купирование ХБС при наличии огромного разнообразия медикаментозных и немедикаментозных способов устранения боли может стать предметом серьезного недовольства больного и поводом для юридического преследования, лечащего врача. Неадекватная терапия ХБС, прежде всего, причиняет страдания пациенту и формирует при этом целый ряд медицинских и социальных проблем.
Устранить раковую боль тяжелой степени на сегодняшний день, возможно только используя опиоидные анальгетики третьей ступени «лестницы обезболивания» ВОЗ (бупренорфин, фентанил, морфин, омнопон), включенные в России в Перечень лекарственных препаратов, обеспечение которыми осуществляется в соответствии со стандартами медицинской помощи по рецептам врача (фельдшера) при оказании государственной социальной помощи в виде набора социальных услуг, которые должны быть доступны больным, нуждающимся в паллиативной медицинской помощи.
Одним из важных условий адекватной терапии ХБС является соответствие характеристик анальгетиков основным параметрам боли [10]. Во внимание берется ряд основных факторов: используемые дозировки основных и вспомогательных анальгетических средств; продолжительность анальгетического эффекта разовой дозы основного анальгетика; необходимость использования для длительной терапии ХБС
МЕЖДУНАРОДНЫЙ НАУЧНЫЙ ЖУРНАЛ «ИННОВАЦИОННАЯ НАУКА» №11/2015 ISSN 2410-6070
наркотических анальгетиков (НА) в неинвазивных формах (таблетки для приема внутрь, буккально и сублингвально; свечи ректальные; трансдермальные терапевтические системы (ТТС)) [4, 9].
Программа ВОЗ с полным основанием определяет, что все применяемые для длительной терапии ХБС анальгетики должны иметь только неинвазивные способы введения. Данное требование является одним из основных постулатов Руководства ВОЗ «Обезболивание при раке», всех современных руководств для онкологов и для специалистов по паллиативной помощи и практики паллиативной помощи в разных странах мира [15]. Это подтверждается работами ряда современных ученых, заостряющих внимание на необходимости использования у онкологических больных в 70 - 90% случаев при длительной (более 3 месяцев) терапии сильных опиоидов (НА) [1, 10] в неинвазивных лекарственных формах.
Однако более половины регионов России (54%) не учитывают рекомендации ВОЗ по обезболиванию при раке, поскольку расчетное использование НА в неинвазивных формах онкологическим больными составляет 0-2% от всех больных, умерших от ЗНО; в 1/3 регионов их применяют крайне редко (от 2,1 до 9,9% больных). Только в 10 (12,7%) субъектах применяют неинвазивные НА, но в недостаточном количестве - только у 10-30% онкологических больных [2].
Материалы исследования. Для анализа ситуации по использованию НА для купирования ХБС у онкологических больных в трансдермальных формах проведен обзор научной литературы в базах данных научных публикаций.
Приоритет отдан поиску в крупнейшей русскоязычной базе данных научных публикаций «eLibrary.ru» по ключевым словам «трансдермальные терапевтические системы, наркотические анальгетики». Ретроспективность поиска на русском языке составила 15 лет. На русском языке, по ключевым словам, найдены десятки статей. После содержательной оценки, выбраны все релевантные публикации, соответствующие тематике обзора и имеющие надлежащее качество описываемых исследований (всего 16 ).
Дополнительно использованы зарубежные источники медицинских публикаций, отражающие мировую картину использования НА в виде ТТС. Поиск в американской базе данных научных медицинских публикаций PubMed принес сотни релевантных публикаций, из которых в обзор отобраны 15 статей, отражающих мировую практику трансдермального применения НА для купирования ХБС.
Результаты исследования. Авторы ряда статей отмечают принципиальные изменения в области лечения ХБС в последней трети XX века, когда А. Дзаффарони была разработана концепция технологии контролируемого высвобождения (ТКВ) действующего начала из лекарственной формы (ЛФ) [12]. Наиболее удачными и популярными ЛФ с ТКВ оказались ТТС. Уже в конце прошлого века для терапии ХБС в России с успехом начали применяться неинвазивные лекарственные формы НА длительного действия: морфин в виде таблеток ретард (продолжительность действия 12 часов), фентанил в виде ТТС - Дюрогезик (продолжительность действия 72 часа) [11].
Еще в 1998 по данным Министерства Здравоохранения Российской Федерации только 3% инкурабельных онкологических больных нуждаются в применении инъекционных форм НА - когда локализация опухоли не позволяет использовать альтернативные пути введения препаратов. В подавляющем большинстве (97%) предпочтительно применение неинвазивных лекарственных форм НА, с пролонгированным механизмом действия [10].
Для обеспечения рациональной терапии боли в странах Европейского Союза применяются 59 различных опиоидных препаратов в неинвазивных формах из 23 разных молекул опиоидов [18]. Анализ данных обязательного медицинского страхования Германии, проведенный А. Хоером, показал существенный рост использования ТТС с целью обезболивания онкологических больных. В проведенных им клинических исследованиях трансдермальные обезболивающие средства назначались пациентам старшей возрастной категории, где доля женщин была выше, чем в группе с пероральным приемом анальгетиков. Результаты исследований показали, что врачи Германии предпочитают трансдермальные опиаты, если назначение сильнодействующих опиоидов необходимо и обосновано для купирования болевого синдрома [19].
В отличие от стран Европы в России в медицинских целях используются только три молекулы опиоидов (морфина сульфат, фентанил, трамадола гидрохлорид) и четыре неинвазивные лекарственные формы (морфин таблетки ретард, ТТС фентанил, трамадол в капсулах ретард и таблетках) [1,4]. В России в
МЕЖДУНАРОДНЫЙ НАУЧНЫЙ ЖУРНАЛ «ИННОВАЦИОННАЯ НАУКА» №11/2015 ISSN 2410-6070
2011 году реализация НА производителями этих препаратов составила по инъекционным формам 64%, по неинъекционным — 35% от заявленной потребности. В 47 субъектах РФ не используются в лечебной практике неинвазивные пролонгированные формы морфина (таблетки), а в 19 регионах не применяются лекарственные формы НА в виде ТТС [9].
Пероральная форма выпуска морфина пролонгированного действия является первой неинвазивной лекарственной формой НА и по-прежнему считается «золотым стандартом» для лечения сильного ХБС у онкологических больных. Однако следует учитывать, что многие пациенты не могут принимать пероральные лекарственные формы из-за дисфагий и побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта (тошнота, рвота, запор) [25], а некоторые предпочитают удобную ТТС, заменяемую каждые 72 ч.
ТТС (пластыри) представляют особый интерес в терапии ХБС, являясь высокотехнологичными лекарственными формами введения НА с высокой анальгезирующей эффективностью и достаточным уровнем безопасности [16]. Трансдермальная доставка анальгетиков для терапии хронической боли является важной альтернативой для перорального и внутривенного назначения НА.
Кроме того использование НА в виде ТТС значительно повышает организационную доступность адекватного обеспечения пациента необходимым лекарственным средством на срок до следующего врачебного осмотра, то есть на 10—15 суток, так как один пластырь фентанила или бупренорфина обеспечивает обезболивание в течение 3 суток (в упаковке их пять). Таким образом, НА в виде ТТС, выписываемые в соответствии с существующими нормативными актами, дают возможность обеспечить необходимый двух - трехнедельный запас обезболивающего препарата у пациента, что весьма важно при лечении сильного ХБС, в том числе в отдаленных сельских районах.
В работах ряда ученых приводятся убедительные доводы того, что финансовые затраты на месяц терапии инъекционными НА (с учетом максимальных или средних дополнительных затрат) существенно превышают затраты на месяц терапии современными лекарственными формам НА, из которых наиболее рентабельна терапия ТТС фентанила [7]. Так, например, анализ затрат на лечение российских пациентов с ЗНО на этапе паллиативной помощи на НА (морфин для инъекций и ТТС фендивия) в условиях модели показал, что затраты на лечение ТТС фендивия в 1,75 раз меньше [16]. ТТС обеспечивает купирование хронической боли у онкологических пациентов, а также позволяет избежать затрат на 3 -4 разовое введение в сутки инъекций морфина, на вызов медицинской сестры, бригады скорой помощи, назначения противорвотных средств, на расходные материалы, а также другие материальные и нематериальные затраты родственников, и ликвидации некоторых неблагоприятных реакций морфина [8].
Отечественные ученые в своих работах отмечают и другие преимущества трансдермальной доставки лекарственных средств: обеспечение постоянной концентрации препарата в крови; снижение частоты назначения; улучшение комплаентности пациентов (легкий способ применения препарата); уменьшение необходимой дозы препарата в результате снижения потери препарата, связанные с метаболизмом; возможность обеспечить более быстрое действие лекарственных средств (в сравнении с пероральным назначением); возможность избежать инактивации или снижения активности лекарства; возможность немедленного прекращения лечения при развитии неблагоприятных реакций [8]. Не следует забывать о социальной значимости применения ТТС для онкологических больных и их родственников, о возможности снижения нагрузки на первичное врачебное звено и средний медицинский персонал, участвующий в оказании паллиативной помощи [16].
С 1998 г. в России для купирования ХБС онкологических больных стали широко применяться ТТС с опиоидным анальгетиком фентанилом. Предпосылками для создания ТТС стали особенности молекулы фентанила: низкий молекулярный вес, высокие фармакологическая активность и липофильность. Фентанил не метаболизируется в коже и хорошо проходит через нее, создавая депо в подкожной клетчатке с последующей абсорбцией из нее в системный кровоток, минуя систему воротной вены [13]. В результате отсутствует «эффект первого прохождения». Трансдермальная биодоступность фентанила - 92% [24]. При аппликации пластыря на кожу пациента фентанил постепенно диффундирует через все слои кожи, поступая в системный кровоток и создавая длительную аналгезию (3 суток).
МЕЖДУНАРОДНЫЙ НАУЧНЫЙ ЖУРНАЛ «ИННОВАЦИОННАЯ НАУКА» №11/2015 ISSN 2410-6070
Многочисленные клинические исследования подтверждают эффективность и хорошую переносимость ТТС фентанила при лечении ХБС онкологического генеза [5]. Способность ТТС поддерживать в плазме относительно стабильные уровни фентанила [22] позволяет надеяться на уменьшение частоты и тяжести побочных эффектов опиоидов по сравнению с аналогичными показателями при их пероральном приеме рис. 1 [20].
Эффект _
/ А Ь
j I Потолочный / / эффект
J
Дом
А - чистый сильнодействующий aпонист (фентанил) & - чистый агонист (морфин) В — частичный а пон ист/а нтаго ни ст (бупренорфин)
" ICE. Шфнз 1лL.Т»р-атал >р-:иг-нск:-нi-c-rw W.
Рис. 1. Сравнительная характеристика анальпетической активное™ бупренорфина, морфина и фентанила
Начиная с 90-х годов прошлого века ТТС фентанила претерпели ряд конструктивных изменений.
ТТС фентанила первого поколения представляли собой мембранные (резервуарные) модели ТТС -системы "равиолли" (raviolli systems), содержащие прозрачный гель с опиоидом, который проникал в кожу через специальную полупроницаемую мембрану. Разработанная в 1980 годах данная модификация, все реже находит применение из-за такого существенного недостатка, как риск неконтролируемого выведение препарата при повреждении резервуара [3]. ТТС фентанила второго поколения, используемые в России с 2007 г., содержат действующее вещество (фентанил) в проницаемой мембране с адгезивным (липким) слоем. Данная модификация ТТС не содержит жидкой субстанции и позволяет полностью исключить возможность неконтролируемой утечки опиоида при повреждении ТТС. С 2009 г. в России стали применяться ТТС с фентанилом третьего поколения - Фендивия, представляющие собой оригинальную матрикс-контролирующую (дозирующую) мембрану и содержащие микрокапельную структуру лекарственного вещества в матриксе. Новая форма ТТС отличается меньшей площадью самого пластыря, меньшим содержанием фентанила (1/3) в нем и имеет широкий диапазон доз (12,5, 25, 50, 75 и 100 мкг/ч) [3,13]. Исследования ученых фармакокинетических характеристик ТТС Фендивия и ТТС Дюрогезик-матрикс [21] показали их статистически достоверную близость. Тогда как Фендивия имеет преимущество по цене по сравнению с Дюрогезик матрикс и Фентадол матрикс.
В государственном реестре лекарственных средств Российской Федерации на 2015 г. зарегистрированы четыре ТТС фентанила под торговыми наименованиями - Фендивия («Никомед Дания АпС», Дания), Долфорин (ОАО «Годеон Рихтер», Венгрия), Фентадол Матрикс («Сандоз д.д.», Словения), Фентадол Резервуар («Сандоз д.д.», Словения).
Производное фенилпиперидина - фентанил согласно распоряжению Правительства РФ от 30.12.2014 №2427-р включен в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов (ЖНВЛП), в том числе в форме выпуска ТТС.
Для терапии ХБС в форме ТТС может использоваться зарегистрированный в России опиоидный анальгетик Транстек, представляющий собой накожный пластырь с бупренорфином, инкорпорированным в специальную матриксную основу. Транстек эффективен при умеренной и сильной боли любого происхождения. Применяется для лечения хронической боли не только онкологического, но и неонкологического генеза, благодаря длительному действию, удобству терапии и низкому риску зависимости [5].
Активное вещество бупренорфин [17-(циклопропилметил)-а-(1,1-диметилэтил)-4,5-эпокси-18,19-
МЕЖДУНАРОДНЫЙ НАУЧНЫЙ ЖУРНАЛ «ИННОВАЦИОННАЯ НАУКА» №11/2015 ISSN 2410-6070
дигидро-3-гидрокси-6-метокси-а-метил-6,14-этеноморфинан-7-метанол] представляет собой частично синтетический опиат, преимуществом которого является его более высокая эффективность по сравнению с другими соединениями этого класса веществ. Его суточная доза достаточная для обезболивания ХБС у онкологических больных, нуждающихся в паллиативной помощи, составляет около 1 мг. При этом бупренорфин, по сравнению с синтетическим опиатом фентанилом и его аналогами, имеет значительно меньший наркотический потенциал. Возможность последовательного повышения дозы бупренорфина позволяет снизить его побочные действия, о чем описано в международной заявке на патент WO 2006/030030 A2 и европейской заявке на патент EP 1572167 [17].
Опыт многих ученых показывает, что для длительной терапии нарастающего ХБС у онкологических больных целесообразно последовательно использовать опиоидные анальгетики возрастающей силы действия: трамал (капсулы, таблетки ретард), просидол (таблетки защечные), бупренорфин (таблетки сублингвальные), морфина сульфат (таблетки ретард), фентанил трансдермальный. Это обеспечивает качественное обезболивание и хорошую переносимостью НА в течение всей оставшейся жизни инкурабельного пациента (максимальный срок полноценной терапии ХБС составляет около полутора лет) [6]. В исследованиях М.В. Пчелинцева и его коллег приводится фармакоэпидемиологическая оценка длительности терапии ХБС онкологических пациентов НА, которая доказывает, что для подавляющего большинства больных срок лечения ими не превышает трех месяцев [14].
Резюме. Адекватная терапия ХБС высокой интенсивности возможна только при бесперебойном лекарственном обеспечении пациентов современными неинвазивными лекарственными формами НА длительного действия, прежде всего - трансдермальными. ТТС наиболее эффективно устраняют сильную хроническую боль, обеспечивают непрерывную длительную анальгезию, удобны для самостоятельного использования пациентами в домашних условиях, что в конечном итоге улучшает качество их жизни. При кажущейся высокой стоимости неинвазивных НА пролонгированного действия (ТТС фентанила, бупренорфина), терапия ХБС этими препаратами имеет неоспоримые преимущества не только для пациентов, но и для медицинских организаций, являясь экономически целесообразной. Список использованной литературы:
1. Абузарова Г.Р. Современный алгоритм терапии хронической боли у онкологических больных. 2012г. 1369046357_b750851664.pdf .
2. Абузарова Г.Р.,. Алексеева Г.С, Нигматуллина З.Ш., Кузнецов С.В.. Доступность наркотических анальгетиков для терапии болевого синдрома в онкологии. Российский журнал боли. №3. 2013. С. 48 - 54.
3. Абузарова Г.Р., Геворков А.Р., Сарманаева Р.Р. // ТТС фентанила (Фендивия) в терапии болевого синдрома на этапах лучевого лечения рака языка (клиническое наблюдение)// Российский медицинский журнал. Онкология №2. Окт. 2012 г.
4. Абузарова Г.Р., Пчелинцев М. , Галлингер Э. Алгоритм фармакотерапии хронического болевого синдрома в онкологической клинике. Врач. 2011, №6, ст.55 - 57.
5. Осипова Н.А., Абузарова Г.Р., Петрова В.В. Принципы клинического применения наркотических и ненаркотических анальгетических средств при острой и хронической боли: метод. указания. - М., 2005. - 79 с.
6. Осипова Н.А., Абузарова Г.Р., Петрова В.В./ Принципы клинического применения наркотических и ненаркотических анальгетических средств при острой и хронической боли/ Методические указания №819. 2004г.
7. От редакции. Медицинский вестник. № 16 (443), 2 мая 2008 г.- 19 - Школа клинициста.
8. От редакции. Трансдермальные терапевтические системы. Качественная клиническая практика, 2001 г., №1, стр. 2-7.
9. Падалкин В.П., Абузарова Г.Р., Николаева Н.М. Правила назначения и использования наркотических и психотропных лекарственных препаратов в медицинских организациях. Московский научно-исследовательский онкологический институт им. П.А. Герцена. 2012. 56 с. 56.
10.Палехов А.В. Социальная значимость критериев назначения опиоидных анальгетиков. 2011г.
11.Палехов А.В., Осипова Н.А. Основные проблемы применения опиоидных анальгетиков в терапии хронического болевого синдрома и пути их решения. Медицинский вестник №16(443), 2008.- с. 18-19.
12.Патури Ф.Р., Зодчие XXI века, Москва, Прогресс, 1980, с. 253-262.
МЕЖДУНАРОДНЫЙ НАУЧНЫЙ ЖУРНАЛ «ИННОВАЦИОННАЯ НАУКА» №11/2015 ISSN 2410-6070
13.Пчелинцев М. , Абузарова Г.Р. Трансдермальные терапевтические системы с фентанилом при хронической боли. Врач, 6. 2011.с. 39-42.
14.Пчелинцев М.В., Кубынин А.Н., Звартау Э.Э. Длительность лечения хронической боли наркотическими анальгетиками у амбулаторных онкологических больных в ряде районов Санкт Петербурга. Паллиативная медицина и реабилитация 2007; 2. с. 29-33.
15. Руководство ВОЗ « Обезболивание при раке, второе издание» на русском языке доступно на сайте: www.hospiciday.ru.
16. Ряженов В.В., Абузарова Г.Р., Горохова С.Г., Ефремченко И.В., Матвеев Н.В. Фармакоэкономические аспекты применения трансдермальной терапевтической системы фендивия у российских пациентов со злокачественными новообразованиями на этапе паллиативной помощи. Терапевтический архив. 2. 2014. С 63-68.
17.Хорстман Михаэль (ДЕ), Мюллер Вальтер (ДЕ), Хилле Томас (ДЕ) /Патент/Трансдермальная терапевтическая система для введения активного вещества бупренорфина (RU 2484822).
18. EFIC Committee «European Reimbursement Policies». Task Force. Prof. Hans Kress MD; PhD, Lona Louring Christrup MsC.,Ph.D. Vilvoorde, 7 November 2012.
19.Höer A, Kurepkat M, Gottberg A, Häussler B. [Transdermal and oral opioids for outpatient pain therapy. Comparing patients' characteristics by a claims data analysis]. Schmerz. 2008 Apr; 22 (2):156-163.
20. Korte W., de Stoutz N, , Morant R. Day-to-day titration to initiate transdermal fentanyl in patients with cancer pain: short - and longerm experiences in a prospective study of 39 patients. //J. Pain Symptom Manage. 1996. 11: 139-146.
21. Kress H., Boss H., Delvin T. et al. Transdermal fentanyl matrix patches Matrifen and Durogesic DTrans are bioequvivalent // Eur. J. Pharmaceutics and Biopharmaceutics. - 2010; 75: 225-231.
22. Portenoy R.K., Southam M.A, Gupta S.K. et al. Transdermal fentanyl or cancer pain: repeated dose pharmacokinetics. //Anesthesialogy. 1993. 78: 36-43.
23. Trescot A., Helm S., Hansen H. et al. Opioids in the Management of Chronic Non- Cancer Pain: An Update of American Society of the Interventional Pain Physicians' (ASIPP) Guidelines. Pain Physic 2008 (Opioids Special Issue) 11: 5-62.
24.Varvel J., Shafer S., Hwang S. et al. Absorbtion characteristics of transdermally administered fentanyl // Anesthesilogy. - 1989; 43: 155-162.
25. Warren D.E. Practical use of rectal medications in palliative care. //J. Pain Symptom Manage. 1996. 11. 378-387
© Лебедева М.В., Кононова С.В., 2015
УДК 612+57.042
Л.Н.Лесникова
к.б.н., научный сотрудник Тихоокеанский океанологический институт
Н.Ф.Кушнерова
д.б.н., профессор, заведующая, отделом биохимических технологий
Тихоокеанский океанологический институт
Т.В.Момот
к.м.н., доцент кафедры фундаментальной медицины Дальневосточный федеральный университет, г. Владивосток, РФ
ЭФФЕКТИВНОСТЬ ПРИМЕНЕНИЯ ЭКСТРАКТА ИЗ ТУНИКИ АСЦИДИИ ПУРПУРНОЙ (HALOCYNTHIA AURANTIUM) ПРИ ДЕЙСТВИИ РАЗЛИЧНЫХ СТРЕССОРНЫХ ФАКТОРОВ
Аннотация
Показано, что в условиях стресса происходят морфометрические изменения внутренних органов
