CC BY
59
УДК 616.89
А. В. Корзенев, канд. биол. наук, Е. Ю. Абриталин, канд. мед. наук, А. В. Лебедев,
Военно-медицинская академия имени С. М. Кирова
A. В. Воробьев, студент,
B. В. Геппенер, д-р. техн. наук, профессор,
Санкт-Петербургский государственный электротехнический университет «ЛЭТИ»
Использование методов статистического параметрического картирования в нейровизуализационных исследованиях патогенеза депрессивных расстройств
Ключевые слова: нейровизуализация, функциональная магнитно-резонансная томография, диффузионно-тензорная визуализация, воксельная морфометрия, статистическое параметрическое картирование, депрессия, фармакологическая резистентность
Рассматриваются возможности статистического параметрического картирования для анализа структурных [анатомическая магнитно-резонансная томография (МРТ), диффузионно-тензорная визуализация] и функциональных (функциональная МРТ) нейровизуализационных данных на примере исследования депрессивных расстройств.
Введение
В настоящее время депрессивные нарушения являются одними из самых часто встречаемых психических расстройств, и их распространенность растет из года в год [1], причем по разным эпидемиологическим данным 19-34 % пациентов остаются резистентными к лечению современными антидепрессантами [2, 4-6]. Важно отметить, что если в изучении клинических особенностей депрессий накоплены определенные результаты, то патогенетические механизмы депрессивных расстройств остаются малоисследованными. В последние годы представления о патогенезе депрессивных расстройств стали претерпевать существенные изменения в связи с бурным развитием различных нейрофизиологических методов, среди которых особое место занимают такие неинвазивные технологии, как структурные (рентгеновская компьютерная, анатомическая и диффузионно-тензорная магнитно-резонансная томографии) и функциональные [позитронно-эмисси-онная томография, функциональные режимы магнитно-резонансной томографии — спектроскопия и функциональная магнитно-резонансная томография
(фМРТ) в режиме Blood Oxygenation Level Dependent (B.O.L.D.) и др.] методы нейровизуализации, позволяющие наглядно увидеть и количественно измерить многие параметры прижизненной структуры, локального кровотока и метаболизма мозга человека в норме и патологии.
Специалисты, занимающиеся нейровизуализаци-онными исследованиями, сталкиваются с рядом трудностей, касающихся анализа полученных данных, особенно в нейропсихиатрических иследова-ниях, где приходится работать с изображниями без макроструктурных изменений, когда необходимо выявить и статистически обработать мельчайшие различия в форме структур, толщине коркового слоя и т. п. В таких случаях обработка данных может осуществляться несколькими путями. Первый, самый простой, представляет собой «неавтоматизированный» анализ, когда исследователь анализирует данные «вручную», либо измеряя размеры и объемы интересующих стуктур (в морфометриче-ских исследованиях), либо визуально оценивая выявленные изменения сигналов, анализируя затем эти данные в группах (в функциональных исследованиях). Слабыми сторонами этого способа обработки являются его субъективность и ограниченность теми структурами, которые были изначально выбраны для анализа.
Второй путь, представленный различными методами автоматизированного анализа, позволяет преодолеть эти ограничения. Сегодня разработано большое количество способов компьютеризированного анализа нейровизуализационых данных, объединенных общим термином — статистическое параметрическое картирование (statistical parametric mapping),
31
Автоматический анализ и распознавание изображений
которое включает в себя вексельную (voxel-based morphometry, VBM) и деформационную (deformation-based morphometry, DBM) морфометрии, трактогра-фическое пространственное картирование (tract-based spatial statistics, TBSS) и другие методы. С помощью этих способов осуществляется анализ нейровизуа-лизационных данных всего мозга, а результат представляется в виде контраста между исследуемыми группами с отображением статистически достоверных различий между ними.
Материал и методы исследования
Обследуемая выборка составила 50 пациентов с депрессивными состояниями различного генеза (средний возраст 24 ± 2,3 года).
Основным методом оценки психического состояния был клинико-психопатологический, на основании которого формировалось диагностическое заключение в соответствии с традиционной этиопато-генетической классификацией и классификацией психических и поведенческих расстройств МКБ-10. Испытуемые были разделены по нозологическому признаку на три равновозрастные группы. В первую группу вошли пациенты с депрессивными состояниями преимущественно психогенного характера (в рамках расстройств адаптации — F43) — эта группа получила условное название «реактивная» депрессия. Во вторую группу вошли пациенты с депрессивными состояниями в рамках аффективных расстройств (биполярное аффективное расстройство, текущий эпизод депрессии — F31.3—F31.5 и рекуррентное депрессивное расстройство — F33) и шизо-аффективного расстройства депрессивного типа (F25.1) — эта группа получила условное название «эндогенная» депрессия. Наконец, третью группу составили больные с депрессивными состояниями в рамках органического поражения головного мозга (F06) — так называемая «органическая» депрессия. Необходимо отметить, что у 18 больных из всей группы отмечалась фармакологическая резистентность различной степени выраженности, которая верифицировалась согласно критериям ВОЗ [3].
Таблица 1 Численность групп обследованных пациентов
Метод анализа Группы обследованных
«Реактивная» депрессия «Эндогенная» депрессия «Органическая» депрессия Контрольная группа
фМРТ 12 12 12 12
VBM 20 15 15 20
TBSS 20 15 15 20
В качестве контрольной группы были обследованы 20 здоровых испытуемых, при этом по возрастному и гендерному составу контрольная группа была сопоставима с опытными (табл. 1).
В ходе исследования использовали различные методы нейровизуализации: структурную, диффузионно-тензорную и функциональную МРТ; все сканирования проводили до начала терапии. Данные обрабатывали с использованием методов статистического параметрического картирования в программах SPM5 и для диффузионно-тензорных данных в программе FSL.
Функциональная магнитно-резонансная томография (фМРТ). Сканирование проводили на МРТ-сканере Magnetom «Symphony» 1,5 тесла (Siemens, Германия) с использованием методики B.O.L.D., зависимой от уровня оксигенации крови. В качестве стимульного материала при проведении фМРТ применяли модифицированный Струп-тест с обратной связью: пациентам предлагали определить цвет написанного текста при предъявлении чередующихся блоков Baseline и Active. В блоке Baseline оцениваемый текст представлял собой символы «х», окрашенные разными цветами. В нижних углах экрана приводились два варианта ответа, и испытуемым предлагали выбрать правильный вариант нажатием соответствующей клавиши мыши. После клавишного ответа обследуемым (независимо от его правильности) на 1 с появлялся кадр с комментарием «Продолжайте». Стимулы блока Active отличались тем, что в качестве оцениваемого текста предъявлялись названия цветов, кроме того, для ответа в данном блоке устанавливали жесткие временные рамки (650 мс) для уменьшения вероятности правильного ответа и формирования состояния фрустрации. Это состояние дополнительно «подстегивалось» негативной обратной связью. Если пациент отвечал неверно, появлялась соответствующая надпись. Если отвечал правильно, но не укладывался во время (этих вариантов было большинство) — получал уведомление о том, что он отвечает слишком медленно. В тех редких случаях, когда ему удавалось ответить правильно и уложиться в указанный временной интервал, давалась обратная связь — «Верно!». Последний вариант носил, как правило, случайный характер и встречался крайне редко. Стимульный материал был разработан с помощью программной среды Presentation компании Neurobehavioral Systems (http://www.neurobs.com) (рис. 1).
Статистическая обработка данных производилась с использованием пакета программного обеспечения SPM5 (Wellcome Department of Imaging Neuroscience, UCL) в программной среде MATLAB v. 7.0 (Mathworks Inc., Sherborn, MA), установленной на ОС Windows XP SP3.
Двести «сырых» epi-последовательностей, полученных со сканера в формате DICOM-mosaic, были переведены в формат NiFTI. Для этой цели исполь-
Active
Baseline
Красный
Красный Зеленый
Верно/ Не верно/ Слишком медленно
ХХХХХ Зеленый Синий
Продолжайте
33.3 с
33.3 с
(...)
t, 10 мин
Рис. 1\ Стимулъный материал для фМРТ
зовалась программа MRI Convert v. 2.0. После этого производилась предобработка, включавшая в себя этапы:
1) коррекции движения (realigning);
2) пространственной нормализации (normalization);
3) сглаживания (smoothing) изображений согласно требованиям программного обеспечения (рис. 2).
В ходе этапа предобработки 200 изображений каждого испытуемого были преобразованы в стандартизированное анатомическое пространство MNI (Montreal neurological institute). Пространственную нормализацию изображений осуществляли путем создания стандартного шаблона с использованием аффинных жестких и нелинейных преобразований (деформации или искривления изображений для 3Б-обработки). Жесткое аффинное преобразование применяли для выравнивания изображений путем стандартизации их размера и положения. Аффинное преобразование проводили по 12 параметрам (3 смещения изображения, 3 перемещения в пространстве, 3 вращения по осям х, у, z и 3 изменения размера изображения). Изначальные размеры воксела составляли 2x2x2 мм. После этапа пространственной нормализации выполняли Гауссовское сглаживание с полушириной (Full-Width at Half Maximum, FWHM), равной 8 мм по осям х, у, z. Изменения в каждом вокселе оценивали в соответствии с общей линейной моделью.
Далее следовал этап собственно статистического анализа, на первой стадии которого оценивался контраст Active — Baseline для каждого испытуемого.
В результате из 200 перестроенных, нормализованных и сглаженных изображений (по 10 на каж-
дую эпоху: 10x2x10*) строились две статистические t-карты, характеризующие соответственно активации и функциональные угнетения структур мозга в ответ на предъявление вышеописанного стимуль-ного материала. Следующей стадией был групповой анализ, в процессе которого методом одновыбо-рочного t-теста выявляли типичные для каждой группы изменения B.O.L.D.-сигнала с получением параметрических карт для каждой из них. Отдельно проводили анализ внутри групп резистентных и нерезистентных к терапии пациентов.
Воксельная морфометрия (VBM) анатомической МРТ. Данные обрабатывали с использованием приложения VBM5 v. 1.16 (в программном обеспечении SPM5) на базе программной среды MATLAB v. 7.0 (Mathworks Inc., Sherborn, MA), установленной на операционной системе Windows XP SP3.
Т1-изображения (направление сканирования — саггитальное) в формате DICOM, полученные с томографа, были преобразованы описанным выше способом в формат NIftl. На следующих этапах выполнялись пространственная нормализация к атласу MNI, сегментация серого вещества с использованием стандартизированной карты тканевой вероятности (tissue probability map) для серого вещества и модуляция в целях нивелирования изменений объема при нормализации. Размеры воксела 2x2x2 мм. После этапа пространственной нормализации выполнялось гауссовское сглаживание с полушириной (Full-Width at Half Maximum, FWHM), равной 8 мм по осям х, у, z. Групповой анализ выполнялся методом парного t-теста: проводилось сравнение каждой из выделенных груп с контролем. Результатом были статистические t-карты, отображающие груп-
Автоматический анализ и распознавание изображений
SPM
Функциональные данные
Ядро
А 1>
i
Коррекция движения
Сглаживание
Пространственная нормализация
Стандартный шаблон
Матрица плана
14'.V
Статистическая параметрическая карта
Общая линейная модель
\
Оценка параметра
Рис. 2
Схема обработки функциональных данных с помощью статистического параметрического картирования (БРМ)
! Г „ 1 ,
в С > л
V
Т1-изображения Нормализованные Сегментированное СВ Модулированное СВ Сглаженное СВ
AAA А
Шаблон Карты тканевой вероятности (tissue probability maps) для серого
(СВ), белого (БВ) веществ и цереброспинальной жидкости
Гауссовское ядро
Рис. 3
Принципы воксельной морфометрии
повые различия так называемой «плотности» серого вещества (grey matter density). Иллюстрация шагов ВМ отображена на рис. 3.
Визуализация и топическая оценка данных фМРТ и VBM производились при помощи программного обеспечения Xjview (приложение SPM5).
Трактографическое пространственное картирование (TBSS) диффузионно-тензорных (ДТ) данных. Данные обрабатывали с помощью программного обеспечения FSL v. 4.1 (Oxford centre for functional MRI of the Brain, UK), установленного на персональном компьютере c операционной системой CentOS 5.4.
299 диффузионно-тензорных изображений в формате DICOM, полученных для каждого испытуемого в 12 направлениях, были преобразованы в формат FSL-NIftI с использованием программы MRI Convert v. 2.0. Далее следовала предобработка, включавшая в себя отделение мягких тканей и черепа, коррекцию движений, реконструкцию тензоров диффузии с построением карт фракционной анизотропии. Следующим шагом выполнялись нелинейная корегист-рация карт фракционной анизотропии в выделенных группах с их усреднением, а также скелетони-зация усредненной карты. Порог чувствительности был установлен эмпирически равным 0,3, как наиболее точно визуализирующий крупные тракты белого вещества (мозолистое тело, кортико-спиналь-ный тракт, продольные пучки).
Анализ данных заключался в сравнении каждой из выделенных групп с контрольной с выявлением зон увеличения и снижения ФА при использовании парного t-теста (при статистической значимо-сти^ < 0,05).
Результаты исследования и обсуждение
Функциональная МРТ. В контрольной группе в ответ на усложнение задания в сочетании с отрицательной обратной связью включались механизмы, направленные на «выключение» переднепоясных отделов — рис. I (см. четвертую сторону обложки); на рисунке красным цветом отмечены активации, желтым — инактивации в ответ на фрустрирующие стимулы < 0,05); «включение» ретикулярной формации ствола (FR), дорсолатеральных префрон-тальных (DLPFC) отделов и угнетение субгенуаль-ной переднепоясной области (sACC) в ответ на стимулы блока Active в норме; ослабление (у больных с «эндогенной» депрессией) и отсутствие (у пациентов с «реактивной» и «органической» депрессиями) угнетений переднепоясных областей, а также функциональное «выключение» миндалин (Am). То есть у здоровых испытуемых активность направлялась на увеличение скорости принятия решений и концентрацию внимания на верных ответах без чрезмерного волнения по поводу успешности выполнения теста. И эта интенсификация, как выяснилось
в процессе исследования, сопровождалась «включением» не только неспецифической активирующей стволовой системы, но также и дорсолатеральной префронтальной коры, являющейся анатомическим субстратом так называемых исполнительных функций мозга.
У пациентов с депрессивными расстройствами данные процессы оказались нарушенными. Причем максимальное сходство этих нарушений обнаружилось в группах больных с «реактивной» и «органической» депрессиями, у которых функциональное «выключение» переднецингулярных отделов не наблюдалось. Особый паттерн был выявлен у пациентов с «эндогенной» депрессией: помимо менее выраженного, но все же имевшего место угнетения переднецингулярных отделов и активации дорсолатеральной префронтальной коры, у больных данной группы обнаруживалось отчетливое угнетение задне- и среднецингулярных отделов. Кроме того, у пациентов всех трех опытных групп были выявлены угнетения активности миндалин (рис. I и табл. 2).
При анализе результатов фМРТ было также обнаружено, что ответ резистентных к фармакотерапии пациентов на фрустрацию сопровождался функциональным «выключением» переднепоясных областей, которое в отличие от здоровых испытуемых не сочеталось с активацией ретикулярной формации и дорсолатеральных префронтальных отделов.
Вексельная морфометрия анатомической МРТ. Во всех трех опытных группах у пациентов были обнаружены изменения в различных префронтальных корковых отделах и ряде подкорковых структур.
Необходимо отметить сходство топических изменений у больных с «реактивной» и «органической» депрессиями. И в той и в другой группах были обнаружены снижения плотности серого вещества в орбитофронтальных, медиальных и дорсолатеральных префронтальных отделах с тенденцией к левосторонней локализации, изменения в инсулярных, верхнетеменных областях и миндаликах мозжечка. Данное наблюдение позволяет высказать предположение о наличии у пациентов с депрессивными состояниями психогенного характера так называемой органически неполноценной почвы на микроструктурном уровне («структурной предрасположенности»), которая способствует развитию депрессивной симптоматики.
В группе пациентов с «эндогенной» депрессией были обнаружены несколько иные изменения в орбитофронтальных, перигенуальных и заднелобных отделах, которые в целом носили менее обширный характер (рис. II, см. четвертую сторону обложки, табл. 3).
У пациентов с фармакорезистентными депрессиями по сравнению с нерезистентными больными выявлены более выраженные снижения объемов серого вещества в субгенуальных отделах поясных изви-
Таблица 2 Типичные изменения фМРТ-сигнала в обследованных группах
Группа Изменения сигнала в структурах (pfu,e < 0,05)
Интенсификация Угнетение
Контрольная Билатерально: дорсолатеральная префрон-тальная, верхнетеменная и затылочная кора, ретикулярная формация, миндалины мозжечка Билатерально: субгенуальная переднецин-гулярная кора. Слева: хвостатое ядро
«Реактивная» депрессия Билатерально: дорсолатеральная префрон-тальная, верхнетеменная и затылочная кора, миндалины мозжечка (больше слева). Определена значительно меньшая интенсивность активаций Слева: миндалина
«Эндогенная» депрессия Слева: дорсолатеральная префронтальная, затылочная кора Билатерально: субгенуальная переднецин-гулярная кора. Слева: миндалина; справа: парагиппокампальная область
«Органическая» депрессия Билатерально: миндалины мозжечка (больше слева) Билатерально. Слева: миндалина, дорсомедиальные отделы таламусов
Пациенты с фармакорези-стентными депрессиями Парагиппокампальная область, миндалины мозжечка Билатерально: субгенуальная переднепояс-ная кора, заднецингулярные отделы
Пациенты с нерезистентными депрессиями Билатерально: дорсолатеральная префронтальная, верхнетеменная и затылочная кора Билатерально: вентральный стриатум, миндалина и парагиппокампальная область
лин, а также их увеличение в хвостатых ядрах и дорсомедиальных ядрах таламусов (рипсогг <0,01;
РГие < 0,°5).
Трактографическое пространственное картирование (ТВвв). Во всех трех группах были выявлены снижения фракционной анизотропии, т. е. дефицит трактов белого вещества, в форниксе и заднецингу-лярных отделах. Максимальное сходство вновь было обнаружено между группами пациентов с «реактив-
ной» и «органической» депрессиями. И в той и в другой группе изменения были обнаружены в трактах форникса, колене мозолистого тела, передне- и заднецингулярных областей, продольном и нижнем лобно-затылочном пучках (рис. III, см. четвертую сторону обложки, табл. 4).
Было также установлено, что у пациентов, резистентных к фармакотерапии, по сравнению с нерезистентными больными наблюдаются более выраженные снижения фракционной анизотропии в проводящих путях, которые соединяют префрон-тальные отделы с корковыми областями затылоч-
Таблица 3 Уменьшение объемов серого вещества у пациентов с депрессиями
Группа Локализация снижений объемов серого вещества (Рипеоп■ < 0,01; Pfwe < 0,05)
«Реактивная» депрессия Билатерально (с тенденцией к левосторонней локализации): орбитофронтальная, дорсолатеральная префронтальная, инсу-лярная, верхнетеменная кора, миндалики мозжечка
«Эндогенная» депрессия Билатерально (с тенденцией к левосторонней локализации): переднецингулярные, латеральные орбитофронтальные, задне-лобные
«Органическая» депрессия Билатерально (с тенденцией к левосторонней локализации): орбитофронтальная, дорсолатеральная префронтальная, инсу-лярная, верхнетеменная кора, миндалики мозжечка, затылочные отделы, головки хвостатых ядер; слева: нижневисочные отделы
Таблица 4 Снижение фракционной анизотропии у пациентов с депрессиями
Группа Локализация снижений фракционной анизотропии (р < 0,05)
«Реактивная» депрессия Билатерально: форникс, валик мозолистого тела; слева: передне- и заднецингулярные тракты, нижний лобно-затылочный и продольный пучки
«Эндогенная» депрессия Билатерально: форникс, колено мозолистого тела, заднецингулярные тракты
«Органическая » депрессия Билатерально: форникс, колено мозолистого тела; с тенденцией к левосторонней локализации: передне- и заднецингулярные тракты, нижний лобно-затылочный и продольный пучки
ных, теменных и височных долей — продольный и нижний лобно-затылочный пучок. Относительное повышение фракционной анизотропии обнаружено в трактах левых переднепоясных отделов (р <0,05).
Заключение
В результате проведенного исследования были выявлены нарушения в структурах, входящих в состав так называемых фронто-субкортикальных нервных кругов. Межгрупповые сходства определяют субстрат депрессий различного генеза в виде снижения объемов серого вещества в префронтальных корковых отделах в сочетании с дефицитом трактов, осуществляющих их межполушарную интеграцию и соединение с другими долями головного мозга, а также дефицита трактов форникса, представляющих собой проекции гиппокампа на различные структуры лимбической системы. Указанные аномалии приводят к дисфункции нейрофизиологических механизмов принятия решений и ослаблению устойчивости к фрустрации, что сопровождается неспособностью к подавлению переднецингулярных отделов при выполнении фрустрационных заданий.
Выявленные сходства изменений в структурах головного мозга у пациентов с «реактивной» и «органической» депрессиями позволяют также высказать предположение о наличии микроорганической предрасположенности к развитию реактивных депрессивных состояний. Особый паттерн структурно-функциональных нарушений имела группа больных с «эндогенной» депрессией, которая требует дальнейшего, более подробного изучения.
Выявлены предикторы фармакологической резистентности депрессий, характеризующиеся: наличием в ответ на фрустрацию функционального «выключения» субгенуальных цингулярных отделов
при отсутствии стволовых и дорсолатеральных префронтальных активаций; сниженной по сравнению с нерезистентной группой плотностью серого вещества в субгенуальных отделах и ее увеличением в головках хвостатых ядер, дорсомедиальных отделах таламусов; более выраженным дефицитом трактов, обеспечивающих интеграцию префронтальных отделов с затылочными, теменными и височными долями, и менее выраженным — в переднецингулярных областях.
Таким образом, обнаруженные общие для больных с разными типами депрессий изменения могут являться патофизиологическим субстратом депрессивного синдрома различного генеза, а выявленные различия — отображением патогенетических особенностей их формирования.
| Л и т е р а т у р а |
1. Подкорытов В. С., Чайка Ю. Ю. Депрессия и резистентность // Журн. психиатрии и мед. психологии. 2002. № 1. С. 118-124.
2. Тювина Н. А. Современные представления о патогенезе депрессии и подходы к антидепрессивной терапии // Психиатрия и психофармакотерапия. 2009. Т. 11, № 4. — С. 35-38.
3. Яничак Ф. Дж., Дэвис Д. М., Айд Ф. Дж. Принципы и практика психофармакотерапии. Киев: Ника-Центр, 1999. 694 с.
4. Cowen P. J. Pharmacological management of treatment-resistant depression // Advances in psychiatric treatment. 1998. Vol. 4. P. 320-327.
5. Crown W. H., Finkelstein S., Berndt E. R. et al. The impact of treatment-resistant depression on health care utilization and costs // J. Clin. Psychiatry. 2002. Vol. 63. P. 963971.
6. DunnerD. L., Rush A. J., Russell J. M. et al. Prospective, long-term, multicenter study of the naturalistic outcomes of patients with treatment-resistant depression //J. clin. psychiatry. 2006. Vol. 67. P. 688-695.
«Реактивная депрессия
«Эндогенная депрессия
«Органическая депрессия
Corpus Callosum
PosteriorCingulate Tracts Inferior Fronto-occipital t\ & longitudinal Fasciculi
Fornix
«Реактивная»
депрессия
«Эндогенная»
депрессия
«Органическая» депрессия
Y
Am
А. В. Корзенев, Е. Ю. Абрита-лин, А. В. Лебедев, А. В. Воро-бев, В. В. Геппенер «Использование методов статистического параметрического картирования в нейровизуализационных исследованиях патогенеза депрессивных расстройств»
Рис. I. Изменения в структурах головного мозга При фМРТ-исследовании
Рис. II. Изменения в структурах головного мозга у больных с депрессивными расстройствами по результатам воксельной морфометрии
Рис. III. Дефицит трактов белого вещества у больных С депрессивными расстройствами
Р. Е. Быков «Цифровые фильтры цветности в задачах обработки видеоизображений»
Рис. IV. Изменение цветности элемента 9 таблицы GretagMacbeth Рис. V. Формирование изображения (а) на базе двух:
Image Reproduction Checker 2005 в процессе цифровой фильтрации при освещении белым светом (б) и в свете
флуоресценции (в)
