CC BY
80
618.39-079.7:618.396
ИСПОЛЬЗОВАНИЕ МИЛДРОНАТА В ТЕРАПИИ УГРОЖАЮЩИХ ПРЕЖДЕВРЕМЕННЫХ РОДОВ
И.С. Николаева
Челябинская государственная медицинская академия, г. Челябинск
Милдронат усиливает действие гинипрала. Совместное применение позволяет снизить дозу р2-адреномиметика в терапии угрожающих преждевременных родов в 2 раза.
Ключевые слова: угрожающие преждевременные роды, сократительная деятельность матки, гинипрал, милдронат, адреномиметик.
Актуальность. Установлено, что угрожающие преждевременные роды (УПР) протекают на фоне нарушения адренергического механизма [1, 2, 4, 5, 7 ]. С момента открытия эндогенного сенсибилизатора Р-адренорецепторов (ЭСБАР) выдвигалось предположение о возможности клинического применения его аналогов для лечения состояний , связанных с низкой эффективностью данного механизма. Таким аналогом является бло-катор окисления жирных кислот - милдронат, или 3-(2,2,2-триметилгидрозиний) пропионата дигид-ротат. Циркиным В.И. и соавт. в экспериментах с гладкомышечными объектами в 2002 г. было показано, что милдронат повышает способность адреналина оказывать релаксирующий эффект, реализуемый за счет активации Р2-АР. Направленность сенсибилизирующего действия подтверждается наличием данного эффекта в случаях с гладкими мышцами тех органов, где представлены Р2-АР (трахея, миометрий, коронарные артерии), и отсутствием - в опытах с миокардом Р1-АР. С учетом данных о наличии в организме человека и животных ЭСБАР прямого действия, наиболее вероятными компонентами которого являются гистидин, триптофан и тирозин, полученные результаты исследования (по аналогии) позволили рассматривать милдронат как экзогенный р-адреносенсиби-лизатор прямого действия. В акушерской практике данный препарат нашел применение в терапии аномалии родовой деятельности и плацентарной недостаточности [3, 5, 6].
На основании вышеизложенного мы предположили, что использование милдроната - экзогенного Р-адреносенсибилизатора позволит усилить действие р-адреномиметиков и тем самым снизить дозу используемого препарата и в конечном результате уменьшить количество побочных эффектов. Действие Р-адреномиметиков осуществляется через Р-АР, стимуляция которых приводит к расслаблению мускулатуры матки, сосудов, кишечника. Наличие Р-АР в других органах (в частности, в сердце) определяет частоту тяжести побочных действий р-миметиков. По данным некоторых авторов частота тяжелых осложнений наблюдается с частотой: 1 случай на 20 назначений.
Целью нашей работы явилось изучить Р2-сенсибилизирующее действие милдроната опосредованно влиять на сократительную деятельность матки путем усиления действия р-адреноми-метика.
В данном исследовании участвовало 30 беременных женщин с признаками УПР на сроке 32-36 недель гестации (34,2 ± 1,7 недель беременности ). Все пациентки находились на стационарном лечении в отделении патологии беременных в связи с УПР. Все женщины дали письменное согласие на участие в исследовании. Беременным с целью лечения УПР проводилась инфузия гинипрала. Исследуемые были разделены на 2 группы по 15 человек в каждой. Первой группе лечение проводилось гинипралом в/в капельно в дозировке 25 мкг (терапевтическая доза) в 400 мл изотонического раствора хлорида натрия. Второй группе -инфузия гинипрала в дозировке 12,5 мкг (^ терапевтической дозы) в 400 мл изотонического раствора хлорида натрия. На протяжении всей инфу-зии проводился непрерывный мониторинг СДМ (в течение 1-1,5 часа). Второй группе на фоне ин-фузии гинипрала в течение 30-40 минут в/в струй-но вводился болюсно милдронат 5 мл.
Диагноз УПР выставлялся на основании показателей СДМ , данных колостроцитограммы, состояния шейки матки , субъективных жалоб. У всех беременных выяснялись субъективные ощущения и жалобы во время инфузии гинипрала. Обе группы были сопоставимы по возрасту (средний возраст в группах составил 25,2 ± 3,0 и 26,1 ± 2,8 лет соответственно), социальному статусу, уровню образования, паритету, структуре зкстрагениталь-ной и гинекологической патологии. Первобеременных в исследовании участвовало 60 % (18 беременных), повторнобеременных первородящих 20 % (6 беременных), повторнородящих 20 % (6 беременных). Прерывания беременности в анамнезе у женщин данной группы было в 26,6 % случаев (у 8 женщин), причем осложнения после медицинских абортов встречались почти в каждом втором случае. Самопроизвольные прерывания беременности отмечены у 4 женщин. В 69,5 % случаев в данной группе встречалась экстрагени-
Проблемы здравоохранения
тальная патология: в 67 % - анемия легкой степени, в 36 % случаев - заболевания сердечнососудистой системы, в 22 % - заболевания желудочно-кишечного тракта, в 18 % - заболевания мочеполового тракта. В структуре гинекологической патологии превалируют - эрозия шейки матки (в 47 % случаев), бесплодие в анамнезе (11,3 %), воспалительные заболевания органом малого таза в 43 % случаев. Всего гинекологическая патология встречается в 57 % случаев. Мик-стинфекция в данной группе встречается в 28,3 % случаев. Наиболее часто беременность протекала на фоне бактериального вагиноза и кандидоза (42 и 31 % соответственно).
При поступлении в стационар беременные предъявляли жалобы на боли внизу живота в 82 % случаев, периодическое тонизирование матки нерегулярного характера (73,5 %), регулярные схваткообразные боли (28 %). У всех исследуемых при оценке СДМ зафиксированы частые «малые» и «большие» волны. Результат молозивного теста в 87 % показал наличие УПР. Состояние шейки матки оценивалось по 4 признакам: консистенция, длина влагалищной части, проходимость церви-
Частота поб
кального канала, положение. Средний балл составил 5,8 ± 1,2 балла (максимальный балл 8).
Женщины I группы на фоне инфузии гинип-рала в 73 % отмечали чувство тревоги, головокружение - в 26,6 %, учащенное сердцебиение -в 86% случаев, головная боль - в 13,3 %. У 4 женщин на фоне проводимой инфузии отмечалась тошнота. Во II группе достоверно реже отмечены побочные эффекты (табл. 1).
В I группе при мониторинге СДМ (табл. 2) в течение 30 минут отмечено «больших» волн 4,3 ±
0,5, «малых» волн - 3,7 ± 2,0. В последующие 30 минут количество «больших» волн достоверно уменьшилось - 2,3 ± 0,3 (при р < 0,05), количество «малых» волн - 3,3 ± 1,3 (отличия статистически не значимы).
Во II группе в течение 30 минут при мониторинге СДМ отмечено «больших» волн 4,5 ± 0,7, «малых» волн - 4,2 ± 1,5.Эти данные достоверно не отличимы от I группы. После введения милдро-ната 5,0 на фоне продолжающейся инфузии ги-нипрала 12,5 мкг количество «больших» и «малых» волн достоверно уменьшилось - 1,4 ± 0,5 и
1,5 ± 0,3 соответственно (при р < 0,05). Количество
Таблица 1
1х эффектов
Побочные эффекты I группа (п = 15) II группа (п = 15)
Со стороны ЦНС и периферической нервной системы
Головная боль 13,3 % (2) -
Легкий тремор пальцев 66,7 % (10)* 20 % (3)
Головокружение 26,6 % (3)* 6,6 % (1)
Тревожность 73 % (11)* 20 % (3)
Со стороны сердечно-сосудистой системы
Тахикардия у матери 53, 3% (8)* 13,3 % (2)
Артериальная гипотензия (преимущественно диастолическая) 6,6 % (1) -
Кардиалгии 33,3 % (5)* 6,6 % (1)
Со стороны пищеварительной системы
Тошнота 26,6 % (4) -
Аллергические реакции
Затруднение дыхания 6,6 % (1) -
Кожные проявления (гиперемия) 13,3 % (2)* 6,6 % (1)
Достоверные отличия между 1 и 2 группой (р < 0,05).
Таблица 2
Мониторинг СДМ
I группа (п = 15) II группа (п = 15)
30 минут инфузии
«Большие» волны 4,3 ± 0,5* 4,5 ± 0,7*
«Малые» волны 3,7 ± 2* ж 4,2 ± 1,5
30 минут инфузии, болюсное введение милдроната 5,0 в/в во второй группе
«Большие» волны 2,3 ± 0,3** 1,4 ± 0,5
«Малые» волны 3,3 ± 1,3** 1,5 ± 0,3
Достоверные отличия между данными в первые 30 минут и последующими 30 минутами инфузии гинипрала в первой и второй группах.
Достоверные отличия между первой и второй группой в последующие 30 минут инфузии гинипрала и после болюсного введения милдроната 5,0 во второй группе (р < 0,05).
«больших» и «малых» волн достоверно меньше в сравнении с I группой: так «больших» волн в последующие 30 минут инфузии в I группе стало
2.3 ± 0,3, во II группе - 1,4 ± 0,5, «малых» волн
3.3 ± 1,3 в I группе, во II - 1,5 ± 0,3.
Среди исследуемых преждевременных родов не было. Беременность закончилась на сроке 38,2 ± 0,3 недель в I группе, во II - на сроке 39,1 ± 0,7 недель. Масса новорожденного, оценка по шкале Апгар на 1 и 5 минуте, достоверных отличий не имела. Приведем клинические примеры.
Беременная М. (история родов № 1127), 23 лет, повторнобеременная первородящая, в анамнезе
1 медицинский аборт на сроке 8 недель беремен-
ности без осложнений. Срок беременности на момент исследования составил 34 недели. Поступила в отделение патологии беременности с жалобами на тонизирование матки более 10 раз в сутки, чувство «тяжести» внизу живота в течение 7 дней. При влагалищном исследовании шейка матки созревающая (3 балла). При исследовании СДМ зафиксированы «малые» и «большие» волны. Данные молозивного теста - есть угроза.
В 13.20 начата в/в инфузия гинипрала 25 мкг в 400 мл изотонического раствора хлорида натрия. Проводился мониторинг СДМ. Беременная отмечала тошноту, учащение сердцебиения, боли в области сердца. По наружной гистерографии (рис. 1)
Рис.1. Наружная гистерограмма, кардиотокография плода беременной М. З4 недели беременности, УПР. История родов №1127. Инфузия гинипрала в/в капельно 25 мкг
Проблемы здравоохранения
Рис. 2. Наружная гистерограмма, кардиотокография плода беременной Н. 34 недели беременности, УПР. История родов № 792. Инфузия гинипрала в/в капельно 12,5 мкг, болюсное введение милдроната 5,0
фиксировались «малые» и «большие» волны регулярного характера за 20 минут. Общая инфузия гинипрала составила 6 часов. Объективно через
2,5 часа инфузии «большие» волны 1 за 20 минут, «малые» волны 1 за 20 минут. Субъективно - беременная стала отмечать уменьшение болей внизу живота. В связи с жалобами на побочные эффекты гинипрала вводился веропамил 40 мг в/в струйно. При повторном влагалищном исследовании шейка матки без положительной динамики. Беременная родоразрешена в плановом порядке путем операции «кесарево сечение» на сроке 39 недель, в связи с дистрофическими изменениями на глазном дне, миопией высокой степени. Родился живой доношенный мальчик массой 3380 г, длиной 52 см, по шкале Апгар 7-8 баллов.
Беременная Н. (история родов № 792), 25 лет, первобеременная первородящая. Срок беременности на момент исследования составил 34 недели. Поступила в отделение патологии беременности с жалобами на тянущие боли нерегулярного характера внизу живота и пояснице в течение двух дней. При влагалищном исследовании шейка матки -зрелая (7 баллов). При исследовании СДМ фиксировались «малые» и «большие» волны. Данные молозивного теста - есть угроза.
В 11.00 начата в/в инфузия гинипрала 12,5 мкг
терапевтической дозы) в 400 мл изотонического раствора хлорида натрия. Проводился мониторинг СДМ. На протяжении трех часов проводилась инфузионная терапия гинипрала. Побочных эффектов от введения гинипрала не отмечалось. По наружной гистерографии (рис. 2) фиксировались «малые»(2) и «большие»(4) волны регулярного характера за 20 минут. В 16.00 на фоне продолжающейся инфузии гинипрала в/в струйно введен милдронат 5 мл. Объективно «большие» волны 1 за 20 минут, «малые» волны отсутствовали. Субъективно - беременная стала отмечать уменьшение болей внизу живота. Общая инфузия препаратов составила 6 часов. При повторном влагалищном исследовании шейка матки без динамики. Роды у беременной произошли на сроке 38 недель. Родился живой доношенный мальчик массой 3050 г, длиной 50 см, по шкале Апгар 8 баллов.
Выводы. Таким образом, клиническое исследование подтверждает действие милдроната как селективного р2-адреносенсибилизатора. Милдронат усилил действие р2-адреномиметика - гинипра-ла. Причем гинипрал использовался в дозировке
12,5 мкг (^ терапевтической дозы). В результате достигнут такой же ожидаемый результат, как при инфузии гинипрала в терапевтической дозе 25 мкг -достоверное снижение СДМ. Предложенная схема
позволяет уменьшить дозу р2-адреномиметика в
2 раза, соответственно уменьшить побочные эффекты от приема гинипрала.
Литература
1. Абрамченко, В.В. Пролонгирование эффекта в-адреномиметиков (гинипрала) в сочетании с комплексом унитиол-аскорбиновая кислота /
B.В. Абрамченко, Е.В. Костюшов, Н.Р.Данилова // Проблемы репродукции. - 2001. - Т. 7, № 4. -
C. 51-52.
2. Гусева, Е.В. в-адренореактивность эритроцитов женщин при нормальных и осложненных родах / Е.В. Гусева, С.А. Дворянский, В.И. Циркин // Акушерство и гинекология. - 1998. - № 4. -С. 17-22.
3. Калвиныш, И.Я. Милдронат и механизмы оптимизации клеточного производства энергии в условиях кислородного голодания / И.Я. Калвиныш // Церебро-кардиальная патология - новое в диагно-
стике и лечении: материалы III Междунар. симпозиума. - Судак (Украина), 2001. - С. 3-17.
4. Метод оценки адренореактивности организма (Р-арм) у беременных для прогнозирования течения родов / Л.В. Адамян, Т.Ю. Смольнова, И.Г. Длусская и др. // Проблемы репродукции. -2006. - № 1. - С. 91-98.
5. Осокина, А.А. Клинико-лабораторная характеристика ^-адренергического механизма при угрозе преждевременных родов: автореф. дис. ... канд. мед. наук /А.А. Осокина. - Киров, 1998. - 22 с.
6. Подтетенев, А.Д. Прогнозирование, профилактика и лечение слабости и дискоординации родовой деятельности: автореф. дис. ... д-ра мед. наук /А.Д. Подтетенев. - СПб., 2003. - 32 с.
7. A beta-2-adrenergic receptor activates adeni-late-cyclase in human erythrocyte membranes at physiological calcium plasma concentration / J.F. Horga, J. Gisbert, J.C. De Agustin et al. // Blood Сell Mol Dis 2000 Jun. - Vol. 3. - Р. 223-228.
Поступила в редакцию 16 сентября 2011 г
