CC BY
50
ИСПОЛЬЗОВАНИЕ ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОЙ СХЕМЫ ИММУНОМОДУЛИРУЮЩЕЙ ТЕРАПИИ (ВИФЕРОН, ЛИКОПИД) У ДЕТЕЙ ГРУДНОГО ВОЗРАСТА С ОСТРОЙ ПНЕВМОНИЕЙ
ЗУЕВА О.С., ЗУЕВ Н.Н.
УО «Витебский государственный медицинский университет»
Резюме: В ходе нашей работы обследовано 93 ребенка грудного возраста с острой пневмонией. При оценке иммунного статуса было выявлено снижение показателей СБЗ+Т-общих. СБ4+Т-хелперов. CD22+-. СБ25+-лимфоцитов. ИРИ, уровня IgA в сыворотке крови. повышение CD8+T-cynpeccopoB (p<0.05). После проведенного лечения нормализации измененных показателей иммунитета к моменту выздоровления не было обнаружено. Всех пациентов мы разделили на две группы: первая группа получала стандартную схему лечения и реабилитации, группе детей с острой пневмонией с целью иммуномодуляции назначалась комплексная схема: в острый период заболевания - виферон, после выздоровления - ликопид в амбулаторных условиях.
В опытной группе мы получили повышение показателей общего иммунитета и достижение нормативных значений; снижение заболеваемости острыми респираторными инфекциями в течение первого года после перенесенной пневмонии. В контрольной группе показатели иммунитета оставались на достаточно низком уровне (p<0,05), частота случаев острой респираторной инфекции была высокой.
Ключевые слова: пневмония, ликопид, виферон, иммунная система,
дети.
Abstract. During our research we investigated 93 newborns and babies with acute pneumonia. While estimating the patients’ immune status the reduction of indices of CD3+-, CD4+-, CD22+-, CD25+-lymphocytes, the level of IgA in blood serum and the increase in the level of CD8+- lymphocytes (p<0,05) were revealed. After the given treatment the normalization of changed indices of immunity by the moment of recovery was not observed. All children were divided into two groups: the first group got the traditional treatment and rehabilitation and the research group for
the purpose of immunomodulation was administered the complex scheme: viferon in the acute period of pneumonia and licopid under the conditions of an out-patient department. In the research group the indices of general immunity increased and became normal (p<0,05), and acute respiratory viral infections morbidity decreased during the 1st year after pneumonia. In the control group the indices of immunity remained at a rather low level, there were many cases of ARVI.
Адрес для корреспонденции: Республика
Беларусь, 210038, г. Витебск, П. Бровки, 3-2102, д.тел. 260-252 - ЗуеваО.С.
Пневмония одно из самых распространенных и тревожных по характеру течения заболеваний, особенно у детей грудного возраста. По данным литературы в развитых странах мира пневмонию диагностируют приблизительно в 30-40 случаях на 1000 детей первого года жизни, в
развивающихся странах - в 100-200 на 1000 детей того же возраста, в странах СНГ - в 4-17 случаях на 1000 детей в возрасте от 1 месяца до 1,5 лет. Основная часть смертей от данной патологии приходится на грудной возраст (у детей до года летальность при внебольничной пневмонии равна 5-10%).
Недавно проведенные исследования показали, что даже при благоприятном исходе пневмония, перенесенная в периоде новорожденное™ и первые месяцы жизни, может проявляться персистирующей легочной
дисфункцией, служить основой для формирования хронической легочной патологии в дальнейшем [1].
На возникновение пневмонии у детей влияет множество факторов со стороны как микроорганизма, так и макроорганизма. Со стороны
микроорганизма - это агрессивность факторов вирулентности. В противовес микробной вирулентности находится комплекс защитных факторов макроорганизма. К ним относятся механические, аэродинамические, антиадгезивные, рецепторозависимые и иммунные свойства, которые
определяют индивидуальную восприимчивость организма к инфекции.
Несмотря на относительную незрелость иммунной системы. здоровый ребенок способен противостоять инфекциям. Однако в настоящее время практически у каждого новорожденного и ребенка грудного возраста. заболевшего острой пневмонией. имеется не один. а чаще несколько факторов. способствующих возникновению нарушений иммунной системы (ранее перенесенные острые и персистирующие вирусные и бактериальные инфекции; аллергические заболевания. белково-энергетическая недостаточность и т.д.)[2.3]. Расстройства иммунного статуса организма и связанные с ними изменения взаимоотношений микро- и макроорганизма создают условия для длительного персистирования и латентного течения ряда бактериальных и вирусных инфекций.
Становится очевидным. что справиться с ростом не только числа пневмоний. но и инфекционной заболеваемости в целом только лишь с помощью антибактериальной терапии. уже практически невозможно. В настоящее время все явственней вырисовывается ситуация. свидетельствующая
об уходе инфекционных агентов из-под контроля антибиотиков. Кроме того. широкое применение антибактериальных препаратов само по себе способно вызывать дисфункцию со стороны иммунной системы в виде иммунодепрессии или иммуностимуляции. что в свою очередь создает предпосылки для атипичного течения и длительного существования и персистирования в организме слабоактивных популяций антигенов. усугубляя тем самым иммунодепрессию и способствуя проникновению в организм новых возбудителей той же специфичности [5.6].
Для предупреждения подобной ситуации. для ускорения инволюции патогенных и стимуляции репаративных процессов в бронхолегочной системе.
а. следовательно. для получения оптимального клинического эффекта в лечении больных с острой пневмонией необходима адекватность взаимодействия иммуномодуляторов. антибактериальных и
противовоспалительных препаратов.
Целью исследования явилась разработка и апробация схемы иммуномодулирующей терапии детей грудного возраста с острой пневмонией с
учетом клинико-иммунологических особенностей течения данной патологии у пациентов указанной возрастной группы.
Методы исследования При выполнении работы нами была сформирована группа исследования. в которую вошли 93 ребенка с острой очаговой и очагово-сливной пневмонией в возрасте от 10 дней жизни до 6 месяцев. Превалирующими среди заболевших были дети в возрастной группе с месяца до трех (44 ребенка). При анализе клинической картины заболевания выявлено. что у 34% пациентов начало болезни было острым. максимальная выраженность тяжести состояния отмечалась в течение 4 суток с момента появления жалоб. что требовало госпитализации пациентов в стационар в ранние сроки. В 66% случаев начальный период пневмонии характеризовался преобладанием симптомов ОРВИ. и полностью отсутствовали клинические проявления специфичные для пневмонии. которые появлялись позднее. что оттягивало сроки поступления таких детей в стационар. и госпитализация происходила. как правило. спустя 5-
7 дней от начала заболевания.
У 96% обследованных детей в клинической картине заболевания имели место синдром дыхательной недостаточности и катаральных явлений. синдром общей интоксикации. Контрольную группу составили 20 условно-здоровых детей. сопоставимых по возрасту. поступивших в хирургическое отделение ВДОКБ для плановых оперативных вмешательств по поводу паховых грыж.
Характерной особенностью группы исследования был неблагополучный преморбидный фон у большинства пациентов. Анализ акушерско-гинекологического анамнеза матерей опытной группы выявил у них высокую частоту встречаемости хронической урогенитальной патологии (носительство хламидийной инфекции в 12% случаев. вируса простого герпеса в 5%. у 9% женщин имел место хронический пиелонефрит с обострениями во время беременности). У 67% матерей отмечалось отягощенное течение настоящей беременности (гестоз второй половины беременности. угроза прерывания. синдром задержки внутриутробного развития плода на фоне хронической
гипоксии и фето-плацентарной недостаточности). В 24% случаев беременность протекала на фоне хронической соматической патологии (гипохромной анемии. нарушений функции щитовидной железы. аллергических заболеваний). 7% женщин во время беременности перенесли острую респираторную инфекцию. из них 2% были госпитализированы в терапевтический стационар по поводу острой пневмонии. Более 7% были из группы социально неблагополучных.
Оценка характера питания в группе с пневмонией показала. что на момент заболевания на естественном вскармливании находилось лишь 30% пациентов. 5% детей получали смешанное питание. 65% больных
вскармливались смесями. из них 26 детей получали искусственное вскармливание с момента рождения.
У 12% детей исследуемой группы в анамнезе были указания на ранее перенесенные ОРВИ. в виде ринита и/или фарингита. в 6% случаев дети лечились амбулаторно по поводу острых бронхитов. 5% детей в возрасте до 2 месяцев перенесли острую пневмонию. Более чем у 50% детей были выявлены нарушения минерального и белкового обмена; в 14% случаев отмечались ярко выраженные признаки кандидоза кожи и слизистых оболочек полости рта. Аллергические проявления с первых месяцев жизни отмечались у 22% больных.
Всем пациентам были проведены общеклинические. общелабораторные. инструментальные методы исследования. оценка иммунного статуса в динамике лечения. Иммунологическое исследование включало: определение субпопуляционного состава лимфоцитов с использованием стабильных диагностикумов на основе моноклональных антител к СБ3+-. СБ4+-. СБ8+-. СБ22+-. СВ25+-рецепторам лимфоцитов. уровня циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК). содержание С-реактивного протеина (СРБ). концентрации 1^0. 1^М. ]^А в сыворотке крови по Манчини.
Результаты и обсуждение В ходе оценки иммунологических показателей у детей опытной группы в острый период заболевания (статистически достоверные отличия между
изучаемыми показателями у новорожденных и детей первых шести месяцев отсутствовали) мы установили достоверное снижение по сравнению с
контрольной группой относительных и абсолютных показателей СО3+Т-общих и СБ4+Т-хелперов, которые составили 40,6±1,66% (2,5±0,12х109/л) и 20,3±3,3% (1,35±0,17х109/л) соответственно (р<0,05). Уровень СО8+-
лимфоцитов был повышен (р<0,05), причем это касалось как относительного. так и абсолютного значения - 15,6±0,63% (0,9±0,2х109/л). Относительный показатель СО25+-лимфоцитов был недостоверно увеличен. абсолютное значение соответствовало норме. Иммунорегуляторный индекс был ниже. чем у здоровых детей (1,3±0,2, р<0,05). Количество СБ22+-лимфоцитов было достоверно снижено по сравнению с контролем: уровень В-клеток уменьшился практически вдвое - 9,3±1,2% (0,54±0,22х109/л), при норме 19,8±1,3%
(1,15±0,24х109/л), р<0,05. Выявлено снижение сывороточного
иммуноглобулина А (0,13±0,12 г/л против 0,75±0,2 г/л в контрольной группе, р<0,05).
Содержание IgM и IgG в сыворотке крови было недостоверно увеличено (1,22±0,3 г/л и 8,9±1,96 г/л соответственно). Выявленные изменения сохранялись у пациентов в течение 2 недель после выздоровления, что позволило нам предположить наличие признаков нарушения иммунного гомеостаза у детей с данной патологией и подтвердить мнение о роли снижения иммунореактивности макроорганизма в патогенезе острой пневмонии.
С учетом полученных результатов при назначении терапии всех пациентов с острой пневмонией мы разделили на две группы (формирование групп было случайным): первая группа (43 ребенка) получала стандартное протокольное лечение указанной патологии, второй группе из 50 человек к общепринятой схеме терапии с учетом комплексного иммуномодулирующего действия (способность снижать уровень циркулирующего «раннего» интерферона, усиливать синтез у-интерферона, увеличивать количество и функциональную активности Т-клеточного звена и нормализовать показатели гуморального звена иммунитета) назначался виферон по 150000 МЕ два раза в
сутки per rectum; при среднетяжелой форме пневмонии курсом на 5 дней; в случае тяжелого течение инфекционно-воспалительного процесса иммуномодуляцию проводили двумя курсами. с перерывом между ними в 5 дней [4]. Как правило. виферон применялся с первых дней поступления детей в инфекционное боксированное отделение. У всех обследованных пациентов отмечалась хорошая клиническая переносимость препарата. отсутствовали какие-либо побочные эффекты и аллергические реакции на введение.
В качестве клинических критериев эффективности применения виферона мы использовали: длительность интоксикации (продолжительность
температурной реакции. снижение аппетита. неудовлетворительное самочувствие). катаральных явлений у пациентов (затрудненного дыхания через нос. серозно-слизистых выделений из носа. гиперемии зева. кашля. одышки). длительность перкуторных и аускультативных изменений в легких. сроки разрешения пневмонии по данным клинического обследования и результатам рентгенографии органов грудной клетки. Анализ клинической симптоматики выявил четкий положительный лечебный эффект виферона. Температура тела на фоне приема препарата снижалась в среднем через 48 часов (1.86±0.12 суток. p<0.05). У больных. получавших только стандартную терапию. повышение температуры тела сохранялось до 4 дней. Практически вдвое сократилась продолжительность интоксикации - 2.98±0.3 дней в группе с вифероном и 4.6±0.5 суток без иммуномодуляции. p<0.05.
При виферонотерапии средняя продолжительность кашля составила 5.67±0.6 суток. в группе со стандартным лечением - 6.84±0.26 дней (p<0.05); ринита - в среднем трое и четверо суток соответственно. На фоне применения виферона улучшение аускультативной и перкуторной картины в легких (уменьшение количества хрипов при аускультации. вплоть до их исчезновения. отсутствие притупления легочного звука при перкуссии) имело место соответственно на 6.5±0.5 и 5.2±0.3 сутки (p<0.05). В группе детей с традиционной схемой лечения отмечалось снижение экссудации в легких. однако хрипы сохранялись до 9 дней. Срок разрешения пневмонии.
подтвержденный рентгенологическим исследованием органов грудной клетки и данными динамического наблюдения за пациентами. на фоне виферонотерапии составил 12±0.3 дней. что позволило сократить продолжительность госпитализации пациентов в стационаре. В группе пациентов без иммунокоррекции данный показатель соответствовал 15±0.5 суткам.
Результаты иммунологического исследования обеих групп показали. что после использования виферона. в дополнение к стандартной терапии. в клеточном звене иммунитета регистрировалось статистически достоверное увеличение относительных и абсолютных показателей С03+-. С04+-
лимфоцитов (р<0.05). на фоне снижения относительного содержания С08+Т-супрессоров.
Абсолютный показатель указанных лимфоцитов был недостоверно повышен по сравнению с результатами. полученными в острый период заболевания (1.07±0.22* 109/л и 0.9±0.2* 109/л соответственно). однако был достоверно ниже показателя пациентов без виферонотерапии. Увеличился ИРИ (1.8±0.1. р<0.05).
В гуморальном звене иммунитета после терапии вифероном регистрировалось увеличение относительного и абсолютного содержания С022+-лимфоцитов (р<0.05). Статистически достоверно по сравнению с исходными данными увеличился уровень сывороточного 1^А (0.63±0.11 г/л и
0.13±0.12 г/л соответственно. р<0.05).
На фоне терапии вифероном произошло недостоверное повышение концентрации иммуноглобулинов М и О в сыворотке крови. В группе пациентов без иммунокоррекции относительные значения субпопуляций С03+-. С04+-лимфоцитов были недостоверно снижены по сравнению с
иммунологическими показателями. полученными в первые дни госпитализации детей. Абсолютное значение С03+-лимфоцитов улучшилось. однако оно было достоверно ниже показателя детей. которым проводили виферонотерапию (р<0.05).
Имело место недостоверное повышение абсолютного показателя Т-хелперов. относительного и абсолютного значения С08+-лимфоцитов по сравнению с данными. полученными в период разгара пневмонии. ИРИ в группе пациентов без иммунокоррекции составил 1.02±0.13. Имело место недостоверное снижение относительного и статистически недостоверное повышение абсолютного значения С022+-лимфоцитов. Повысился уровень сывороточного иммуноглобулина А в сравнении с уровнем. определяемым в период максимальных клинических проявлений. однако. он был ниже показателя детей с виферонотерапией. Недостоверно изменилась концентрация иммуноглобулинов М и О. И. тем не менее. полной нормализации показателей общего иммунитета у пациентов с виферонотерапией по сравнению с контрольной группой нам получить не удалось [таблица 1].
Таблица 1
Сравнительные показатели иммунологического статуса у детей с острой пневмонией после стандартного лечения и при использовании ____________________________виферона____________________________
Показатели иммунного статуса Единицы измерения До лечения п=93) После стандартной терапии (п=43) После виферонотерапии (п=50)
М±т М±т М±т
СБ3+ % 40.6±1.66 39.5±0.97 44.6±1.28**
X 109/л 2.5±0.12 3.1±0.1* 3.53±0.15**
СБ4+ % 20.3±3.3 19±0.5 25.6±1.2**
х 109/л 1.4±0.17 1.56±0.12 2.03±0.28**
СБ8+ % 15.6±0.63 18.6±2.5 14.2±0.25**
х 109/л 0.9±0.2 1.38±0.41 1.07±0.22
СБ22+ % 9.3±1.2 8.6±1.2 12.95±1.5**
х 109/л 0.54±0.22 0.7±0.1 0.98±0.1**
СБ25+ % 10.3±2.8 10.3±2.44 10.6±1.2
х 109/л 0.54±0.22 0.64±0.3 0.65±0.26
ИРИ 1.3±0.2 1.02±0.13 1.8±0.1**
ЦИК ед 53±3.4 51.2±2.28 39.8±6.4**
1§А г/л 0.13±0.12 0.35±0.1 0.63±0.11**
ВДМ г/л 1.22±0.3 1.14±0.36 1.42±0.25
1§0 г/л 8.9±1.96 9.6±3.03 12.6±2.8
Примечание: *- достоверные отличия средних арифметических (р<0.05) между показателями до проведения терапии и после стандартного лечения; **- отличие между показателями до проведения лечения и после использования виферона (р<0.05).
Учитывая полученные данные. мы выделили из группы детей с виферонотерапией 20 пациентов. у которых сохранялись небольшие сдвиги в лейкоцитарной формуле крови. повышение СОЭ в общем анализа крови. а также персистировали катаральные симптомы при наличии положительного рентгенологического контроля.
Данным пациентам после выписки из стационара амбулаторно был рекомендован ликопид. как мощный активатор макрофагально-моноцитарного. гуморального и клеточного звеньев иммунитета. Препарат назначался в дозе 1 мг в сутки. курсом на 10 дней [7].
В качестве критериев для оценки эффективности ликопида были использованы: клинические критерии (частота и длительность каждого эпизода острой респираторной вирусной инфекции у ребенка в течение первого года после перенесенной пневмонии; наличие осложнений бактериальной природы. развившихся на фоне ОРВИ и требующих назначения антибактериальной терапии) и иммунологические критерии (субпопуляционный состав лимфоцитов и уровень иммуноглобулинов А. О. М в сыворотке крови).
В ходе клинического наблюдения за пациентами в течение 1-1.5 лет было установлено. что в подгруппе с ликопидом снизилась частота эпизодов ОРВИ в течение первого года после перенесенной острой пневмонии. У 75% детей в первые шесть месяцев после выписки из стационара не было зарегистрировано ни одного эпизода острой респираторной инфекции.
В 25% случаев имело место однократное обращение за медицинской помощью по поводу указанной патологии. Частота эпизодов ОРВИ за год на фоне приема ликопида составила 3.2±0.12 случая. продолжительность одного эпизода сократилась до 5.5±0.25 суток. Кроме того. в связи с более легким течением инфекционного процесса и отсутствием осложнений бактериальной этиологии. не было необходимости в назначении антибиотиков.
В то время как у детей без ликопида регистрировалось в среднем 5.3±0.25 случая ОРВИ за год. длительность одного случая респираторной инфекции составляла 7.1±0.12 дней. У 89% пациентов в подгруппе без
иммуномодуляции в связи с развитием осложнений бактериальной этиологии (острого среднего отита. фарингита и бронхита бактериальной природы. пневмонии) лечение острой респираторной инфекции требовала включения антибактериальной терапии; пятерым пациентам в связи с тяжестью течения респираторной инфекции потребовалась госпитализация в профильные отделения инфекционной и детской больниц.
При оценке в течение полугода после перенесенной пневмонии иммунного статуса пациентов мы установили. что у детей. получавших ликопид. имело место статистически достоверное повышение относительных и абсолютных показателей СБ3+-. СБ4+-. СБ22+-лимфоцитов (р<0.05).
снижение относительного и абсолютного значения СВ8+Т-супрессоров. которые достигли нормативных показателей. характерных для данной возрастной группы.
Уровень сывороточного 1^А в группе пациентов с ликопидом был статистически достоверно увеличен по сравнению с группой детей без иммунореабилитации и соответствовал нормативному возрастному значению (0.8±0.1 г/л. р<0.05).
Показатели иммуноглобулинов М и О были недостоверно повышены по сравнению со значениями контрольной группы и не отличались от концентрации. определяемой у детей. не получавших ликопид в период реабилитации. В группе без иммунореабилитации имела место тенденция к улучшению относительных и абсолютных показателей общего иммунитета. нако отсутствовала их полная нормализация.
Что объясняет высокий уровень заболеваемости острыми респираторными инфекциями у данной группы пациентов в течение первого года после перенесенной острой пневмонии и позволяет отнести этих детей к группе высокого риска развития инфекционных заболеваний бронхолегочной системы и неблагоприятного течения инфекций респираторного тракта [таблица 2].
Таблица 2
Сравнение показателей иммунологического статуса у детей, получавших ликопид, и детей, которым в реабилитационный период данный препарат не назначался_______________________________________
Показатели иммунного статуса Единицы измерения Контрольная группа (п=20) Группа детей без ликопида (п=13) Группа детей с ликопидом (п=12)
М±т М±т М±т
СБ3+ % 49,83±1,2 44,2±1,23* 47,5±1,2**
X 109/л 2,93±0,13 2,51±0,13* 2,85±0,12**
СБ4+ % 36,3±0,87 29,4±1,7* 34,1±1,58**
х 109/л 1,73±0,1 1,3±0,1* 1,68±0,15**
СБ8+ % 12,5±1,2 15,2±1,1* 12,4±1,1**
х 109/л 0,45±0,12 0,79±0,1* 0,46±0,13**
СБ22+ % 19,8±1,3 14,35±1,1* 18,2±1,2**
х 109/л 1,15±0,24 0,9±0,1 1,25±0,1**
СБ25+ % 9,1±2,5 10,2±1,15 10,1±0,85
х 109/л 0,53±0,1 0,58±0,24 0,55±0,15
ИРИ 2,9±0,5 1,9±0,3* 2,75±0,2**
1§А г/л 0,75±0,2 0,52±0,1 0,8±0,1**
ВДМ г/л 0,82±0,41 1,12±0,15 1,1±0,22
1§о г/л 6,5±2,25 10,3±1,8 10,6±1,9
Примечание: *- достоверные отличия средних арифметических между показателями контрольной группы и группы детей без применения ликопида (р<0,05); **- достоверное отличие между показателями группы без применения ликопида и группы пациентов, получавших ликопид (р<0,05).
Заключение
Таким образом, использование комбинированной иммуномодулирующей терапии, состоящей из виферона, применяемого в острый период пневмонии, и ликопида, назначаемого после выздоровления, включенной в дополнение к стандартной схеме лечения детей первого полугодия жизни с острой пневмонией, обеспечивает значимый клинико-иммунологический эффект, способствуя уменьшению случаев осложненного и затяжного течения заболевания, сокращению сроков госпитализации, снижению кратности и длительности эпизодов ОРВИ в катамнезе одного года.
Литература
1. Инфекции респираторного тракта у детей раннего возраста / Г.А. Самсыгина [и др.]; под общ. ред. Г.А. Самсыгиной. - М.: Миклош, 2006. - 280 с.
2. Антонова, Л.И. Клинико-иммунологическая характеристика новорожденных, родившихся у женщин, перенесших ОРВИ в последнем триместре беременности / Л.И. Антонова, Н.П. Левина, Л.Ф. Киселева // Вопросы охраны материнства. - 1983. - № 1. - С. 33-36.
3. Аутеншлюс, А. Иммунные реакции в системе мать - плод -новорожденный и состояние здоровья детей / А. Аутеншлюс, В. Столярова, О. Иванова // Врач. - 1995. - № 4. - С. 12-13.
4. Малиновская, В.В. Виферон: комплексный противовирусный и
иммуномодулирующий препарат для детей и взрослых / В.В. Малиновская, Н.В. Деленян, Р.Ю. Ариненко; под. ред. В.В. Малиновской. - М.: ИНКО-ТНК, 2006. - 88 с.
5. Новиков, Д.К. Иммунотерапия, иммунокоррекция и иммунореабилитация / Д.К. Новиков, В.И. Новикова, Ю.В. Сергеев // Иммунопатология, аллергология, инфектология. - 2002. - № 3. - С. 7-17.
6. Новиков, Д.К. Клиническая иммунология / Д.К. Новиков, П.Д. Новиков. -Витебск: ВГМУ, 2006. - 392 с.
7. Оптимизация лечения часто и длительно болеющих детей:
иммунокоррекция ликопидом / А.В. Кирюхин [и др.] // Российский
педиатрический журнал. - 2001. - № 5. - С. 27-29.
