CC BY
538
Репродуктивное здоровье девочки
Уварова Е.В.1, 2
1 ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии
им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России, Москва
2 ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский университет)
Для корреспонденции
Уварова Елена Витальевна - доктор медицинских наук, заведующая 2-м гинекологическим отделением (гинекологии детского и юношеского возраста) ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им.акад. В.И. Кулакова» Минздрава России, профессор кафедры акушерства, гинекологии, перинатологии и репродуктологии Института профессионального образования ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им.И.М. Сеченова» Минздрава России(Сеченовский университет) Адрес: 117997, г. Москва, ул. Академика Опарина, д. 4 Телефон: (495) 438-85-09 E-mail: [email protected]
Использование фитопрепаратов на основе плодов витекса священного (Vitex agnus-castus) для лечения расстройств менструаций в раннем репродуктивном периоде жизни женщины (аналитический обзор)
В статье представлен аналитический обзор данных ряда авторов о результатах применения фитопрепаратов на основе Vitexagnus-castus в целях восстановления менструального цикла у женщин в раннем репродуктивном периоде жизни.
Ключевые слова: ранний репродуктивный период, девочки-подростки, девушки, пубертатный период, фитопрепараты, Vitex agnus-castus, расстройство менструации, олигоменорея, аменорея, менструальное кровотечение, менструальный цикл, недостаточность лютеиновой фазы, гиперпро-лактинемия
Репродукт. здоровье детей и подростков. 2018. Т. 14. № 3. С. 74-91.
(1о1: 10.24411/1816-2134-2018-13006.
Статья поступила в редакцию: 07.08.2018. Принята в печать: 10.09.2018.
Uvarova E.V.1, 2
1 V.I. Kulakov Obstetrics, Gynecology and Perinatology National Medical Research Center of Ministry of Healthсаre of the Russian Federation, Moscow
2 I.M. Sechenov First Moscow State Medical University, Moscow
Vitex agnus-castus in treatment of menstrual disorders in the early reproductive period of a woman's life (analytical review)
The article presents an analytical review of number of publications on the results of using Vitex agnus-castus in order to restore the menstrual cycle in women in the early reproductive period of life.
Keywords: early reproductive period, adolescent girls, pubertal period, phytomedicine, Vitex agnus-castus, menstrual disorder, oligomenorrhea, amenorrhea, menstrual bleeding, menstrual cycle, luteal phase insufficiency, hyperprolactinemia
Pediatric and Adolescent Reproductive Health. 2018; 14 (3): 74-91.
doi: 10.24411/1816-2134-2018-13006. Received: 07.08.2018. Accepted: 10.09.2018.
Вначале статьи я посчитала необходимым представить современную терминологию, которую следует применять для адекватного восприятия того или иного аспекта, связанного с расстройством менструации у подростков и молодых женщин.
Ни для кого не секрет, что способность к зачатию проявляется уже с менархе. Поэтому в 2001 г. рабочая группа международных экспертов, называемая STRAW (Stages of Reproductive Aging Workshop), проведя углубленный анализ возрастных изменений функции гипоталамо-ги-пофизарно-яичниковой системы, пришла к решению о целесообразности отнести период жизни от менархе до 16-18 лет к раннему репродуктивному возрасту (-5 стадия старения репродуктивной системы). В настоящее время медиана возраста менархе у современных девочек вне зависимости от страны их проживания составляет 12,4 года с диапазоном от 9,5 до 15,5 года. В соответствии с этим в когорту раннего репродуктивного возраста попадают все начавшие менструировать девочки-подростки.
В последующие 10 лет критерии старения репродуктивной системы женщины были валидированы рабочей группой ReSTAGE. Это было сделано при помощи эмпирического анализа 4 крупных когорт-ных популяционных исследований о состоянии репродуктивной системы у женщин
среднего возраста в Австралии и США. В сентябре 2011 r. в ходе 2-дневного симпозиума в Вашингтоне (США) было проведено очное совещание международных экспертов Национального института по проблемам старения (NIA), Управления по исследованию здоровья женщин (ORWH), Североамериканского общества по менопаузе (NAMS), Американского общества репродуктивной медицины (ASRM), Международного общества по менопаузе (IMS) и Международного эндокринологического общества (ISE), с представлением усовершенствованной системы стадийных критериев старения репродуктивной системы женщины - STRAW+10 [1, 2].
В результате были более точно определены критерии менструального цикла от менархе до менопаузы, в том числе с учетом влияния хронических заболеваний и эндокринных расстройств на менструальный цикл и эндокринную систему. Проведенные к настоящему времени эпидемиологические и клинические исследования подтвердили, что процесс старения репродуктивной системы проходит по четко очерченной и предсказуемой схеме вне зависимости от влияния календарного возраста, демографических факторов, образа жизни и индекса массы тела (ИМТ).
В соответствии с вышеизложенным становится очевидным и неоспоримым, что оценка и коррекция расстройств менструаций в пубертатном периоде (с менархе
и до возраста 18 лет) не должны отличаться от таковых в активной (-4) и поздней (-3b и -3а) стадиях репродуктивного периода жизни женщины.
Наряду с этим считаю необходимым разобраться в терминах, обозначающих расстройство менструаций.
В действующей международной классификации болезней 10-го пересмотра (МКБ-10) расстройством менструаций (menstrual disorders) обозначают следующие нозологии: отсутствие менструаций -аменорея (amenorrhea, N91.0-2), скудные или редкие менструации - олигомено-рея (oligomenorrhea, N91.3-5) и избыточные, частые и нерегулярные менструации (prolonged menstrual periods, excessive or heavy bleeding, frequent and irregular mensruation, N92). Притом частая менструация (менее чем через 21 день) обозначена в МКБ-10 как «полименорея». К сожалению, до сих пор во многих публикациях российских авторов термин «полименорея» используется для обозначения обильной и длительной менструации, которая в МКБ-10 классифицируется иначе - тяжелое (обильное) менструальное кровотечение (heavy menstrual bleeding).
Иных обозначений расстройств менструаций современный врач не должен употреблять. Вот почему неправомочно использование терминов «расстройство менструальной функции», «нарушение овариально-менструального цикла», «гипо-менструальный» и «гиперменструальный» синдром, «постпонирующий» менструальный цикл, «опсоменорея», «пройоменорея». Кстати, так как «менструация» дословно переводится с латыни как «ежемесячная» (mensis, menstruatio), то использование термина «менструальная функция» не имеет объяснения. Также некорректно употреблять термин «овариально-менструальный цикл», так как менструальный цикл уже включает в себя структурные изменения и в яичнике, и в матке.
Дисменорея (dysmenorrhea, N94.4-6), синдром предменструального напряже-
ния (premenstrual tension syndrome, N94.3) не отнесены к расстройству менструации и представлены рубрикой «Болевые и другие состояния, связанные с женскими половыми органами и менструальным циклом» (pain and other conditions associated with female genital organs and menstrual cycle, N94).
Дисфункция яичников (ovarian dysfunction, E28) отнесена в разряд исключенных из расстройств менструации нозо-логий. К дисфункции яичников отнесены избыток эстрогенов (E28.0) и андрогенов (E28.1), синдром поликистозных яичников (E28.2), первичная яичниковая недостаточность (E28.3) и гиперфункция яичников (E28.8), а также неуточненная дисфункция (E28.9). Конечно же, все указанные нозологии могут проявиться расстройством менструации, но уже вторично.
Ановуляция также не включена в раздел расстройств менструаций,а представлена только как причина женского бесплодия (N97.0).
Среди причин расстройств менструаций у современных подростков и молодых женщин первые ранговые места заняли нерациональное пищевое поведение (интенсивность и сбалансированность питания), острый или хронический эмоциональный стресс, интенсивные умственные нагрузки, десинхроноз на фоне несоблюдения условий и режима сна. Определенную роль могут играть хронические заболевания или интоксикации, неблагоприятные сре-довые факторы, генетические факторы. В последние годы все большее число публикаций свидетельствует об участии в патогенезе расстройств менструаций у подростков электронной зависимости от использования всевозможных гаджетов, Интернета, социальных сетей и онлайн-игр [3].
Согласно проведенным нами исследованиям, менструации, даже если они возникают через равные промежутки времени и не являются обильными и болезненными, сопровождаются проявлениями личност-
ной и реактивной тревожности. Пролонгирование или увеличение объема кровяных выделений вызывают у девочек углубление субъективного переживания кровопотери с развитием хронических депрессивных и эмоционально-стрессовых расстройств [4, 5].
В то же время задержки и, тем более, прекращение менструаций на психологическом уровне нередко воспринимаются подростками как крах собственной женственности и сексуальности [6, 7].
Представленные психологические комплексы девочек-подростков могут препятствовать социальной адаптации, обусловливают трудности в учебе, межличностных отношениях, ограничивают физическую и психическую активность подростков. Эти состояния могут усилиться на фоне активного напряжения систем адаптации, обусловленного интенсивными учебными нагрузками в последних классах школы, выпускными и вступительными экзаменами, занятиями на первых курсах института, что, естественно, может привести к перенапряжению функциональных систем и психической сферы, снижению способности к регуляции и адаптации.
Отрицательное эмоциональное возбуждение характеризуется длительным последействием, извращением химической чувствительности нейронов головного мозга к нейромедиаторам и нейропепти-дам. Эмоциональное возбуждение способно постоянно активировать мозговые структуры и различные соматические и вегетативные реакции. Вплоть до того, что при наличии соответствующего слабого звена в организме, например полиморфизма генов рецепторов или генов ферментов, может развиться психопатия или пограничное психическое заболевание, а может сформироваться нарушение центральных механизмов регуляции репродуктивной системы.
Наиболее уязвимыми к повреждающему воздействию оказываются пре-и пубертатный периоды. Подросткам
свойственны гипертимные формы поведения, благодаря которым формируются живость и эмоциональность общения. Однако именно в подростковом возрасте чаще всего проявляются акцентуации характера, представляющие собой крайние варианты нормального характера. Оборотной стороной гипертимности являются избыточный дух противоречия, нетерпимость к внешним мешающим раздражителям, повышенная придирчивость [8].
Такие перепады настроения и изменения поведения у девочек начинают особенно проявляться с началом менструаций и формированием овуляторного менструального цикла.
Доказано, что из всех стероидных гормонов настроение в наибольшей степени зависит от уровня эстрогенов. Эстрогены обладают успокаивающим действием, улучшают память. Низкий уровень эстра-диола является причиной депрессий. Однако и при выраженной эстрогенной стимуляции возможно чрезмерное нервное напряжение и даже нарушение психики. Подобное явление возникает на фоне замедленного регресса фолликулярной кисты или при монотонном влиянии эстрогенов без нейтрализации их эффекта прогестероном и его метаболитами.
Влияние эстрогенов проявляется активацией синтеза моноаминооксидазы (МАО). Этот фермент участвует в окислении биогенных аминов, таких как норэпи-нефрин, эпинефрин, серотонин и дофамин. Повышение уровня серотонина создает в коре головного мозга ощущение подъема настроения, различные сочетания се-ротонина с другими гормонами дают человеку возможность ощутить весь спектр эмоций от удовлетворения до эйфории. Недостаток серотонина вызывает снижение настроения и депрессию, однако и повышенный уровень серотонина вреден, так как приводит к нервному напряжению, бессоннице, сердцебиению, нарушению внимания. Полагают, что у каждого человека имеется свой оптимальный уровень
серотонина, и изменение его в сторону повышения или понижения приводит к агрессии или депрессии.
Нарушение синтеза и обратного захвата серотонина может обусловить изменение продукции дофамина. Если серото-нину дано определение «гормон счастья», то дофамин отнесен к «гормонам удовольствия». Дофамин является важной частью «системы вознаграждения» мозга как фактор «внутреннего подкрепления». Его уровень в организме человека повышается при приятном времяпрепровождении. Выработка дофамина нейронами начинается еще в процессе ожидания удовольствия и чувства награды за сделанное. Однако на самом деле дофамин выполняет в организме более существенные функции, от которых зависит жизнь индивида. Дофамин активируется при необходимости выбора стратегии поведения, способствует концентрации внимания, уверенности в движении и действиях. Дефицит дофамина или нарушение его передачи в синапсах приводит к повышенной инертности, замедленной ответной реакции на изменение окружающей ситуации. Полагают, что дофамин нарушает баланс серотонина и эндорфинов в коре головного мозга. Дофамин является естественным тормозным нейромедиатором секреции пролак-тина, соматолиберина и соматостатина. В меньшей степени он угнетает секрецию кортиколиберина и АКТГ и почти не влияет на выработку гонадолиберина и гонадо-тропинов.
Действие дофамина осуществляется через дофаминовые рецепторы. Дофамин и его агонисты стимулируют D2-рецепторы, что приводит к подавлению активности ферментов аденилатциклазы, протеин-киназы А, снижению внутриклеточного кальция, угнетению метаболизма инози-толфосфата [9]. Рецепторы D1 и D5 имеют значительное функциональное сходство в активации аденилатциклазы, и потому их объединили в группу D1-подобных рецепторов. Рецепторы D2, 3 и D4 рассматриваются
как D2-подобные, так как они сопряжены с й1-белком, ингибирующим этот фермент. Именно D2-подобные рецепторы обеспечивают эффект дофамина как фактора «внутреннего подкрепления» и отвечают за ауторегуляцию выброса и обратного захвата дофамина. В гипофизе преобладают преимущественно D2-рецепторы, что и обеспечивает дофаминзависимое торможение высвобождения пролактина из секреторных гранул, в том числе путем снижения экспрессии гена пролактина.
Знания о механизмах действия и взаимовлияния нейротрансмиттеров позволили разработать систему лекарственного восполнения или блокирования дофаминового эффекта при различных патологических состояниях, связанных с дефицитом или избытком дофамина соответственно.
Среди препаратов растительного происхождения, позволяющих восстановить нарушенный баланс дофамина, особое значение приобрел экстракт УИвх адпи8-оа8^8 (или витекс священный, авраамово дерево, прутняк обыкновенный). В традиционной и народной медицине экстракты листьев и плодов УИвх адпи8-оа8^8 давно заняли нишу регуляторов менструального цикла, корректоров поведения и вегетативного обеспечения. В гомеопатии даже сложилось представление о «человеке адпив-саэ^в», которому показана десенсибилизация гомеопатическими разведениями экстракта одноименного растения. Целительные свойства экстрактов витекса священного признают не только гомеопаты, но и официальная медицина.
У УИвх адпи8-оа8Ш8 лечебным действием обладают все части растения: плоды, ветви, листья, даже кора. В природе мало растений, равных ему по содержанию сильнодействующих лечебных веществ. Метаболомный анализ водно-спиртовых экстрактов на основе листьев, плодов и побегов с использованием жидкостной хроматографии и масс-спектрометрии позволил обнаружить в составе стандартизированных экстрактов УИвх адпи8-оа8Ш8
нелетучую и летучую фракции. В составе нелетучей фракции были обнаружены полифенолы, флавоны, фитостероиды и ири-догликозиды. Летучая фракция (эфирные масла) в основном состоит из терпеноидов и лактонов [10]. Изучение фармакологических свойств отдельных компонентов нелетучей и летучей фракций экстрактов витекса священного позволило выявить их уникально разнонаправленное действие.
Для пациентов с расстройством менструации наиболее актуальны эстрогено-и прогестероноподобное, противовоспалительное и противомикробное действия экстрактов Vitex agnus-castus. Не меньшее значение отведено их нейропротекторному и дофаминергическому эффекту.
Эстрогенное действие обусловлено способностью некоторых компонентов экстракта плодов Vitex agnus-castus связываться с рецепторами эстрогенов (ERa, ERb). С рецепторами взаимодействуют как непосредственно фитостероиды (р-сито-стерол, витикостерон), так и полифенолы (апигенин) и иридоидные гликозиды (аг-нузид, аукубин, лютеолин) [11]. Линолевая кислота, связываясь с эстрогеновыми рецепторами, способствует активации генов, индуцирующих эстрогенный эффект в органе-мишени [12]. У агнузида, так же как и у дитерпена ротундифурана, обнаружена способность улучшать гормональные параметры лютеиновой фазы менструального цикла [13, 14]. В эксперименте эстро-генная активность стандартизированных экстрактов Vitex agnus-castus индуцирует значительное увеличение массы матки у крыс с удаленными яичниками, стимулируя также увеличение уровней прогестерона в плазме крови, уменьшение уровней лютеинизирующего гормона (ЛГ) и пролак-тина (ПРЛ) [15].
Эфирные масла растений рода Vitex (Vitex agnus-castus, Vitex Negundo, Vitex Rotundifolia) проявляют широкий спектр антимикробного действия: бактерицидное, антимикобактериальное, фунгицидное, антипротозойное. Они активны по отноше-
нию как к оппортунистическим, так и к безусловно патогенным бактериям (причем эффект сопоставим с хлорамфениколом и амоксициллином) [16, 17]. Наряду с антимикробным, экстракты витекса оказывают противовоспалительный эффект, модулируя секрецию цитокинов, простагландинов и антиоксидативную активность митохондрий макрофагов и эозинофилов [18-20].
Среди компонентов экстракта Vitex agnus-castus были выделены вещества, обладающие опосредованным нейропро-текторным эффектом, такие как рутин, хлорогеновая и розмариновая кислоты. В исследованиях было показано защитное действие рутина на дофаминерги-ческие нейроны, а также нормализация уровня дофамина, тирозингидроксилазы и восстановление физиологического соотношения белков Bcl-2/Bax под влиянием розмариновой кислоты [21, 22]. В свою очередь хлорогеновая кислота повышает выживаемость нейронов, препятствуя увеличению активности микроглии и потере митохондриями их потенциала в условиях оксидативного стресса [23]. Описан до-зозависимый эффект экстракта плодов Vitex agnus-castus на синтез мелатонина, что позволяет использовать его у пациенток с расстройством сна [24].
Дитерпены модулируют активность D2-рецепторов дофамина и дофаминовых нейронов [25, 26]. Кастицин, витексилак-тон, ротундифуран дозозависимо вытесняют ингибиторы D2, D3 и D4-дофаминовых рецепторов.
В экстракте Vitex agnus-castus «BNO 1095» обнаружены термолабильные гидрофильные и термостабильные липофиль-ные субстанции. Последние идентифицированы как бициклические дитерпены (BNO-дитерпены), имеющие различную химическую полярность и, как следствие, различающуюся биологическую активность. Дитерпены - самые активные соединения, которые, конкурентно связываясь с D2-рецепторами (D2R), оказывают дофаминергическое действие, тормозят
передачу сигналов внутри синаптичес-кой щели и выделение норадреналина из симпатических ганглиев. Флавоноиды кастицин и витексин, входящие в состав экстракта витекса священного, обладают опиоидергическими, седативными и анти-ноцицептивными свойствами, так как активируют |j-, к- и S-опиоидные рецепторы [27, 28].
Описанные свойства экстракта Vitex agnus-castus были приняты во внимание многими исследователями, что позволило провести анализ найденных публикаций, темой которых была коррекция расстройств менструации у подростков и молодых женщин. Целенаправленно были отобраны работы, в которых отражены результаты применения лекарственных фитопрепаратов, содержащих экстракт плодов Vitex agnus-castus «BNO 1095», предлагаемых ведущим мировым производителем лекарственных средств растительного происхождения компанией «Бионорика СЕ».
В монографии Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) о селекционированных лекарственных растениях [26] указано, что первая публикация о результатах применения препарата на основе экстракта Vitex agnus-castus у пациентов с расстройством менструации появилась в 1959 г. [29]. Однако одними из первых научных публикаций о препаратах «Би-онорика СЕ», содержащих экстракт плодов Vitex agnus-castus, оказались статьи R. Mergner (1992), A. Milewicz и соавт. (1993) и I. Gerhard и соавт. (1998).
R. Mergner представил результаты постмаркетингового многоцентрового исследования эффективности использования препарата Мастодинон®, основным компонентом которого является матричная настойка экстракта плодов Vitex agnus-castus, у 1307 женщин с расстройством менструаций. Препарат отнесен к группе гомеопатических средств из-за присутствия, помимо Vitex agnus-castus, ряда растительных компонентов в гомеопатических потенциях (низкие разведения): Iris versicolor
(Iris) D2, Lilium lancifolium (Lilium tigrinum) D3, Caulophyllum thalictroides D4, Cyclamen europaeum (Cyclamen) D4, Strychnos ignatii (Ignatia) D6.
Как указано в статье, препарат назначали по 30 капель 2 раза в сут непрерывно в течение 3 мес. В целом расстройство менструаций удалось устранить у 62-82% женщин репродуктивного возраста, в том числе у 72,4% женщин с полименореей, у 69,0% с тяжелыми менструальными кровотечениями, у 65,4% с олигоменореей и у 62,0% - с вторичной аменореей.
В открытом неконтролируемом исследовании того же автора представлены результаты использования препарата Мастодинон® в дозе 40 капель в сутки непрерывно в течение 3 мес у 48 женщин с недостаточностью лютеиновой фазы (НЛФ) и бесплодием. Лечение оказалось успешным у 39 из 45 (86,6%) женщин, оставшихся под наблюдением на фоне лечения. Эффект проявился нормализацией уровня прогестерона в середину лютеино-вой фазы и коррекцией ритма и характера менструаций. У 7 женщин возникла желанная беременность. Результаты исследований позволили автору прийти к выводу, что препараты, содержащие экстракт Vitex agnus-castus «BNO 1095», можно использовать для лечения больных с расстройствами менструального цикла вместо гормональной терапии [30].
A. Milewicz и соавт. в рандомизированном плацебо-контролируемом двойном исследовании представили результаты 3-месячного ежедневного применения экстракта плодов Vitex agnus-castus «BNO 1095» по 20 мг/сут у 52 женщин с НЛФ и латентной гиперпролактинемией, подтвержденной пробой с тироксином. Из 37 оставшихся в исследовании пациенток спустя 3 мес наблюдения оказалось, что 20 принимали плацебо и 17 женщин - экстракт. У женщин, получивших препарат с экстрактом плодов Vitex agnus-castus, отмечена нормализация уровня пролактина, увеличение до нормативных параметров
уровня эстрадиола и прогестерона при удлинении II фазы менструального цикла до 10,5 дней (p<0,05). У 2 из 17 женщин в конце лечения возникла беременность. В группе женщин, принимавших плацебо, исходные отклонения сохранились. Авторы обратили внимание на отсутствие побочных эффектов при применении экстракта [31].
В 1998 г. I. Gerhard и соавт. провели двойное слепое рандомизированное пла-цебо-контролируемое исследование эффекта использования препарата Мастоди-нон® у 96 бесплодных женщин с вторичной аменореей или НЛФ, препарат назначали по 30 капель в сутки в течение 3 мес в непрерывном режиме. Опубликованные авторами результаты по 66 пациенткам, оставшимся в исследовании до конца, свидетельствовали, с одной стороны, о двукратном увеличении числа забеременевших на фоне проведенного лечения, но с другой - об отсутствии статистической разницы как между основной (15,0%) и плацебо-группой (7,0%), так и между пациентками с вторичной аменореей и женщинами с НЛФ (p=0,069) [32].
Коллеги из Украины опубликовали свой опыт применения экстракта плодов Vitex agnus-castus «BNO 1095» в составе лекарственного препарата Циклодинон®.
В статье В.В. Симрок и Е.С. Рубан (2007) из ГУ «Луганский государственный медицинский университет» препарат Циклоди-нон® назначался 92 пациенткам активного репродуктивного возраста, обратившимся для лечения бесплодия, в 64,4% случаев - первичного. В их числе 47 женщин имели олигоменорею на фоне синдрома поликистозных яичников (СПКЯ) и 45 - НЛФ на фоне гиперпролактинемии. У пациенток с СПКЯ авторы указали наличие 6,3±1,7, а у женщин с гиперпролак-тинемией - 13,8±4,3 менструаций в год. В общей сложности 76 (82,6%) женщин назвали первопричиной своих заболеваний перенесенный тяжелый острый эмоциональный стресс или хроническое эмоци-
ональное и физическое перенапряжение. Больше половины женщин с расстройством менструации указали на снижение либидо (66,6% в 1-й и 58,5% во 2-й группе). Для более точной характеристики заболеваний репродуктивной системы изученные показатели женщин обеих групп сопоставлялись с параметрами контрольной группы здоровых сверстниц.
Схема назначения Циклодинона была идентичной. Как описали авторы, ранее женщины, принимая гормональные препараты, надеялись на быстрое восстановление способности к зачатию. Но не получив желаемого, пациентки обеих групп с большим энтузиазмом и верой восприняли назначение негормонального препарата, способного повлиять на их проблемы.
Использование растительного препарата оказалось достаточно эффективным, что проявилось не только нормализацией уровня ПРЛ и прогестерона у 35 из 42 (74,5%) женщин с НЛФ, но и формированием правильного ритма менструаций с восполнением уровня эстрадиола, устранением ановуляции и дефицита прогестерона во II фазу цикла у 38 из 45 (84,5%) женщин с СПКЯ. Гормональные параметры этих 73 пациенток стали равнозначными таковым в контрольной группе женщин. Менструальный цикл не восстановился у 12 (25,5%) женщин с НЛФ и гиперпролактинемией и у 7 (15,5%) -с СПКЯ. Авторы предположили, что этим пациенткам требуются более длительное применение препарата и более четкий учет анамнестических данных. Важным аспектом результатов работы, по мнению авторов, явилось улучшение психики и эмоционального состояния у всех женщин, особенно во II фазу цикла. Более того, оптимизмом наполнены слова авторов о появлении или улучшении либидо у большинства принимавших Циклодинон® пациенток. Неожиданной стороной клинического эффекта препарата, по мнению исследователей, явилось уменьшение массы тела у каждой 3-й пациентки
(18 и 15 пациенток соответственно клиническим группам), в том числе за счет снижения аппетита во II фазу менструального цикла. За весь период наблюдения у всех 92 пациенток не было побочных реакций на прием фитопрепарата. В своих выводах авторы предлагают дополнять препаратом Циклодинон® любую комплексную терапию расстройств менструаций у женщин с бесплодием эндокринного генеза [33].
И.Б. Вовк и В.Ф. Петербургская (2006) в своей статье представили результаты коррекции ритма менструации у 30 подростков в возрасте 15-17,5 года с задержками скудных менструаций на 7-24 дня. Как указали авторы, у 13 девушек нарушению ритма менструаций сопутствовали психоэмоциональные и вегетососудистые расстройства и у 10 - мастодиния. При углубленном изучении преморбидного фона у обследованных пациенток обнаружены хронические воспалительные заболевания ротоглотки, желудочно-кишечного тракта, а также вегетососудистые нарушения и эмоциональная лабильность.
При гормональном обследовании в I фазе у всех 30 пациенток были определены пониженные уровни эстрадиола (0,1 ±0,3 нмоль/л) при неизмененных показателях уровня тестостерона 3,5 нмоль/л, ЛГ (1,3±3,5) и ФСГ (1,3±6,6 мМЕ/л). Ги-поэстрогенное состояние подтвердилось и при эхографии органов малого таза -уменьшенные размеры матки и толщины эндометрия (не более 4-5 мм), а также множественные жидкостные включения диаметром менее 4-5 мм в обоих яичниках. У 22 девушек содержание ПРЛ соответствовало нормативным значениям (8,6±22,8 нг/мл) и у 8 колебалось от повышенного (44,0 нг/мл) до нормативного, что авторы обосновали влиянием стрессовых факторов у эмоционально лабильных пациенток.
Назначение препарата Циклодинон® по схеме 1 таблетка или 40 капель в сутки в течение 3 мес в непрерывном режиме
у 19 (63,3%) пациенток проявилось нормализацией ритма и объема и у 11 (36,7%) -сокращением длительности задержек менструаций уже на 2-м и 3-м месяцах лечения. Симптомы мастодинии исчезли на 1-м месяце применения фитопрепарата.
В яичниках, по данным УЗИ, появились более крупные полостные фолликулы, что отразилось положительной динамикой размеров матки, эндометрия и нормализацией уровня эстрадиола (0,4±0,01 нмоль/л). Ни у одной девушки не выявлено избыточных выбросов ПРЛ. Авторы отметили хорошую переносимость и отсутствие побочных реакций на фоне 3 мес применения лекарственного растительного средства [34].
О.Л. Кудина (2008) представила результаты применения препарата Циклодинон® в комплексной терапии вторичной аменореи у 43 пациенток в возрасте от 13 до 18 лет, проживающих в разных регионах Белоруссии. Условно подростки были разделены на 2 группы. В 1-ю группу были отобраны девушки (п=31), менструации у которых исчезли после снижения массы тела на фоне сознательного изменения пищевого поведения. Во 2-ю - 12 подростков, у которых расстройство менструаций возникло без потери массы тела. Со слов девушек и их матерей, менструации прекратились после экзаменов в школе и при поступлении в высшее учебное заведение (5; 47,6%), оперативного вмешательства, не связанного с гинекологическими проблемами (2; 16,6%), перенесенного тяжелого острого инфекционного и вирусного заболевания (4; 33,3%) и острой травмы (1; 8,3%).
Гормональный статус подростков свидетельствовал о гипоэстрогенемии (0,4 и 0,6 нмоль/л) при нормогонадотроп-ном и нормопролактинемическом состоянии репродуктивной системы.
В течение 6 мес в состав многокомпонентной негормональной терапии был включен препарат Циклодинон® в обозначенном в инструкции режиме. Увеличе-
ние толщины М-эхо, по данным эхографии матки, на 2-7 мм отмечено у всех 43 девочек. У 22 (71,0%) подростков из 1-й группы и у 9 (75,0%) подростков из 2-й группы менструации появлялись в процессе комплексного лечения, в том числе у 7 девочек (5 и 2 соответственно группам) после добавления спиронолактона по 75 мг/сут в течение 10 дней на 3-5-м цикле лечения. Негормональное комплексное лечение, в том числе с применением Циклодинона, явилось основой для восстановления менструаций еще у 8 пациенток. Им оказалось достаточным проведение пробы с дидро-гестероном (20 мг/сут в течение 10 дней). Лишь 2 девушкам из 1-й группы с тонким эндометрием потребовалось назначение в течение 3 мес препарата, содержащего эстрадиол валерат и дидрогестерон, в постоянно последовательном режиме дозирования. С профилактической целью всем подросткам был рекомендован повторный прием витаминных препаратов и Цикло-динона с 9-го по 12-й месяцы наблюдения. При контрольном осмотре на 12-м месяце от начала комплексного лечения все 43 (100%) девочки-подростка менструировали. Продолжительность менструального цикла колебалась от 26 до 31 дня у 41 девочки и до 37 дней - у 2 пациенток.
Включение препарата Циклодинон® с первых дней комплексного лечения, со слов автора, способствовало повышению эффективности проводимой реабилитации подростков с вторичной аменореей, в том числе на фоне потери массы тела [35].
В 2010 г. вышла публикация Л.Н. Мрочек, указавшей, что расстройства менструации выявляются у 37% современной популяции подростков Белоруссии. В статье, как и у украинских коллег, приведены результаты использования препарата Цикло-динон® по 40 капель утром натощак непрерывно в течение 3 мес. Препарат назначался отобранной когорте из 25 подростков в возрасте от 15 до 18 лет с нерегулярными менструациями, появля-
ющимися через 43-90 дней. Условиями отбора явились нормо- или гиперэстроген-ный фенотип подростков при отсутствии гиперпролактинемии, сохранной функции щитовидной железы и надпочечников.
На фоне применения препарата Циклодинон® отмечена стабилизация ритма менструаций: через 23-35 дня - у 22 и через 40-43 дня - у 2 девочек. Наиболее благоприятный эффект наблюдался у подростков с гиперэстрогенным фенотипом. У 1 девочки с нормоэстрогенным фенотипом, но с недостаточно развитой маткой лечебный эффект не отмечен. У всех 25 подростков исчезли мастодиния (нагрубание)и масталгия(болезненность) молочных желез накануне менструаций [36].
В России препараты на основе экстракта Vitex agnus-castus «BNO 1095» для лечения расстройств менструаций применяются активно и широко. Обоснованием подобного выбора лечебной тактики явились не только данные зарубежных исследователей, но и целая серия публикаций российских специалистов.
Н.В. Брюхина и соавт. (2008) провели открытое сравнительное исследование 38 девочек-подростков в возрасте 15-18 лет с олигоменореей (n=22), вторичной аменореей (n=6) и дисменореей (n=10). Притом почти половина подростков имели расстройство менструации с менархе. Опять же основными провоцирующими факторами явились редукционные диеты (31,5%), эмоциональные перегрузки (18,4%) и смена часового пояса (10,5%). У каждой четвертой девушки было ощущение, что расстройство менструации возникло на фоне применения комбинированных оральных контрацептивов с лечебной или контрацептивной целью в течение более 2 лет (26,5%). Основную группу составили 20 девушек, которым помимо витаминотерапии и физиолечения был рекомендован препарат Циклодинон® по 1 таблетке в сутки в течение 4 мес. Для сравнения была отобрана группа из 18 девушек аналогичного
возраста и с такими же проявлениями расстройств менструального цикла. В этой группе фитопрепарат был исключен из комплекса лечебных мероприятий.
В результате, спустя 4 мес лечения у 15 (75,0%) девушек основной и у 11 (61,1%) сравниваемой группы установлена нормализация ритма и характера менструаций. Авторы отметили, что положительный эффект преимущественно проявился у девушек, имевших в исходном преморбидном статусе психические и физические перегрузки, смену часового пояса, резкую потерю массы тела на фоне редукционных диет. Исследование подтвердило существующую информацию о хорошей переносимости и отсутствии побочных реакций в процессе применения Циклодинона [37].
М.О. Комлева (2015) сравнила результаты применения 3 препаратов с дофами-нергическим эффектом у 29 подростков в возрасте 14-17 лет включительно с олиго-менореей или аменореей на фоне гипер-пролактинемии. У 24 девушек с уровнями ПРЛ от 500 до 1000 был применен Цикло-динон® по 1 таблетке в сутки непрерывно не менее 3 мес. У 5 подростков с уровнем ПРЛ от 1000 до 3300 мМЕ/л назначался бромокриптин в малых щадящих дозах (0,5-1 таблетка 2 раза в сутки с постепенным снижением дозы препарата под контролем уровня пролактина) или каберголин (1 таблетка 2 раза в неделю) в течение 3 мес.
Применение Циклодинона сопровождалось восстановлением ритма менструаций у всех 24 (100%) пациенток. Автор обосновала подобный эффект нормализацией уровня ПРЛ и повышением содержания прогестерона во II фазу менструального цикла. Со слов автора, «этот факт крайне важен, так как в современных условиях у девушек-подростков и женщин репродуктивного возраста выявляются нарушения менструального цикла, связанные с недостаточностью лютеиновой фазы из-за низкого уровня прогестерона».
Ни у одной из пациенток данной группы не было жалоб на побочное действие препарата. Выявленное у трети девушек улучшение аппетита автор расценила как эффект от повышения уровня прогестерона на фоне приема растительного препарата.
Восстановление ритма менструаций произошло и на фоне применения бромо-криптина и каберголина, однако повышения уровня прогестерона при назначении химических стимуляторов дофаминовых рецепторов не наблюдалось. Несмотря на щадящий режим дозирования бромокриптина, пациентки в 75% случаев отмечали головную боль, тошноту и общую слабость. Аналогичные жалобы на недомогание отмечались и у пациентки, принимавшей каберголин.
Автор сделала вывод о том, что назначение Циклодинона девочкам-подросткам с расстройством менструаций по типу оли-гоменореи или вторичной аменореи на фоне гиперпролактинемии более целесообразно, учитывая его эффективность (снижение уровня пролактина до нормальных значений, восстановление менструального цикла), отсутствие побочных реакций на прием препарата и удобство в применении [38].
Рандомизированное исследование методом случайных чисел провели И.В. Кузнецова и соавт. В исследование были включены 80 пациенток в возрасте от 16 до 26 лет: 49 - с олигоменореей, 20 -с предменструальными (18) и межменструальными (2) кровяными скудными выделениями, 7 - с вторичной аменореей и 4 -с полименореей. Циклическая масталгия встречалась у всех женщин с межменструальными выделениями и полименореей, а также у 15 (30,6%) пациенток с олигоменореей. Транзиторное повышение уровня пролактина с его спонтанной нормализацией в течение 2 нед отмечалось у 28 (35%), стойкое повышение уровня пролактина до 922 мМЕ/л - у 11 (13,75%), макропролактинемия (макроПРЛ) - у 21 (26,25%). У 10 (12,5%) женщин повышения
пролактина выявлено не было. Взаимосвязи между клиническими характеристиками и особенностями секреции пролак-тина авторам установить не удалось.
После рандомизации пациентки основной группы получали Циклодинон® по 1 таблетке в сутки ежедневно. Пациентки группы сравнения получали минерально-витаминный комплекс (МВК) по 1 таблетке в сутки ежедневно. Лечение проводилось в течение 6 мес.
Спустя 3 мес терапии и по ее окончании оценивались длительность менструального цикла, частота и продолжительность аномальных кровяных выделений, интенсивность боли в молочных железах, вегетативные проявления.
По мнению авторов, результаты проведенного исследования помогли уточнить терапевтические возможности препарата витекса священного у пациенток с расстройством менструации.
Среди 7 пациенток с аменореей спонтанные менструации в течение трех первых месяцев терапии появились у 3 из группы принимавших Циклодинон® и у 2 - из группы получивших МВК. У пациенток с олигоменореей на фоне применения фитопрепарата продолжительность менструального цикла сократилась на 13 дней, составив в итоге 31,79±2,86 дня (р<0,001). У женщин, принимавших МВК, продолжительность цикла сократилась на 4 дня, составив в итоге 42,51±2,21 дня. Межгрупповые отличия по средней длительности заключительного оцениваемого менструального цикла были достоверны (р<0,001). Спустя 6 мес наблюдения ановуляторные нарушения сохранились у 12 (30%) женщин против исходных 34 (85%), принимавших Циклодинон® (р<0,001), и у 26 (65%) пациенток против исходных 33 (82,5%), принимавших МВК (р>0,05), межгрупповые отличия по частоте ановуляции были достоверны (р<0,05).
В группе принимавших Циклодинон® наблюдалась полная нормализация секреции пролактина - признаки стойкого или
транзиторного повышения уровня пролактина или макропролактинемии отсутствовали. Средний уровень пролактина снизился с 597,9±60,31 до 482,2±34,2 мМЕ/л в основной группе (р<0,001) и с 574,5±46,2 до 522,2±48 мМЕ/л (р>0,05) в группе сравнения.
Пациентки, принимавшие МВК, оценили болевые ощущения в молочной железе в исходе лечения на 4,55±1,8 балла (без достоверной разницы по сравнению с исходным показателем), а пациентки, принимавшие фитопрепарат, - на 2,45±1,8 балла, что достоверно меньше как по сравнению с исходным показателем (р<0,001), так и с группой контроля (р<0,001). Доля пациенток с синдромом вегетативной дистонии в группе получивших Циклодинон® уменьшилась с 25 до 2,5% (р<0,001), а в группе сравнения - с 27,5 до 17,5%, с достоверной межгрупповой разницей по частоте встречаемости синдрома вегетативной дистонии (р<0,001). Субъективная оценка качества сна, выраженная в баллах, достоверно повысилась у женщин, принимавших препарат витекса священного «BNO 1095», в отличие от пациенток, принимавших МВК.
Авторы сделали вывод о том, что Циклодинон® является эффективным средством лечения функциональных расстройств менструаций, в первую очередь, по типу олигоменореи и циклической масталгии. Оригинален вывод о правомочности применения Циклодинона для нормализации аномальной секреции пролактина функционального происхождения, но не подавления избыточной секреции пролактина у больных с синдромом гиперпролактине-мии [39].
Группа исследователей во главе с Н.М. Пасман (2006) проанализировали клинический и гормональный эффекты препарата на основе плодов Vitex agnus-castus «BNO 1095» у 30 женщин раннего репродуктивного возраста (12-21 год), в их числе с олигоменореей (n=21) и дисмено-реей (n=9). В соответствии с уровнем ПРЛ были сформированы 2 группы: 12 пациен-
ток с гиперпролактинемией (SE=1009,5±15; 666,7-2520 мМЕ/л) и 18 - с нормативными значениями ПРЛ. Магнитно-резонансная томография (МРТ) головного мозга показала наличие у 3 из 12 подростков с гиперпролактинемией (25,0%) микроаденомы гипофиза от 2 до 5 мм в диаметре.
Женщины 1-й группы принимали препарат на основе плодов Vitex agnus-castus -Агнукастон (прежнее название Цикло-динона) по 1 таблетке в сутки вместе с бромокриптином по 1 таблетке в сутки непрерывно в течение 3-6 мес. Циклоди-нон® (Агнукастон) был добавлен в схему лечения в целях уменьшения дозы бро-мокриптина, учитывая не всегда хорошую переносимость последнего. 2-я группа пациенток получила только фитопрепарат по 1 таблетке в сутки в течение 3 мес. Эффект оценивался спустя 3, 6 и 12 мес от начала лечения. Критериями оценки служили: регулярность менструаций, уменьшение или исчезновение признаков дисменореи, нормализация уровня ПРЛ, уменьшение размеров аденомы у пациенток с микроаденомой гипофиза (МРТ проводили через 1 год после начала лечения).
На фоне применения Циклодинона (Агнукастона) в комплексе с бромокрип-тином у 10 из 12 (83,3%) пациенток 1-й группы произошло восстановление ритма и характера менструаций. Уровень ПРЛ снизился до 200-300 мМЕ/л. У 2 из 12 (16,6%) пациенток в начале лечения были кратковременные головокружения, не требующие дополнительной терапии, т.е. добавление фитопрепарата позволило улучшить переносимость бромокриптина.
При оценке результатов лечения 18 пациенток 2-й группы при хорошей переносимости Циклодинона (Агнукас-тона) отмечено полное восстановление клинико-гормональных параметров у 15 (83,3%), значительное улучшение у 2 (11,1%) и отсутствие эффекта у 1 (5,5%) пациентки.
В отдаленный период наблюдения (через 1 год) эффект монотерапии Цикло-
диноном (Агнукастоном) сохранился у 77%, а в комплексе с бромокриптином - у 75% подростков и молодых женщин [40].
Способность Циклодинона (Агнукас-тона) после 3 мес непрерывного применения нормализовать транзиторно повышенный уровень ПРЛ (с 763±115,0 до 389± 102,0 мМЕ/л) и тем самым обеспечить восстановление ритма менструаций у 58,0%, а также нивелировать проявления предменструального синдрома у 87% женщин репродуктивного возраста подтверждена материалами исследования С.В Куземи-ной и соавт. [41].
Годом позже появилась публикация В.П. Сметник и Л.Б. Бутаревой (2009) о результатах применения препарата Цик-лодинон® (Агнукастон) у 20 женщин репродуктивного возраста от 21 до 45 лет с задержками менструаций от 7 до 14 дней с нормативной массой тела и различными избыточными вегетативными реакциями по типу головной боли, головокружения, астении, эмоциональной лабильности. Полученные результаты сравнивали с показателями группы 15 здоровых женщин, средний возраст которых составил 25,5±1,2 года.
С учетом базального уровня пролак-тина пациентки основной группы были распределены на подгруппы А и Б. У 13 из 20 (65%) пациенток, отнесенных к подгруппе А, показатели исходного уровня ПРЛ находились в диапазоне от 618 до 774 мМЕ/л (М = 698,8 мМЕ/л). В подгруппе Б (7; 35% пациенток) медиана уровня ПРЛ составила 1066 с диапазоном значений от 1028 до 1098 мМЕ/л, особенно в лютеиновую фазу цикла. Нормативные концентрации эстради-ола при пониженном по сравнению с группой контроля уровне прогестерона (18,5 нмоль/л и 8,7 нмоль/л соответственно выделенным подгруппам) свидетельствовали о недостаточности функции желтого тела.
Объективизация эффективности лечения выполнена путем математического
расчета величины изменения гормональных параметров (ПРЛ и прогестерона). Она вычислялась как частное от деления разности среднего начального значения и среднего конечного значения на среднее конечное значение уровня гормона, %.
Как следует из данных статьи, степень снижения средних величин исходного уровня пролактина в подгруппе А в I и II фазы менструального цикла была соизмерима - 39,9 и 42,2%. В подгруппе Б отмечено более чем полуторакратное по сравнению с подгруппой А повышение средних конечных показателей прогестерона в лютеиновую фазу менструального цикла (60,6% против 34,6%). Вместе с тем, у 4 из 7 пациенток подгруппы Б конечные средние показатели пролактина и во II, и в I фазу менструального цикла, несмотря на снижение, остались выше нормативных значений (821,6 в I фазу и 760 мМЕ/л во II фазу менструального цикла).
Эффективность применения Циклоди-нона (Агнукастона) на момент завершения терапии в обеих подгруппах подтверждена восстановлением ритма менструации и уменьшением выраженности вегетативных реакций, повышением уровня прогестерона в середину лютеиновой фазы цикла и данными эхографии половых органов - желтые тела и соответствующие фазам менструального цикла параметры М-эхо.
Авторы сделали выводы о том, что Циклодинон® (Агнукастон) может рассматриваться в качестве 100% альтернативы лечению другими дофаминомимети-ками при их непереносимости у женщин с относительной функциональной гипер-пролактинемией (600-700 мМЕ/л). При более высоких показателях пролактина (от 800 до 1000 мМЕ/л) препарат эффективен у 40% пациенток, остальным требуется увеличение используемых доз или продолжительности терапии [42].
Н.М. Подзолкова и соавт. (2009) провели аналогичное исследование, но среди меди-
цинских работников, имевших расстройство менструации в результате стресса и десинхроноза при 7 и более дежурствах в месяц. В опубликованной ими статье назначение экстракта плодов Vitex agnus-castus «BNO 1095» в непрерывном режиме по 1 таблетке в сутки не менее 3 мес сопровождалось у 63,3% нормализацией ритма менструаций, снижением уровня ПРЛ с 578,7 до 238 МЕ/мл, возрастанием в 1,4 раза (с 19,1 до 26,2 нмоль/л) уровня прогестерона в середину лютеиновой фазы. Более того, у 83,3% прекратились вегетативные проявления предменструального синдрома, повысилась эмоциональная устойчивость к стрессовым ситуациям и переутомлению [43].
Таким образом, расстройство менструаций у женщин в раннем репродуктивном периоде является важной медико-социальной проблемой, которая требует деликатного решения с учетом множества этиологических факторов. Представленные различными исследователями в различные годы результаты свидетельствуют о высокой эффективности, хорошей переносимости и высоком профиле безопасности лекарственных препаратов Циклодинон® и Мастодинон® (на основе экстракта плодов Vitex agnus-castus «BNO 1095») у этой категории пациенток. Многостороннее действие препаратов витекса священного проявляется не только восстановлением ритма менструаций, нейтрализацией вегетативных реакций и масталгии у более чем 2/3 пациенток, но и нормализацией умеренно повышенного уровня ПРЛ, не связанного с проявлениями синдрома гиперпролак-тинемии, в том числе на фоне прогрессирующей пролактиномы. В последнем случае экстракт плодов Vitex agnus-castus обоснованно может использоваться в качестве дополнения к химическим до-паминергическим препаратам для уменьшения частоты и выраженности их побочных реакций, нарушающих качество жизни.
Сведения об авторе
Уварова Елена Витальевна - доктор медицинских наук, профессор, заведующая 2-м гинекологическим отделением (детского и юношеского возраста) ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинато-логии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России, профессор кафедры акушерства, гинекологии, перинатологии и репродуктологии Института профессионального образования ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский университет) E-mail: [email protected]
Литература
1. Santoro N., Brockwell S., Johnston J., Crawford S.L. et al. Helping midlife women predict the onset of the final menses: SWAN, the Study of Women s Health Across the Nation // Menopause. 2007. Vol. 14, N 3. Pt 1.
2. Harlow S.D., Gass M., Hall J.E. Stages of Reproductive Aging Workshop +10: addressing the unfinished agenda of staging reproductive aging // Climacteric. 2012. Vol. 15. P. 105-114.
3. Лотякова А.М. Феномен интернет-зависимости у подростков // Гуманитарные научные исследования. 2016. № 12 [Электронный ресурс]. URL: http://human.snauka. ru/2016/12/18115.
4. Чубченко С.В., Сотникова Л.С., Удут В.В., Дыгай А.М. и др. Психоэмоциональный статус и состояние вегетативной нервной системы при маточных кровотечениях пубертатного периода // Сибир. мед. журн. 2008. Т. 23, № 4. Вып. 17. С.42-43.
5. Веселова Н.М. Сравнительный анализ показателей психологического стресса при маточных кровотечениях и нормальном менструальном цикле у подростков // Журн. Рос.
06-ва акуш.-гин. 2004. № 2. С. 41-45.
6. Хащенко Е.П., Баранова А.В., Уварова Е.В. Психоэмоциональные особенности и структура гендерной идентичности у девочек подросткового возраста с расстройствами менструаций // Репродукт. здоровье детей и подростков. 2016. № 1. С. 53-63.
7. Борисенко М.Ю., Петецкая У.С., Уварова Е.В., Агарков В.А. и др. Нарушение гендерной идентичности у девочек-подростков с вторичной аменореей // Вестн. новых мед. технологий (электронное издание). 2016. № 4. Публикация
7-9. URL: http://www.medtsu.tula.ru/VNMT/Bulletin/E2016-4/7-9.pdf.
8. Личко А.Е. Психопатии и акцентуации характера у подростков. СПб. : Речь, 2010. 256 с.
9. Подзолкова Н.М., Сумятина Л.В., Мохова Ю.А. Пролактин и молочные железы. Новые данные рандомизированных исследований // Акуш. и гин. 2015. № 12. С. 46-50.
10. Торшин И.Ю., Громова О.А., Лиманова О.А. Систематический анализ состава и механизмов молекулярного воздействия стандартизированных экстрактов Vitex Agnus-castus // Трудный пациент. 2015. № 1-2. С. 19-29.
11. Jarry H., Spengler B., Porzel A., Schmidt J. et al. Evidence for estrogen receptor beta-selective activity of Vitex agnus-castus and isolated flavones // Planta Med. 2003. Vol. 69. P. 945-947.
12. Liu J., Burdette J.E., Sun Y., Deng S. et al. Isolation of linoleic acid as an estrogenic compound from the fruits of Vitex agnus-castus L. (chasteberry) // Phytomedicine. 2004. Vol. 11, N 1. P. 18-23.
13. Van Die M.D., Burger H.G., Teede H.J., Bone K.M. Vitex agnus-castus extracts for female reproductive disorders: a systematic review of clinical trials // Planta Med. 2013. Vol. 79, N 7. P. 562-575.
14. Lans C., Taylor-Swanson L., Westfall R. Herbal fertility treatments used in North America from colonial times to 1900, and their potential for improving the success rate of assisted reproductive technology // Reprod. Biomed. Soc. Online. 2018. Vol. 5. P. 60-81.
15. Ibrahim N.A., Shalaby A.S., Farag R.S. et al. Gynecological efficacy and chemical investigation of Vitex agnus-castus L. fruits growing in Egypt // Nat. Prod. Res. 2008. Vol. 22, N 6. P. 537-546.
16. Kamruzzaman M., Bari S.M., Faruque S.M. In vitro and in vivo bactericidal activity of Vitex negundo leaf extract against diverse multidrug resistant enteric bacterial pathogens // Asian Pac. J. Trop. Med. 2013. Vol. 6, N 5. P. 352-359.
17. Stojkovic D., Sokovic M., Glamoclija J., Dzamic A. et al. Chemical composition and antimicrobial activity of Vitex agnus-castus L. fruits and leaves essential oils // Food Chem. 2011. Vol. 128. P. 1017-1022.
18. Chattopadhyay P., Hazarika S., Dhiman S. et al. Vitex negundo inhibits cyclooxygenase-2 inflammatory cytokine-mediated inflammation on carrageenan-induced rat hind paw edema // Pharmacognosy Res. 2012. Vol. 4, N 3. P. 134-137.
19. Choudhary M.I., Jalil S., Nawaz S.A. et al. Antiinflammatory and lipoxygenase inhibitory compounds from Vitex agnus-castus // Phytother. Res. 2009. Vol. 23, N 9. P. 1336-1339.
20. Bae H., Kim Y., Lee E. et al. Vitex rotundifolia L. prevented airway eosinophilic inflammation and airway remodeling in an ovalbumin-induced asthma mouse model // Int. Immunol. 2013. Vol. 25, N 3. P. 197-205.
21. Park S.E., Sapkota K., Choi J.H. et al. Rutin from Dendro-panax morbifera Leveille protects human dopaminergic cells against rotenone induced cell injury through inhibiting JNK and p38 MAPK signaling // Neurochem. Res. 2014. Vol. 39, N 4. P. 707-718.
22. Al-Dhabi N.A., Arasu M.V., Park C.H., Park S.U. Recent studies on rosmarinic acid and its biological and pharmacological activities // EXCLI J. 2014. Vol. 13. P. 1192-1195.
23. Shen W., Qi R., Zhang J. et al. Chlorogenic acid inhibits LPS-induced microglial activation and improves survival of dopaminergic neurons // Brain Res. Bull. 2012. Vol. 88, N 5. P. 487-494.
24. Dericks-Tan J.S.E., Schwinn P., Hildt C. Dose-dependent stimulation of melatonin secretion after administration of Agnus castus // Exp. Clin. Endocrinol. Diabetes. 2003. Vol. 111. P. 44-46.
25. Wuttke W. The use of chasteberry (Vitex agnus castus) extract in gynecology // Gynдkol. Endokrinol. 2008. Vol. 6. P. 82-86.
26. WHO Monographs on selected medicinal plants. Fructus Agni Casti. WHO, 2007. Vol. 4. P. 9-29.
27. Webster D.E., He Y., Chen S.N. et al. Opioidergic mechanisms underlying the actions of Vitex agnus-castus L // Biochem. Pharmacol. 2011. Vol. 81, N 1. P. 170-177.
28. Demir Ozkay U., Can O.D. Anti-nociceptive effect of vitexin mediated by the opioid system in mice // Pharmacol. Biochem. Behav. 2013. Vol. 109. P. 23-30.
29. Bleier W. Phytotherapy in irregular menstrual cycles or bleeding periods and other gynaecological disorders of endocrine origin // Zentralbl. Gynakol. 1959. Vol. 81. P. 701-709. (in German)
30. Mergner R. Zyklusstorungen: Therapie mit einem Vitex agnus-castus halti gen Kombinationsarzneimittel // Der Kassenarzt. 1992. Vol. 7. P. 51-60. (in German)
31. Milewicz A. et al. Vitex agnus-castus Extrakt zur Behandlung von Regel tempoanomalien infolge latenter HyperprolaktinAmie: Ergebnisse einer randomisierten Plazebo-kontrollierten Doppelblindstudie // Arzneimittel Forschung. 1993. Vol. 43. P. 752-756. (in German)
32. Gerhard I. et al. Mastodynon bei weiblicher SterilitAt: Randomis-ierte plazebokontrollierte klinische Doppelblindstudie // Forsch KomplementArmed. 1998. Vol. 5. P. 272-278. (in German)
33. Симрок В.В., Рубан Е.С. Оценка эффективности негормонального растительного препарата Циклодинон у пациен-
ток с нарушениями в гипоталамо-гипофизарно-яичниковой оси // Репродукт. здоровье женщины. 2007. № 4 (32). С. 134-136.
34. Вовк И.Б., Петербургская В.Ф. Применение препарата циклодинон при лечении расстройств менструальной функции у девушек // Репродукт. здоровье женщины. 2006. № 3 (28). С. 22-24.
35. Кудина О.Л. Вторичная аменорея у подростков: клинический опыт применения препарата «Циклодинон» // Мед. новости. 2008. № 2. С. 59-61.
36. Мрочек Л.Н. Коррекция нарушений менструального цикла у девочек-подростков экстрактом плодов прутняка обыкновенного (Циклодинон) // Актуальные вопросы педиатрии и хирургии. Материалы областной научно-практической конференции, посвященной 35-летию УЗ «Минская областная детская клиническая больница» (редакционно-рецен-зионный совет: З.Б. Гозман и др.). Минск, 2010. 261 с.
37. Брюхина Е.В., Окраинская О.А., Усольцева Е.Н. Опыт использования препарата Циклодинон при лечении нарушений менструального цикла у подростков // Репродукт. здоровье детей и подростков. 2008. № 3. С. 41-44.
38. Комлева М.О., Сердюк С.В. Сравнительная характеристика синтетических препаратов и препаратов растительного происхождения, влияющих на продукцию пролактина // Молодежный научный форум: Естественные и медицинские науки: электронный сборник статей по материалам XXIII студенческой международной заочной научно-практической конференции. М. : МЦНО, 2015. № 4 (22).
39. Кузнецова И.В., Успенская Ю.Б., Диль В.В., Гринева А.М. Использование растительных дофаминомиметиков у подростков и молодых женщин с нарушенным менструальным циклом // Акуш. и гин. 2015. № 11. С. 70-71.
40. Снисаренко Е.А., Пасман Н.М., Дударева А.В. Опыт применения препарата Агнукастон у девочек-подростков // Репродукт. здоровье детей и подростков. 2006. № 1.С.25-30.
41. Куземина С.В., Дуринян Э.Р., Перминова С.Г. Клиническая эффективность применения препарата агнукастон при транзиторной гиперпролактинемии // Тезисы Российского конгресса «Генитальные инфекции и патология шейки матки». М., 2004. С. 29.
42. Сметник В.П., Бутарева Л.Б. Опыт применения фитопрепарата Циклодинон у пациенток с недостаточностью функции желтого тела и гиперпролактинемией // Мед. новости. 2009. № 2. С. 49-52.
43. Подзолкова Н.М., Полетова Т.Н., Глазкова О.Л., Созаева Л.Г. Клиническая оценка негормональной монотерапии при нарушениях менструальной функции // Вопр. гин., акуш. и перинатол. 2009. Т. 8, № 3. С. 33-36.
References
1. Santoro N., Brockwell S., Johnston J., Crawford S.L., et al. Helping midlife women predict the onset of the final menses: SWAN, the Study of Women s Health Across the Nation. Menopause. 2007; 14 (3 Pt 1).
2. Harlow S.D., Gass M., Hall J.E. Stages of Reproductive Aging Workshop +10: addressing the unfinished agenda of staging reproductive aging. Climacteric. 2012; 15: 105-14.
3. Lotyakova A. The phenomenon of Internet addiction in adolescents. Gumanitarnye nauchnye issledovaniya [Humanitarian Scientific Research]. 2016; (12) [Electronic resource]. URL: http://human.snauka.ru/2016/12/18115. (in Russian)
4. Chubchenko S.V., Sotnikova L.S., Udut V.V., et al. Psychoemo-tional status and the state of the autonomic nervous system in uterine bleeding in puberty. Sibirskiy meditsinskiy zhurnal [Siberian Journal of Medicine]. 2008; 23 (4 Issue 17): 42-3. (in Russian)
5. Veselova N.M. Comparative analysis of indices of psychological stress in uterine bleeding and normal menstrual cycle in adolescents. Zhurnal Rossiyskogo obshchestva akusherov-ginekologov [Journal of the Russian Society of Obstetricians and Gynecologists]. 2004; (2): 41-5. (in Russian)
6. Khashchenko E.P., Baranova A.V., Uvarova E.V. Psychoemotion-al features and structure of gender identity in adolescent girls with menstruation disorders. Reproduktivnoe zdorov'e detey i podrostkov [Pediatric and Adolescent Reproductive Health]. 2016; (1): 53-63. (in Russian)
7. Borisenko M.Yu., Petetskaya U.S., Uvarova E.V., Agarkov V.A., et al. Violation of gender identity in adolescent girls with secondary amenorrhea. Vestnik novykh meditsinskikh tekh-nologiy, elektronnoe izdanie [Bulletin of New Medical Technologies, electronic edition]. 2016; (4 Publ 7-9). URL: http:// www.medtsu.tula.ru/VNMT/Bulletin/E2016-4/7-9.pdf. (in Russian)
8. Lichko A.E. Psychopathy and accentuation of character in adolescents. Saint Petersburg: Rech', 2010: 256 p. (in Russian)
9. Podzolkova N.M., Sumyatina L.V., Mokhova Yu.A. Prolactin and mammary glands. New data from randomized trials. Akusher-stvo i ginekologiya [Obstetrics and Gynecology]. 2015; (12): 46-50. (in Russian)
10. Torshin I.Yu., Gromova O.A., Limanova O.A. Systematic analysis of the composition and mechanisms of the molecular impact of standardized extracts of Vitex Agnus-castus. Trudnyy patsient [Difficult Patient]. 2015; (1-2): 19-29. (in Russian)
11. Jarry H., Spengler B., Porzel A., Schmidt J., et al. Evidence for estrogen receptor beta-selective activity of Vitex agnus-castus and isolated flavones. Planta Med. 2003; 69: 945-7.
12. Liu J., Burdette J.E., Sun Y., Deng S., et al. Isolation of linoleic acid as an estrogenic compound from the fruits of Vitex agnus-castus L. (chasteberry). Phytomedicine. 2004; 11 (1): 18-23.
13. Van Die M.D., Burger H.G., Teede H.J., Bone K.M. Vitex agnus-castus extracts for female reproductive disorders: a systematic review of clinical trials. Planta Med. 2013; 79 (7): 562-75.
14. Lans C., Taylor-Swanson L., Westfall R. Herbal fertility treatments used in North America from colonial times to 1900, and their potential for improving the success rate of assisted reproductive technology. Reprod Biomed Soc Online. 2018; 5: 60-81.
15. Ibrahim N.A., Shalaby A.S., Farag R.S., et al. Gynecological effi -cacy and chemical investigation of Vitex agnus-castus L. fruits growing in Egypt. Nat Prod Res. 2008; 22 (6): 537-46.
16. Kamruzzaman M., Bari S.M., Faruque S.M. In vitro and in vivo bactericidal activity of Vitex negundo leaf extract against diverse multidrug resistant enteric bacterial pathogens. Asian Pac J Trop Med. 2013; 6 (5): 352-9.
17. Stojkovic D., Sokovic M., Glamoclija J., Dzamic A., et al. Chemical composition and antimicrobial activity of Vitex agnus-castus L. fruits and leaves essential oils. Food Chem. 2011; 128:1017-22.
18. Chattopadhyay P., Hazarika S., Dhiman S., et al. Vitex negundo inhibits cyclooxygenase-2 inflammatory cytokine-mediated inflammation on carrageenan-induced rat hind paw edema. Pharmacognosy Res. 2012; 4 (3): 134-7.
19. Choudhary M.I., Jalil S., Nawaz S.A., et al. Antiinflammatory and lipoxygenase inhibitory compounds from Vitex agnus-castus // Phytother. Res. 2009. Vol. 23, N 9. P. 1336-1339.
20. Bae H., Kim Y., Lee E., et al. Vitex rotundifolia L. prevented airway eosinophilic inflammation and airway remodeling in an ovalbumin-induced asthma mouse model. Int Immunol. 2013; 25 (3): 197-205.
21. Park S.E., Sapkota K., Choi J.H., et al. Rutin from Dendropanax morbifera Leveille protects human dopaminergic cells against rotenone induced cell injury through inhibiting JNK and p38 MAPK signaling. Neurochem Res. 2014; 39 (4): 707-18.
22. Al-Dhabi N.A., Arasu M.V., Park C.H., Park S.U. Recent studies on rosmarinic acid and its biological and pharmacological activities. EXCLI J. 2014; 13: 1192-5.
23. Shen W., Qi R., Zhang J., et al. Chlorogenic acid inhibits LPS-induced microglial activation and improves survival of dopaminergic neurons. Brain Res Bull. 2012; 88 (5): 487-94.
24. Dericks-Tan J.S.E., Schwinn P., Hildt C. Dose-dependent stimulation of melatonin secretion after administration of Agnus castus. Exp Clin Endocrinol Diabetes. 2003; 111: 44-6.
25. Wuttke W. The use of chasteberry (Vitex agnus castus) extract in gynecology. GynAkol Endokrinol. 2008; 6: 82-6.
26. WHO Monographs on selected medicinal plants. Fructus Agni Casti. WHO, 2007; 4: 9-29.
27. Webster D.E., He Y., Chen S.N., et al. Opioidergic mechanisms underlying the actions of Vitex agnus-castus L. Biochem Pharmacol. 2011; 81 (1): 170-7.
28. Demir Ozkay U., Can O.D. Anti-nociceptive effect of vitexin mediated by the opioid system in mice. Pharmacol Biochem Behav. 2013; 109: 23-30.
29. Bleier W. Phytotherapy in irregular menstrual cycles or bleeding periods and other gynaecological disorders of endocrine origin. Zentralbl Gynakol. 1959; 81: 701-9. (in German)
30. Mergner R. Zyklusstorungen: Therapie mit einem Vitex agnus-castus halti gen Kombinationsarzneimittel. Der Kassenarzt. 1992; 7: 51-60. (in German)
31. Milewicz A., et al. Vitex agnus-castus Extrakt zur Behandlung von Regel tempoanomalien infolge latenter HyperprolaktinAmie: Ergebnisse einer randomisierten Plazebo-kontrollierten Doppelblindstudie // Arzneimittel Forschung. 1993. Vol. 43. P. 752-756. (in German)
32. Gerhard I., et al. Mastodynon bei weiblicher SterilitAt: Ran-domisierte plazebokontrollierte klinische Doppelblindstudie. Forsch KomplementArmed. 1998; 5: 272-8. (in German)
33. Simryuk V.V., Ruban E.S. Evaluation of the efficacy of nonhormonal plant preparation Cyclodinone in patients with disorders in the hypothalamic-pituitary-ovarian axis. Reproduktivnoe zdorov'e zhenshchiny [Women's Reproductive Health]. 2007; 4 (32): 134-6. (in Russian)
34. Vovk I.B., Petersburgskaya V.F. The use of the cyclodinone in the treatment of disorders of menstrual function in girls. Reproduktivnoe zdorov'e zhenshchiny [Women's Reproductive Health]. 2006; 3 (28): 22-4. (in Russian)
35. Kudina O.L. Secondary amenorrhea in adolescents: the clinical experience of using the «Cyclodinone». Meditsinskie novosti [Medical News]. 2008; (2): 59-61. (in Russian)
36. Mrochek L.N. Correction of violations of the menstrual cycle in adolescent girls with the extract of the common fetus (cyclodi-
none). In: Topical Issues of Pediatrics and Surgery. Materials of the Regional Scientific and Practical Conference Dedicated to the 35th Anniversary of the UZ «Minsk Regional Children's Clinical Hospital» (editorial review board: Z.B. Gozman et al.). Minsk, 2010. 261 p. (in Russian)
37. Bryukhina E.V., Okrainskaya O.A., Usoltseva Ye.N. Experience in the use of Cyclodinon in the treatment of menstrual irregularities in adolescents. Reproduktivnoe zdorov'e detey i podrostkov [Pediatric and Adolescent Reproductive Health]. 2008; (3): 41-4. (in Russian)
38. Komleva M.O. Comparative characteristics of synthetic preparations and herbal preparations that affect the production of prolactin. In: Youth Scientific Forum: Natural and Medical Sciences: an electronic collection of articles on the materials of the XXIII International Student International Correspondence Scientific and Practical Conference. Moscow: MTSNO, 2015; 4 (22). (in Russian)
39. Kuznetsova I.V., Uspenskaya Yu.B., Dil V.V., Grineva A.M. The use of vegetable dopaminomimetic in adolescents and young women with a disturbed menstrual cycle. Akusherstvo i ginekologiya [Obstetrics and Gynecology]. 2015; (11): 70-1. (in Russian)
40. Snisarenko E.A., Pasman N.M., Dudareva A.V. Experience of Agnukaston in adolescent girls. Reproduktivnoe zdorov'e detey i podrostkov [Pediatric and Adolescent Reproductive Health]. 2006; (1): 25-30. (in Russian)
41. Kuzemina S.V., Durinyan E.R., Perminova S.G. Clinical efficacy of the drug agnucastone in transient hyperprolactinaemia. In: Theses of the Russian Congress «Genital Infections and Pathology of the Cervix». Moscow, 2004: 29. (in Russian)
42. Smetnik V.P., Butareva L.B. Experience in the use of phytoprepa-ration cyclodinone in patients with deficiency of the function of the yellow body and hyperprolactinemia. Meditsinskie novos-ti [Medical News]. 2009; (2): 49-52. (in Russian)
43. Podzolkova N.M., Poletova T.N., Glazkova O.L., Sozaeva L.G. Clinical evaluation of non-hormonal monotherapy in menstrual function disorders. Voprosy ginekologii, akusherstva i perina-tologii [Problems of Gynecology, Obstetrics and Perinatology]. 2009; 8 (3): 33-6. (in Russian)
