CC BY
17
УДК 615-032.7:615.849:616.24-006.6
ИСПОЛЬЗОВАНИЕ АУТОПЛЕВРАЛЬНОЙ ЖИДКОСТИ В ЛЕЧЕНИИ БОЛЬНЫХ РАКОМ ЛЕГКОГО С ЭКССУДАТИВНЫМ ПЛЕВРИТОМ
© 2005 г. И.А. Лейман, С.З. Карташов
Offered way of treatment by lung cancer patients with pleural effusion, concluding in the chemotherapy on autopleural liquid. From 14 sick, beside 12 (85,7%) manage to reach a stopping an accumulation effusion, beside one sick (7,15%) was swept away reduction of accumulation of liquid, beside one sick (7,15%) was a progressing a process, beside 9 (64,28%) sick noted regression of primary cancer process different degrees, beside 4 (28,57%) - a stabilization.
Первичный рак легкого является частой причиной возникновения плеврального выпота. Известно, что частота развития экссудации или транссудации в плевральную полость при всех видах злокачественных опухолей составляет около 70 случаев на 100 000 населения в год, от 10 до 35 % из них связаны с раком легкого [1, 2]. Недостаточная эффективность лечения (полные ремиссии удается достичь в 35 - 40 %) [3] и нередкое развитие опухолевых плевритов у химиорезистентных и ослабленных больных, у которых невозможно применить традиционные методы лечения, заставляют искать новые подходы к лечению данной патологии.
Наиболее частой причиной выпота является ме-тастазирование в плевру и лимфатические узлы средостения. Плевральный выпот при опухолях имеет сложное происхождение: накопление жидкости обусловлено увеличением проницаемости капилляров вследствии их воспаления или разрыва эндотелия, а также ухудшением лимфатического дренажа из-за обструкции лимфатических путей опухолью и прорастания опухоли в плевру. Накоплению выпота могут способствовать нарушение питания и снижение содержания белка в сыворотке крови [4]. В подавляющем большинстве случаев злокачественный плевральный выпот - экссудат, т. е. соотношение белка в плевральной жидкости и плазме более 0,5 [5]. Потеря во время плевральных пункций жидкости, белка и микроэлементов ведет к ухудшению состояния больных, их истощению. Выход видится в переливании аутоплевральной жидкости в кровяное русло больного, разумеется. после получения положительного ответа на стерильность этой жидкости и последующей элиминацией возможных опухолевых клеток. В качестве одного из способов для элиминации опухолевых клеток можно использовать центрифугирование экссудата, разделение его на жидкую и клеточную часть. Однако более целесообразным нам представляется не просто ре-инфузировать жидкую часть плевральной жидкости, а использовать ее как аутобиологическую среду для проведения химиотерапии. В РНИОИ, где разработаны и нашли широкое применение методы введения цитостатиков на естественных средах организма, было показано, что соединение химиопрепара-тов с белками лимфы усиливает их тропность к опухоли [6]. Было установлено, что связывание цито-статиков с альбумином плазмы обеспечивает их быстрое накопление и длительное пребывание в быс-тропролиферирующих тканях - опухоль, слизистые, клетки крови [7], что позволяет рассматривать ауто-
плазму как модификатор действия химиопрепара-тов. Было исследовано накопление доксорубицина [8] в органах белых крыс с саркомой С-45. Доксору-бицин инкубировали с аутоплазмой в течение 45 мин и вводили внутривенно. Установлено, что через 1 ч доксорубицин попадает в наибольшем количестве в печень и легкие. Высокую степень накопления препарата в легких можно объяснить тем, что первым барьером на пути распределения химиопрепа-рата является микроциркуляторный ареал легкого с его обширной площадью всасывания, в том числе с помощью его макрофагальных структур [9]. Мы расцениваем аутоплевральную жидкость как одну из биологических жидкостей организма, содержащую сывороточный альбумин, и нам представляется перспективным ее использование у больных с опухолевыми плевритами при раке легкого как среды для растворения химиопрепаратов при проведении системной и внутриплевральной химиотерапии. Это позволит провести у больного химиотерапию на аутобиологической среде, не подвергая, с одной стороны, ослабленного больного манипуляции забора крови, а с другой - возвращая в организм белок, микроэлементы, которые он вынужденно теряет при эвакуации экссудата из плевральной полости.
Почему именно сочетание системной и внутри-плевральной химиотерапии? Эффективность традиционной системной химиотерапии при злокачественном плевральном выпоте, связанном с немелкокле-точным раком легкого, не превышает в среднем 2535 %, причем ремиссии обычно носят кратковременный характер [9, 10]. Однако, с одной стороны, мы ожидаем повышения эффективности химиотерапии на аутоплевральной жидкости в сравнении с традиционной системной химиотерапией, а с другой - целью системного введения химиопрепаратов является не только воздействие на первичный очаг в легком, но и на возможные клинические и доклинические метастазы, увеличивая тем самым качество и длительность жизни больных. Целью внутриплев-ральной химиотерапии является, прежде всего, ликвидация выпота в плевральную полость. В отличие от неспецифических склерозирующих агентов (тальк, тетрациклин, доксициклин и т.п.), приводящих к развитию грануляционной ткани, которая затем инфильтрируется опухолью [11], эффект бле-омицетина и цитотоксический, и склерозирующий (ожог, утолщение плевры, облитерация плевральной полости). Полагают, что блеомицетин индуцирует воспалительную реакцию с исходом в плевродез, в то время как тетрациклин стимулирует мезотели-
альные клетки плевры, которые в свою очередь воздействуют на фибробласты подобно фактору роста [12; 13]. В эксперименте на собаках показано, что блеомицетин вызывает инфильтрацию плевры лейкоцитами на 7-е сутки и массивные фиброзные изменения в плевральной полости на 28-е сутки после его инсталляции, при этом само легкое остается ин-тактным [2]. При внутриплевральном введении бле-омицетина концентрация в жидкости в 10 - 15 раз больше, чем в плазме, так как всасывается системно не более 45 % препарата, к побочным эффектам относятся лихорадка, иногда тошнота. Миелосупрес-сии не отмечено [12, 13]. Именно блеомицетин мы предлагаем использовать для внутриплеврального введения параллельно проведению системной химиотерапии, средой для растворения блеомицетина использовать также аутоплевральную жидкость, однако не подвергая последнюю центрифугированию.
Предложенный нами способ заключается в том, что выполняется плевральная пункция, посев плевральной жидкости на стерильность, для проведения химиотерапии производится забор 20 мл плевральной жидкости, которая соединяется с 15 - 20 мг блеомицетина, после чего смесь инкубируют. Максимально полно эвакуируют плевральную жидкость из плевральной полости в пакеты «Гемакон» по 500 мл, после чего вводится смесь блеомицетина и плевральной жидкости в плевральную полость. Пакеты с плевральной жидкостью центрифугируют при 2000 об./мин 60 мин. Жидкую часть отделяют, замораживают. Осадочную часть отправляют для цитологического исследования на АК. Через 2-3 дня после получения положительного ответа анализа на стерильность начинают химиотерапию на аутоплев-ральной жидкости. Для этого по мере необходимости размораживают пакеты «Гемакон» с плевральной жидкостью из расчета 1 пакет на одно введение химиопрепаратов, соединяют с химиопрепаратом, инкубируют, вводят внутривенно капельно. Для проведения системной химиотерапии мы используем схему САР. По мере накопления жидкости в плевральной полости повторяют плевральные пункции с аналогичными манипуляциями по забору плевральной жидкости, введением блеомицетина.
По данной методике нами было пролечено 14 больных. Из них 8 - мужчины и 6 - женщины, возраст колебался от 41 года до 68 лет, средний возраст составил 58 лет. По распространенности процесса больные распределились следующим образом: у 7 (50 %) больных - IV стадия заболевания, у 7 (50 %) - III стадия. Из 14 больных, пролеченных по данной методике, у 12 (85,7 %) нам удалось достичь прекращения накапливания экссудата (кроме экссудата в остаточных полостях, не требующего удаления), у одной больной (7,15 %) было отмечено уменьшение накопления жидкости, однако из-за развившейся лейкопении до 1,7х10\9 лечение было прекращено, еще у одной (7,15%) было прогрессирование процесса. У 9 (64,28 %) больных отмечена регрессия первичного опухолевого процесса различной степени выраженности, у 4 (28,57 %) - стабилизация. При
этом еще трем больным с раком легкого и сопутствующим опухолевым плевритом проведена традиционная терапия, системно вводились препараты также по схеме САР, но на физиологическом растворе, интраплеврально водился блеомицетин на 0,5 % новокаине. У двух больных была IV стадия заболевания, у одной больной - IIIB стадия. У двух пациентов отмечалось прогрессирование процесса на фоне проводимого лечения, у одной больной - стабилизация, однако из - за плохой переносимости лечение данной больной не удалось довести до конца, нарастала слабость, лейкоциты снизились с 7,3х10\9 до 3,5х10\9, артериальное давление колебалось от 160/100 до 100/60 - 80/60 мм рт. ст., больная была выписана для симптоматической терапии по месту жительства.
При бактериологическом исследовании плевральной жидкости у всех 17 больных посев роста не давал, бактериологический анализ из плевральной полости до и после лечения не выявил факта ее инфицирования в процессе проводимых манипуляций. При биохимическом исследовании плевральной жидкости отмечено, что соотношение белка экссудата к белку сыворотки крови составило в среднем 67,8 %, при этом содержание альбуминов в плевральной жидкости было в среднем 56,8 % от общего белка. При сравнительном анализе выявлено, что содержание белка сыворотки крови в процессе лечения на аутоплевральной жидкости увеличивалось в среднем на 7,4 % от исходного, и лишь у одной было снижение белка с 78 до 61 г/л. Сравнительный анализ щелочной фосфатазы в плевральной жидкости и сыворотке крови проводился у 8 больных, при этом у 6 щелочная фосфатаза плевральной жидкости была значительно ниже, чем в сыворотке крови, у двух - (одна из основной группы и одна из контрольной) концентрация щелочной фосфатазы экссудата превышала концентрацию ее в сыворотке крови в 6,8 и 6 раз соответственно. В дальнейшем у этих двух пациенток отмечено прогрессирование основного процесса, несмотря на проводимое лечение, в то время как у других шести - положительная динамика.
В настоящее время в торакальном отделении РНИОИ идет дальнейшее изучение данного способа лечения больных раком легкого с экссудативным плевритом.
Литература
1. Акопов А.Л. // Пульмонология. 2001. № 4. С.72-77.
2. Sahn S.A. // Chest Med. 1998. Vol. 19. Р. 351 - 361.
3. Оразгельдыев К.Р. Внутриплевральная иммунотерапия опухолевых плевритов: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. М., 2001.
4. HausherF.H., Yarbo J.W. // Cancer Met Rew. 1987. Vol. 6(1). Р. 24-30.
5. Assi Z. et al. / Chest. 1998. Vol. 113. Р.1302-1304.
6. Сидоренко Ю.С. Клинико-кспериментальные аспекты эндолимфатической полихимиотерапии. Эндолимфатическая химиотерапия в лечении злокачественных опухолей. М., 1985. С. 95-104.
7. Владимирова Л.Ю. Неоадъювантная химиотерапия на естественных средах организма с применением пептида эпифиза в комплексном лечении местно-распространенного рака молочной железы: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. Ростов н/Д, 2000.
8. Куликова Е.В., Витвицкий В.М., Кохно А.В. // Гематология и трансфузиология. 1998. Т. 43. №т 4. С.43-46.
9. Бордюшков ЮН. и др. Распределение доксору-бицина, инкубированного с плазмой крови, в органах животных - опухоленосителей. Лечение рецидивов и метастазов злокачественных опухо-
лей и другие вопросы онкологии. М., 2003. С.482-487.
10. Naito T., Satah H., Ishikawa H. et al. // Anti cancer Res. 1997. Vol. 17. Р. 4743-4746.
11. Patz E.F. et al. // Ibid. 1998. Vol. 113. P. 13051311.
12. Хабиб О. // Русский медицинский журнал. 1997. Т. 5. № 19.
13. Emad A. Rezain G.R. // Cancer. 1996. Vol. 78(12). Р. 2498-501.
14. Fujita A, et al. // Gan To Kagaku Ryoho 1997. Vol. 24. Р. 1987-1991.
Ростовский научно-исследовательский онкологический институт
1 ноября 2004 г.
