CC BY
289
10.21518/2079-701X-2016-10-84-92
И.В. САМОЙЛЕНКО, к.м.н., Г.Ю. ХАРКЕВИЧ, к.м.н., Л.В. ДЕМИДОВ, д.м.н., профессор Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина, Москва
ИПИЛИМУМАБ
В ЛЕЧЕНИИ МЕТАСТАТИЧЕСКОМ МЕЛАНОМЫ
Метастатическая меланома остается заболеванием, трудно поддающимся лечению. Большой прогресс в лечении пациентов с метастатической меланомой был достигнут за последние пять лет. Принципиально новым направлением в лекарственной терапии опухолей стала таргетная иммунотерапия - избирательное воздействие на сигнальные молекулы лимфоцитов. Ипилимумаб - первый препарат данного класса, который продемонстрировал клиническую эффективность у больных метастатической меланомой. В данной статье приводится обзор наиболее актуальных данных международных исследований и собственный клинический опыт применения ипилимумаба у больных метастатической меланомой. Ключевые слова: метастатическая меланома, иммуноонкология, аМ1-СЛА4, ипилимумаб.
I.V. SAMOILENKO, PhD in medicine, G.Y. KHARKEVICH, PhD in medicine, L.V. DEMIDOV, MD, Prof. Blokhin Russian Oncologic Scientific Center, Moscow IPILIMUMAB IN THERAPY OF METASTATIC MELANOMA
Metastatic melanoma remains a refractory disease. Great progress in therapy of metastatic melanoma patients has been made in the recent five years. Targeted immunotherapy - a selective effect on lymphocytes signal molecules - became a principally new trend in the drug therapy of tumors. Ipilimumab is the first drug of this class that demonstrated clinical effectiveness in metastatic melanoma patients. This article deals with a review of the latest data of internal studies and own clinical experience of ipilimumab application in metastatic melanoma patients. Keywords: metastatic melanoma, immunooncology anti-CTLA4, ipilimumab.
ВВЕДЕНИЕ
Избирательное воздействие на иммунную систему, способное обратить вспять опухолевый рост, добиться восстановления контроля со стороны организма-хозяина над «мятежными» опухолевыми клетками, более века было научной мечтой многих врачей и ученых [1, 2]. Последовательное развитие технологий (получение моноклональных антител, развитие проточной цитоме-трии и т. д.) ко второй половине XX в. позволило приоткрыть занавес над одной из самых интересных тайн природы млекопитающих: механизмами формирования различий между «своим» и «чужим», обеспечения защиты от «чужого» и, как следствие, возможности вполне осознанно вмешаться в этот тонкий процесс.
Клинические наблюдения спонтанной регрессии опухолей (относительно частое явление у больных меланомой кожи), высокой частоты злокачественных новообразований у лиц с иммунодефицитом различной природы [3, 4], отдельных случаев длительной выживаемости больных с диссеминированными опухолями постепенно дополнялись лабораторными находками - выявлением циркулирующих антител против опухоль-специфических антигенов [5], обнаружением опухоль-специфических Т-клеток в крови и среди инфильтрирующих опухоль иммунных клеток [6]. Более тонкое исследование различных субпопуляций иммунных клеток позволило предложить доминирующую сегодня гипотезу возникновения приобретенного иммунного ответа, которая в дальнейшем получила дополнительные доказатель-
ства благодаря созданию эффективных лекарственных препаратов.
МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ
Современные представления о генерации противоопухолевого иммунного ответа и точках приложения блокаторов СТ1_А4 и PD1 широко обсуждаются в литературе, в т. ч. были опубликованы и нашим авторским коллективом ранее [7].
Принято считать, что в процессе возникновения противоопухолевого иммунитета участвуют несколько ключевых игроков: опухолевые клетки, антигенпрезентирую-щие клетки (АПК) (дендритные клетки, ДК), Т-клетки (эффекторные и регуляторные). ДК поглощают опухолевые клетки (либо продукты их жизнедеятельности), перерабатывают их (этот процесс называется процессинг антигенов) так, что фрагменты опухолевых белков, соединенных с молекулой комплекса гистосовместимости (МНС) класса II, оказываются представленными на поверхности мембраны ДК в окружении других сигнальных молекул (презентация антигена).
Здесь, как мы понимаем, имеет большое значение разнообразие опухолевых антигенов и их потенциальные отличия от антигенов здоровых клеток (которые таким же образом проходят процесс иммунного надзора). Таких различий тем больше, чем выше частота генетических нарушений в опухолевой клетке. В настоящее время при помощи технологий полногеномного секвенирова-ния определить количество мутаций в опухолевых клет-
ках по сравнению с нормальными, неопухолевыми клетками относительно несложно. Эти измерения показали, что в некоторых видах опухолей число мутаций («мутационная нагрузка») существенно выше, чем в других видах, при этом, как правило, опухоли с большей мутационной нагрузкой и до этого открытия считались более «иммуно-генными», а сейчас лучше отвечают на современную иммунотерапию по сравнению с другими видами опухолей, у которых такая нагрузка меньше (рис. 1).
Считается, что большее число соматических мутаций повышает вероятность появления т. н. неоантигенов -необычных аминокислотных последовательностей, которые не встречаются в нормальных тканях, а потому могут быть тем самым отличием между нормальной клеткой и опухолевой, которое может распознать иммунная система [8].
Схематически механизм генерации противоопухолевого иммунитета можно представить следующим образом (рис. 2). Информацию об опухолевых антигенах получают резидентные дендритные клетки (в коже - клетки Лангерганса), которые далее мигрируют в регионарные лимфатические узлы, где обучают наивные (ранее не встречавшиеся с антигеном) Т-лимфоциты. Обученные лимфоциты должны находить и уничтожать клетки, содержащие данный антиген. С кровотоком обученные лимфоциты попадают в опухоль и уничтожают ее. Однако у опухоли есть средства защиты: она может выделять цитокины (TNF-a, IL-6 и т. д.), которые не позволят дендритным клеткам представить ее антигены как чужие. Лимфоцит будет распознавать их как норму и не будет уничтожать опухоль. Преодолеть эти средства защиты можно при помощи культивирования дендритных клеток с опухолевыми антигенами ex vivo (приготовление дендритно-кле-точных вакцин), введения опухолевых антигенов в комби-
нации с адъювантом (пептидные и другие вакцины) или введением блокаторов некоторых регуляторных молекул: CTLA4 или агонистов CD28. Второй этап защиты опухоли заключается в выделении лигандов к рецепторам лимфоцита PD1, активация которого приводит к анергии и апоп-тозу лимфоцита. В этом случае уже обученные лимфоциты остаются немыми свидетелями опухолевого роста или погибают на подступах к опухоли. Блокирование молекул PD1 на лимфоцитах или лигандов к PD1 позволяет сохранить активность лимфоцитов в опухоли и добиться противоопухолевого эффекта. Аналогичным эффектом может обладать введение активированных ex vivo опухоль-инфильтрирующих лимфоцитов, лимфоцитов с химерными антигенными рецепторами (CARs) или с модифицированными Т-клеточными рецепторами. Вероятно, воздействие высоких доз цитокинов (ИЛ-2) также повышает жизнеспособность опухоль-инфильтрирующих лимфоцитов, а воздействие интерферонов I типа повышает доступность опухоли для атаки (за счет, например, повышения экспрессии главного комплекса гистосовместимости).
АПК посредством экспрессии ко-стимулирующих молекул В7.1 и В7.2 (CD80 и CD86 соответственно) регулируют активность Т-клеток. Эти молекулы распознаются рецептором (CD28) на Т-клетках (и на хелперах, и на цитотоксических клетках). Благодаря этому усиливается активация Т-клетки. Однако по мере нарастания активности Т-клетки снижается экспрессия CD28 на поверхности, и в то же время увеличивается экспрессия антигена цитотоксических Т-лимфоцитов 4 (CTLA-4), который с гораздо большим аффинитетом связывается с В7 и способствует инактивации Т-клетки. CTLA-4 постоянно экс-прессируется только на CD4+CD25+-регуляторных клетках, в то время как на активированных Т-клетках его экспрессия подвергается индукции [10].
Рисунок 1. Мутационная нагрузка некоторых видов опухолей [8]
Молекулы, экспрессируемые на поверхности иммунных клеток (лимфоцитов), такие как CTLA4, CD28, PD1, ICOS, CD40, OX40, способные управлять развитием иммунной реакции (т. е. стимулировать ее или, наоборот, тормозить), в англоязычной литературе все чаще называют immune checkpoints - контрольные сигналы иммунитета (рис. 2).
В настоящее время появляются селективные ингибиторы или активаторы данных молекул и современная имму-ноонкология становится все ближе к управлению иммунными реакциями в клинических условиях. Выбор конкретной мишени для воздействия оказывается очень непростой задачей. Например, рассматривая пару CD28 vs CD152 (CTLA4), вполне очевидным кажется решение «нажать на газ» и разработать активирующую молекулу для CD28. Однако такая попытка привела к совершенно неожиданному результату при применении готового лекарственного препарата у здоровых добровольцев: у всех шести добровольцев, которым ввели данный препарат, развилась картина тяжелого синдрома системного воспалительного ответа, потребовавшего пребывания в реанимации до 16 дней [11]. В то время как воздействие на другие сигнальные молекулы, например, PD1 или PDL-1, исключительно редко приводит к тяжелым нежелательным реакциям [12] В дан-
ном обзоре мы остановимся на результатах клинических исследований блокаторов СТ_А-4.
КЛИНИЧЕСКАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ ИПИЛИМУМАБА
Эффективность ипилимумаба была показана в нескольких исследованиях 3 фазы. В клиническом исследовании 3-й фазы MDX010-20 [13] принимали участие больные диссеминированной меланомой, не ответившие хотя бы на один вариант стандартного лечения, при этом в исследование также были включены больные с метастазами в головной мозг. Дизайн данного исследования подразумевал распределение больных на 3 группы в соотношении 3:1:1 (ИПИ + вакцина др100 - 403 больных, ИПИ + плацебо - 137 больных, плацебо + вакцина др100 - 136 больных), общее число больных составило 676 человек.
Оказалось, что ипилимумаб достоверно увеличивал общую выживаемость по сравнению с вакциной. Медиана общей выживаемости составила 10,0 мес. (95% ДИ от 8,5 до 11,5 мес.), в группе ИПИ + др100 - 6,4 мес. (95% ДИ от 5,5 до 8,7 мес.), в группе др100 + плацебо - 10,1 мес. (95% ДИ от 8,0 до 13,0 мес.) (различия между группами, полу-
Рисунок 2. Представления о генерации противоопухолевого иммунного ответа [9]
чавшими ипилимумаб, не были достигнуты). Таким образом, эффект данного препарата не усиливался при добавлении вакцины др100 (рис. 3) [13].
В 2011 г. были представлены результаты исследования 3-й фазы, в котором сравнивали эффективность комбинации дакарбазина и ипилимумаба с комбинацией дакарба-зина и плацебо [14]. Оказалось, что добавление ипилимумаба приводит к увеличению общей выживаемости (медиана 11,2 мес. по сравнению с 9,1 мес. в группе дакарбазина и плацебо). Кроме того, медиана длительности ответов на лечение в группе ИПИ + DTIC более чем в два раза превосходила таковую в группе DTIC + плацебо.
Чрезвычайно важной и интересной особенностью этого лекарства является профиль ответов на лечение: как правило, ответы на лечение не развиваются быстро. Зарегистрированный в настоящее время к применению режим (3 мг/кг 4 введения с интервалом 21 день) приблизительно у % больных приводит к возникновению объективного ответа на лечение или стабилизации болезни по классическим критериям ВОЗ или RECIST 1.0. [15], в то время как частота полных ответов на лечение у больных, получавших лечение ипилимумабом, не превышает 0,6% (3 из 540 больных) [13].
Следует отметить, что у части пациентов (приблизительно у 7-15%) через некоторое время наблюдается уменьшение опухолевых узлов или длительная стабилизация после изначально недвусмысленных признаков прогрессирования, при этом общая выживаемость таких больных приблизительно такая же, как и у больных с ответом на лечение [15]. Подобные наблюдения, по всей видимости, объясняются особенностями механизма действия - сам препарат не обладает прямым противоопухолевым эффектом, т. е. для сокращения размеров опухолевых очагов требуется время. С другой стороны, увеличение линейных размеров опухолевых очагов может оказаться следствием инфильтрации иммунными клетками, в то время как жизнеспособных опухолевых клеток в таком очаге не обнаруживается [15].
В связи с этими особенностями Шо1с1пок и соавторы предложили новые критерии эффекта иммунологических препаратов, в частности ипилимумаба [15] (табл. 1).
Несмотря на то что критерии для оценки иммуноопос-редованного эффекта кажутся довольно сложными и вряд ли будут применяться в рутинной клинической практике при использовании антиСТЬА4-моноклональных антител (мАТ), следует понимать, что привычное для онкологов восприятие эффективности препарата, основанное на многолетнем опыте работы с цитостатиками, не может быть перенесено на иммунотерапевтические препараты. Проведение иммунотерапии анти-СТЬА4 мАТ может сопровождаться временным увеличением размеров опухолевых очагов, вызванным не прогрессированием заболевания, а усилением лимфоидной инфильтрации опухоли. Отличить истинное прогрессирование заболевания от псевдопрогрессирования, как правило, позволяет динамическое наблюдение за пациентом, оценка его общего состояния и повторные инструментальные и лабораторные исследования через 4-6 нед.
Рисунок 3. Общая выживаемость пациентов с метастатиче-
ской меланомой, получавших лечение ипилимумабом в отделении биотерапии РОНЦ им. Н.Н. Блохина в 2011-2016 гг.
1,0
0,6 -
0,4
с; о
0,2
0,0
0,00 10,00 20,00 30,00 Время, мес.
40,00
50,00
Еще одним важным следствием иммунного механизма действия препарата является длительность ответов на лечение и стабилизаций, сопряженных с лучшей выживаемостью.
Так, в обновленном анализе выживаемости больных, принимавших участие в исследовании MDX010-20, McDermott и соавторы отмечают, что общая выживаемость на уровне приблизительно 25% сохраняется на втором и третьем году периода наблюдения без заметной тенденции к снижению с увеличением сроков наблюдения [16]. Аналогичные сведения были представлены на ESMO-2013 Maio и соавторами, которые продемонстрировали, что в исследовании CA184-024 трехлетняя, четырехлетняя и пятилетняя выживаемость в группе ипилимумаб + DTIC сохраняется приблизительно на одном уровне: 21,3, 19,1 и 18,2% соответственно. При этом преимущество над монотерапией DTIC сохраняется приблизительно на одном и том же уровне (9-11%) [17].
Обширный метаанализ, объединяющий данные о лечении 4 846 пациентов, получавших ипилимумаб как в рамках клинических исследований, так и в реальной практике, демонстрирует 7-летнюю общую выживаемость у таких больных на уровне 17%. При этом разница между 3-летней выживаемостью и 7-летней выживаемостью оказывается весьма небольшой (22 и 17% соответственно), что может свидетельствовать в пользу того, что мы все же приближаемся к «излечимости» метастатической меланомы хотя бы у части пациентов [18].
В дополнительном анализе данных протокола CA184-024 было показано, что продолжительность жизни с учетом качества жизни без симптомов заболевания или токсичности лечения (Q-TWiST) в ходе первого года наблюдения на 0,5 мес. была лучше у больных, получавших ипилимумаб (P = 0,0326), в ходе второго уже составила 1,5 мес. (P = 0,0091), 2,36 мес. через 3 года (P = 0,005) и 3,28 мес. через 4 года (P = 0,0074) [19]. Таким образом, при небольших различиях на первом году наблюдения
преимущества от ипилимумаба продолжают расти за счет лучшей выживаемости и отсутствия необходимости проводить противоопухолевое и симптоматическое лечение.
По нашим собственным данным (151 пациент с метастатической меланомой включен в анализ), при медиане наблюдения 17,8 мес. (95% ДИ от 12,4 до 23,6 мес.) медиана общей выживаемости составила 14,7 мес. (95% ДИ от 7,4 до 22,1 мес.), а 2-летняя общая выживаемость составила 15% (рис. 3, см. также более раннюю публикацию [20]).
Важно отметить, что далеко не у всех пациентов, которые пережили трех-, четырех- или пятилетний рубеж, был достигнут полный объективный ответ на лечение. У части из этих больных сохранялись опухолевые очаги по данным инструментальных методов исследования. Подобные наблюдения еще раз демонстрируют, что существующие инструментальные методы (КТ, ПЭТ, МРТ, УЗИ) не всегда отражают реальную динамику течения заболевания [21].
В ряде случаев биопсии сохраняющихся «опухолевых» очагов демонстрируют отсутствие жизнеспособной опухоли, однако проведение биопсии возможно далеко не у всех пациентов. Поскольку в настоящий момент все имеющиеся возможности оценки эффекта весьма ограниченны, поиск новых маркеров успешного лечения, предикторов ответа на лечение и мониторинга за состоянием пациента после окончания курса лечения является чрезвычайно важной задачей современной онкоиммуно-логии.
Согласно результатам рандомизированных исследований, еще одной особенностью ипилимумаба было выявление его преимущества над препаратом сравнения во всех клинических группах: среди пациентов с повышенным уровнем ЛДГ, пациентов с метастазами во внутренние органы и метастазами в головной мозг [13]. Однако это преимущество наблюдалось только у тех пациентов, у которых удалось добиться стабилизации или ответа на лечение; у пациентов с прогрессировани-ем заболевания не наблюдалось преимуществ от лечения ипилимумабом (за исключением подгруппы пациентов, у которых ответ на лечение или стабилизация возникали позднее). С учетом высокой стоимости лечения, широкого спектра нежелательных явлений поиск биомаркеров для выявления целевой группы пациентов, которые в наибольшей степени будут получать преимущества от иммунотерапии ипилимумабом, сегодня является еще одной актуальной задачей иммуноонкологии. К настоящему времени опубликованы многочисленные работы, посвященные этому вопросу. В одной из таких работ исследователи прогнозируют результативность лечения ипилимумабом, используя простые клинические показатели [22]. Авторы определяют три независимых неблагоприятных прогностических фактора: повышенный уровень ЛДГ, общее состояние по шкале ЕС06 > 0 и количество органов, пораженных метастазами меланомы (>2). Используя эти клинические прогностические факторы, авторы выделяют 3 группы пациен-
Таблица 1. Сравнение между критериями оценки эффекта (критерии ВОЗ и критерии иммуноопосредованного ответа
на лечение) [15]
Критерии ВОЗ Иммуноопосредованные критерии ответа на лечение
Новые измеримые очаги (т. е. ¿5 * 5 мм) Всегда означают прогрессирование болезни Включаются в общую оценку распространенности опухоли
Новые, неизмеримые очаги (т. е. <5 * 5 мм) Всегда означают прогрессирование болезни Необязательно означают прогрессирование (но исключают иммуноопосредованный ПО)
Нецелевые очаги Изменения в них учитывают при определении наилучшего ответа на лечение (ПО, ЧО, СТ и ПР) Учитываются при определении иммуноопосредованный ПО (необходимо их полное исчезновение)
ПО (полный ответ) Исчезновение всех очагов при двух последовательных исследованиях с интервалом не менее 4 недель Исчезновение всех очагов при двух последовательных исследованиях с интервалом не менее 4 недель
ЧО (частичный ответ) ¿50% уменьшение суммы произведений перпендикулярных диаметров всех целевых очагов по сравнению с исходным показателем при проведении исследований с интервалом не менее 4 недель при отсутствии новых очагов или очевидного прогрессирования по нецелевым очагам ¿50% уменьшение распространенности опухоли по сравнению с исходным показателем при проведении исследований с интервалом не менее 4 недель
СТ (стабилизация) Уменьшение суммы произведений перпендикулярных диаметров всех целевых очагов по сравнению с исходным показателем менее чем на 50%, при этом увеличение не более чем на 25% по сравнению с наименьшим показателем при отсутствии новых очагов или очевидного прогрессирования по нецелевым очагам Уменьшение распространенности опухоли по сравнению с исходным показателем менее чем на 50%, при этом увеличение не более чем на 25% по сравнению с наименьшим показателем
ПР (прогрессирование) Увеличение суммы произведений перпендикулярных диаметров всех целевых очагов по сравнению с наименьшим показателем не менее чем на 25% и/или очевидное прогрессирование по нецелевым очагам и/или появление новых опухолевых очагов (в любой момент времени) Увеличение распространенности опухоли по сравнению с наименьшим показателем не менее чем на 25% при проведении исследований с интервалом не менее 4 недель
тов: благоприятного прогноза (отсутствуют неблагоприятные факторы), группу промежуточного прогноза (1 неблагоприятный фактор) и группу плохого прогноза (£2 неблагоприятных факторов, N = 73). Соответственно, 12- и 18-месячная общая выживаемость в этих группах составила 85 и 73% (группа благоприятного прогноза), 41 и 29% (промежуточный прогноз) и 12 и 6% (группа плохого прогноза) (p < 0,001) [22]. Несмотря на очевидность приведенных расчетов, по нашему мнению, выделенные факторы не должны использоваться в качестве строгих критериев для отбора пациентов на терапию ипилимумабом, но позволяют выделить группу пациентов, у которых польза от проводимой терапии может быть наибольшей [13].
Особенности механизма действия ипилимумаба обусловливают совершенно отличный от других препаратов профиль токсичности. Его главной отличительной чертой является наличие т. н. иммуноопосредованных нежелательных реакций, среди которых преобладают аутоиммунный дерматит, колит, гепатит, гипофизит (с клиникой питуитарной недостаточности), адреналит и т. д. Разработаны достаточно эффективные способы выявления таких осложнений и методы борьбы с ними. Большинство побочных реакций возникают во время проведения индукционной фазы лечения (0-12-я неделя), и даже при развитии побочных реакций 3-4-й степени тяжести в большинстве случаев они обратимы [23]. Основными способами лечения является отмена ипилимумаба, симптоматическая терапия и назначение глюкокортикостероидов. Тем не менее частота тяжелых (3-4-й степени по СТСАЕ v 3.0) нежелательных явлений на фоне применения ипилимумаба, по данным Hodi и соавт., составляет 37-39% (3-я степень) и 6-9% (4-я степень) [13, 23].
При лечении больных в условиях реальной клинической практики онкологам следует быть подготовленными к разнообразным потенциальным побочным реакциям. Понимание связи побочной реакции с иммунным механизмом действия и своевременное лечение помогут предотвратить наиболее грозные и печальные последствия.
В сравнении с ингибиторами PD1 (ниволумабом [24], пембролизмумабом [25]) ипилимумаб уступает как в отношении частоты ответов на лечение, так и в отношении выживаемости без прогрессирования или общей выживаемости. Так, например, в крупном рандомизированном исследовании 3-й фазы Checkmate 067 приняли участие 1 296 больных метастатической или нерезекта-бельной меланомой, ранее не получавшие лечения пациенты и с удовлетворительным общим состоянием (ECOG 0-1). Все пациенты были случайным образом распределены на три группы в соотношении 1:1:1, в одной из которых проводилась терапия только ниволумабом (ингибитором молекулы PD1) в дозе 3 мг/кг каждые 2 недели до прогрессирования/непереносимости, в другой - только ипилимумабом в дозе 3 мг/кг каждые 3 недели (всего не более 4 введений), а в третьей - комбинацией обоих препаратов (ниволумабом и ипилиму-
мабом). При медиане периода наблюдения £ 18 месяцев медиана времени до прогрессирования составила 6,9 мес. (95% ДИ от 4,3 до 9,5 мес.) в группе монотерапии ниволумабом, 11,5 мес. (95% ДИ от 8,9 до 16,7 мес.) в группе комбинированного лечения ипилимумабом и ниволумабом и 2,9 мес. (95% ДИ от 2,8 до 3,4 мес.) в группе монотерапии ипилимумабом [24, 26]. Частота объективных ответов на лечение также оказалась статистически значимо выше в группах с ниволумабом (комбинация либо монотерапия) (табл. 2).
Таблица 2. Частота объективных ответов на лечение ипилимумабом, ниволумабом и их комбинацией в зависимости от экспрессии РР1 в опухоли [27]
Монотерапия ниволумабом Комбинация ниволумаб + ипилимумаб Монотерапия ипилимумабом
PD-L1 > 5% ЧОО, % (95°% ДИ) 57,5 (45,9-68,5) 72,1 (59,9-82,3) 21,3 (12,7-32,3)
PD-L1 < 5% ЧОО, % (95% ДИ) 41,3 (34,6-48,4) 54,8 (47,8-61,6) 17,8 (12,8-23,8)
Данное исследование показало преимущество комбинации двух иммуноонкологических препаратов в сравнении с монотерапией любым из них, преимущество монотерапии ниволумабом над монотерапий или-лимумабом. Применение комбинации двух лекарств сопровождалось большей частотой нежелательных явлений 3-4-й степени (68,7% в группе комбинации по сравнению с 43,5% в группе монотерапии ниволумбом и 55,6% в группе монотерапии ипилимумабом). Комбинация пембролизумаба (другого ингибитора молекулы PD1) и ипилимумаба была изучена в исследовании меньшего масштаба, но также оказалась переносимой и приводила к уменьшению размеров опухоли у 81% пациентов с метастатической меланомой [28]. В крупном исследовании 3-й фазы KEYNOTE-006 приняли участие 834 пациента с метастатической или нерезекта-бельной меланомой и с удовлетворительным общим состоянием (ЕСО6 0-1). Все пациенты были случайным образом распределены на три группы в соотношении 1:1:1, в одной из которых проводилась терапия пембро-лизумамбом в дозе 10 мг/кг каждые 2 недели, в другой - пембролизумамбом в дозе 10 мг/кг каждые 3 недели, а в третьей - только ипилимумабом в дозе 3 мг/ кг каждые 3 недели (всего не более 4 введений). При периоде наблюдения £ 12 мес. медиана времени до прогрессирования составила 5,5 мес. (95 ДИ от 3,4 до 6,9), 4,1 мес. (95% ДИ от 2,9 до 6,9) и 2,8 мес. (95% ДИ, 2,8 до 2,9) соответственно [25]. Частота объективных ответов на лечение составила 33,7, 32,9 и 11,9% в группе пембролизумаба (р < 0,001 при сравнении каждой из групп пембролизумаба с ипилимумабом) [25].
Весьма интересными выглядят результаты исследования II фазы СИескта1е-064, в котором изучалось
последовательное применение двух иммуноонкологи-ческих препаратов: ниволумаба и ипилимумаба [29]. В исследовании приняли участие 140 пациентов, которые случайным образом были распределены на две группы. В первой группе лечение начинали с 6 введений ниволумаба в дозе 3 мг/кг каждые 2 недели, после чего вне зависимости от эффекта пациентов переключали на терапию ипилимумабом 3 мг/кг, 4 введения с интервалом 21 день. Во второй группе последовательность применения препаратов была обратной - ипилимумаб, затем ниволумаб. В обеих группах проводили в дальнейшем поддерживающую терапию ниволумабом до прогрессирования или непереносимости лечения [29]. Частота нежелательных явлений 3-5-й степени в обеих группах была сопоставима: 34 [50%; 95% ДИ 37,6-62, 4] из 68 больных и 30 [43%; 31,1-55,3] из 70 больных. Смертельных осложнений не было зарегистрировано. Частота объективных ответов на лечение на 25-й неделе была выше в группе больных, начинавших терапию с ниволумаба, по сравнению с теми, кто начинал терапию с ипилимумаба: 28 [41%; 95% ДИ 29,4-53,8] по сравнению с 14 [20%; 11,4-31, 3]. При медиане периода наблюдения 19,8 мес. (диапазон 12,8-25,7) медиана общей выживаемости не была достигнута в группе больных, начинавших терапию с ниволумаба (95% ДИ 23,7 -верхний предел не достигнут), в то время как в группе больных, начинавших лечение с ипилимумаба (медиана периода наблюдения 14,7 мес.), медиана общей выживаемости составила 16,9 мес. (95% ДИ 9,2-26,5; ОР 0,48 [95% ДИ 0,29-0,80]). Также однолетняя общая выживаемость была выше в группе больных, начинавших лечение с ниволумаба (76%; 95% ДИ 64-85 по сравнению с 54%; 42-65) [29]. Авторы приходят к выводу, что последовательное применение ниволумаба с последующим переходом на ипилимумаб предпочтительнее обратного порядка. Тем не менее данное исследование не отвечает на вопрос, имеет ли вообще смысл переключение на ипилимумаб, а, например, не продолжение терапии ниволумабом.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Несмотря на выход в свет новых иммуноонкологиче-ских препаратов, действующих на PD1/PDL-1, следует признать, что именно с появлением анти-СТ1_А4 мАТ, ипилимумаба в реальной практике появились больные дис-семинированной меланомой, которые живут более 5 лет, а доля этих больных, по данным клинических исследований и программы расширенного доступа к препарату, может достигать 20%. В настоящее время только один препарат - ипилимумаб, ввиду более длительной истории его изучения, демонстрирует впечатляющие результаты длительной выживаемости у пациентов с диссеминиро-ванной меланомой. До появления ипилимумаба 3-летняя общая выживаемость составляла < 20% у больных метастатической меланомой ^ = 1 158) [30]. Объединенный анализ ОВ больных метастатической меланомой, получавших лечение ипилимумабом ^ = 1 861) в 10 проспек-
тивных и 2 обсервационных исследованиях, демонстрирует 3-летнюю общую выживаемость на уровне 22%, при этом не сообщается о случаях смерти среди пациентов, переживших > 7 лет (17%) (рис. 4) [18].
Рисунок 4. Выживаемость больных метастатической
меланомой до и после появления ипилимумаба [18, 30]
5 10
Время, годы
В настоящее время в мире для лечения больных метастатической или нерезектабельной меланомой имеется большое количество разнообразных лечебных опций. Выбор тактики лечения основывается на клиническом состоянии пациента, распространенности заболевания, наличии или отсутствии активирующих мутаций в генах BRAF, СК1Т.
В Российской Федерации в настоящий момент не имеют регистрации несколько чрезвычайно эффективных лекарственных препаратов из области иммуноон-кологии - ингибиторов PD1 (ниволумаб, пембролизу-маб), потому отечественные онкологи лишены возможности выстраивать тактику лечения с учетом возможностей этих препаратов, а российские пациенты лишены возможности получать преимущества от такого лечения.
Тем не менее в мае 2016 г. первый иммуноонкологи-ческий препарат современного поколения ипилимумаб получил регистрацию. При его назначении следует помнить, что препарат имеет ряд особенностей, связанных с механизмом действия.
■ Эффект развивается вне зависимости от наличия или отсутствия мутаций в гене BRAF.
■ Не существует биомаркеров, которые могли бы предсказывать эффект.
■ Исследования показывают, что препарат работает тем лучше, чем лучше общее состояние пациента, меньше распространенность заболевания, а уровень ЛДГ находится в норме; тем не менее эффект может развиваться и у пациентов с плохим прогнозом.
■ Как правило, противоопухолевый эффект развивается достаточно медленно, первую оценку эффекта рекомендуют делать после окончания курса лечения, который составляет максимум 4 введения в дозе 3 мг/кг с интервалом 21 день.
ф ЕРВОЙ. *
(ипилимумаб)
Концентрат для приготовления раствора
Концентрат для приготовления раствора для инфузий
Доказанная долговременная выживаемость - новый уровень эффективности терапии у пациентов с нерезкетабельной и метастатической меланомой, ранее получавших лечение
Почти
удвоение
одно-
и двухлетней выживаемости1
46%
ОДНОЛЕТНЯЯ
выживаемость1
24%
ДВУХЛЕТНЯЯ
выживаемость1
"Без поправки на множественное сравнение. 1 Ервой " инаструкция по применению.
2 Hodi FS, O'Day SJ, McDermott DF, et al. Improved survival with ipilimumab in patients with metastatic melanoma. N Engl J Med. 2010;363(8):711 -23.
Первый и единственный иммуно-онкологический препарат в России, достоверно обеспечивающий долговременную выживаемость: практически удвоение одно- и двухлетней общей выживаемости
ИНСТРУКЦИЯ ПО ПРИМЕНЕНИЮ ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРЕПАРАТА ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЕРВОЙ* (YERV0Y®)
РЕГИСТРАЦИОННЫЙ НОМЕР:ЛП-003609.ТОРГОВОЕ НАЗВАНИЕ: ЕРВОЙвО'ЕР¥ОУ-).МЕЖДУНАРС1ДНОЕНЕПАШНТОВАНЬЮЕ НАЗВАНИЕ: ипилимумаб (¡р1ИтитаЬ).ЛЕКАРСТВЕННАЯ«0РМА: раствор для иж^зий. C0CTÄB: 1 фла^ сраствором для инфузийащержкпактивное вещество: ипилимумаб53,г5мгиши213^>мг,ва10м0гателы1ые вещества: трометамола гидрохлорид 33,7 мг или 134,3 мг; натрия хлорид 62,6 мг ил и 249,0 мг; манн и™ 107,0 мг или 426,0 мг;пентетовая кислота 0/42 мг или 1,67 мт; полисорбат 801,07 мг или 4,26 мг; натрия гидроксид и хлористоводородная кислота-q.b до pH 7,0; вода для инъекций-q.s. до 10,7 мл или до42,6 мл. ФАРМАКО-ТЕРАЛЕВТИЧЕСКАЯ ГРУППА: противоопухолевое средство, антитела моноклональные. Код ADfc L01XC11. ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ: неоперабельная или метастатическая меланома у взрослых пациентов при неэффективности или непереносимости предшествующей терапии. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ: • Гиперчувовительностъ к любому компоненту препарата. • Детский возраст до 18 лет в связи с отсутствием данных по эффективности и безопасности. • Беременность и период грудного вскармливания. ПРИМЕНЕНИЕ ПРИ БЕРЕМЕННОСТИ И В ПЕРИОД ГРУДНОГО ВСКАРМЛИВАНИЯ Исследований применения препарата ЕРВОЙ* у беременных женщин не проводилось. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность препарата. Иммуноглобулин Gl может проникать через плацентарный барьер; последствия применения препарата на развитие плода не изучены. Применение препарата ЕРВОЙ* при беременности противопоказано. Во время лечения у женщин детородного периода рекомендуется применение контрацепции. СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДОЗЫ Препарат должен вводиться под руководством врача, имеющего опыт лечения онкологаческихзаболеваний. Рекомендуемая доза препарата ЕРВОЙ* взрослым составляетЗ мг/кг массы тела в виде 90-минутной внутривенной инфу-зии, вводимой каждые 3 недели. Курс лечения -4 введения. При переносимости пациент должен получить полный курс лечения (4 дозы) независимо от появлений новых очагов повреждений или роста существующих очагов. Оценка состояния опухоли проводится после окончания полного курса терапии. ПОБОЧНОЕ ДЕЙСТВИЕ В клинических «следованиях с введением различных доз у пациентов с различными типами опухолей препарат ЕРВОЙ* применяли более чем 10000 пациентов. При применении препарата ЕРВОЙ* чаще всего отмечаются побочные реакции, обусловленные повышением активности иммунной системы. Большинство таких побочных реакций, включая тяжелые, удается устранить при помощи соответствующей терапии или путем отмены препарата. Наиболее частыми нежелательными реакциями, выявленными более чему 10 % пациентов в клинических исследованиях препарата ЕРВ0Й*,былидиарея, сыпь, зуд,утомляемость,тошнота, рвота, снижение аппетита и абдоминальные боли. В большинстве случаев побочные реакции были выражены от легкой до средней (степень 1 и 2). Терапия была прекращена из-за побочных реакций у 10 % пациентов. ПЕРЕДОЗИРОВКА Максимальная переносимая доза препарата ЕРВОЙ* не установлена, В клинических исследованиях использовались дозы препарата до 20 мг/кг включительно; при введении этой дозы очевидных токсических эффектов препарата не было выявлено. При передозировке лечение должно заключаться в симптоматической лекарственной терапии в соответствии с возникающими побочными реакциями при тщательном наблюдении за пациентом. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ Препарат ЕРВОЙ* может вызывать тяжелые, в том числе с летальным исходом, побочные реакции, вызванные влиянием на иммунную систему и обусловленные специфическим механизмом его действия. Побочные реакции, обусловленные воздействием на иммунную систему, могут затрагивать желудочно-кишечный тракт, печень, кожу, нервную систему, органы эндокринной системы и другие системы органов. Они могут быть тяжелыми или жкз неугрожающими и развиваются обычно во время терапии, однако отмечены также случаи их появления спустя месяцы после введения последней дозы препарата. ФОРМА ВЫПУСКА Раствор для инфузий 5 мг/мл. По 10 мл или 40 мл во флакон прозрачного бесцветного стекла типа I, укупоренный бутилрезиновой пробкой и алюминиевым колпачком с защитной пластиковой крышкой. По 1 флакону вместе с инструкцией по применению помещают в пачку картонную.УСЛОВИЯ ОТПУСКА Отпускают по рецепту. ПРЕТЕНЗИИ ПОТРЕБИТЕЛЕЙ НАПРАВЛЯТЬ ПО АДРЕСУ ПРЕДСТАВИТЕЛЬСТВА В РФ: 000 «Брисгал-Майерс Сквибб», 105064, г. Москва, Земляной вал, д.9. Тел. (495)755-92-67,факс (495) 755-92-62.
ЕРВОЙ' по сравнению с вакциной gplOO: HR (соотношение рисков) = 0.66 (95% CI (доверительный интервал):0.51,0.87), Р=0.00262а
ЕРВОЙ ® gplOO
0.9 -
£ 0,7
| 04
I °н
ц
S 0,4 -
I
1 0.3 -
I— 0.0
f§ Bristol-Myers Squibb
2016 Bristol-Myers Squibb. All rights reserved. 731RU16PR07205-01
■ Несмотря на то что частота полных ответов на лечение составляет 0,6%, общая выживаемость больных со стабилизацией или частичным ответом на лечение может составлять более 7 лет.
■ Наиболее частыми побочными реакциями при применении ипилимумаба являются сыпь, диарея (колиты), поражение желез внутренней секреции, гепатиты, меха-
низм которых носит иммунный характер. Данные явления обычно проходят самостоятельно, но иногда могут быть жизнеугрожающими и требуют интенсивного лечения в условиях специализированных стационаров. Разработаны подробные алгоритмы по выявлению и купированию данных нежелательных явлений.
ЛИТЕРАТУРА
1. Coley WB. The Treatment of Inoperable Sarcoma by Bacterial Toxins (the Mixed Toxins of the Streptococcus erysipelas and the Bacillus pro-digiosus). Proc R Soc Med, 1910, 3(Surg Sect): 1-48.
2. Burnet FM. The concept of immunological surveillance. Prog Exp Tumor Res, 1970, 13: 1-27.
3. Tirelli U, Carbone A, Monfardini S, Lazzarin A, Alessi E, Pileri S. Malignant tumors in patients with human immunodeficiency virus infection: a report of 580 cases. Journal of clinical oncology: official journal of the American Society of Clinical Oncology, 1989, 7(10): 1582-1583.
4. Varan A, Buyukpamukcu M, Ersoy F, Sanal O, Akyuz C, Kutluk T, Yalcin B. Malignant solid tumors associated with congenital immunodeficiency disorders. Pediatr Hematol Oncol, 2004, 21(5): 441-451.
5. Nagorsen D, Scheibenbogen C, Marincola FM, Letsch A, Keilholz U. Natural T cell immunity against cancer. Clinical cancer research: an official journal of the American Association for Cancer Research, 2003, 9(12): 4296-4303.
6. Clemente CG, Mihm MC, Jr., Bufalino R, Zurrida S, Collini P, Cascinelli N. Prognostic value of tumor infiltrating lymphocytes in the vertical growth phase of primary cutaneous melanoma. Cancer, 1996, 77(7): 1303-1310.
7. Самойленко И.В., Харкевич Г.Ю., Демидов Л.В. Преодоление иммунной толерантности как способ лечения злокачественных опухолей: новые перспективы. Современная онкология, 2014, 16(1): 42-47./Samoilenko I.V., Kharkevich G.Y., Demidov L.V. Overcoming of immune tolerance as a method to treat malignant tumours: new prospects. Sovremennaya Onkologia, 2014, 16 (1): 42-47.
8. Lawrence MS, Stojanov P, Polak P, Kryukov GV, Cibulskis K, Sivachenko A, Carter SL, Stewart C, Mermel CH, Roberts SA et al. Mutational heterogeneity in cancer and the search for new cancer-associated genes. Nature, 2013, 499(7457): 214-218.
9. Ott PA, Hodi FS, Robert C. CTLA-4 and PD-1/ PD-L1 blockade: new immunotherapeutic modalities with durable clinical benefit in melanoma patients. Clinical cancer research: an official journal of the American Association for Cancer Research, 2013, 19(19): 5300-5309.
10. van Wijk F, Nierkens S, de Jong W, Wehrens EJ, Boon L, van Kooten P, Knippels LM, Pieters R. The CD28/CTLA-4-B7 signaling pathway is involved in both allergic sensitization and tolerance induction to orally administered peanut proteins. J Immunol, 2007, 178(11): 6894-6900.
11. Suntharalingam G, Perry MR, Ward S, Brett SJ, Castello-Cortes A, Brunner MD, Panoskaltsis N. Cytokine storm in a phase 1 trial of the anti-CD28 monoclonal antibody TGN1412. The New England journal of medicine, 2006, 355(10): 1018-1028.
12. Patnaik A, Kang SP, Rasco D, Papadopoulos KP, Elassaiss-Schaap J, Beeram M, Drengler R, Chen
C, Smith L, Espino G et al. Phase I Study of Pembrolizumab (MK-3475; Anti-PD-1 Monoclonal Antibody) in Patients with Advanced Solid Tumors. Clinical cancer research: an official journal of the American Association for Cancer Research, 2015, 21(19): 4286-4293.
13. Hodi FS, O'Day SJ, McDermott DF, Weber RW Sosman JA, Haanen JB, Gonzalez R, Robert C, Schadendorf D, Hassel JC et al. Improved survival with ipilimumab in patients with metastatic melanoma. The New England journal of medicine, 2010, 363(8): 711-723.
14. Robert C, Thomas L, Bondarenko I, O'Day S, M DJ, Garbe C, Lebbe C, Baurain JF, Testori A, Grob JJ et al. Ipilimumab plus dacarbazine for previously untreated metastatic melanoma. N Engl J Med, 2011, 364(26): 2517-2526.
15. Wolchok JD, Hoos A, O'Day S, Weber JS, Hamid O, Lebbe C, Maio M, Binder M, Bohnsack O, Nichol G et al. Guidelines for the evaluation of immune therapy activity in solid tumors: immune-related response criteria. Clinical cancer research: an official journal of the American Association for Cancer Research, 2009, 15(23): 7412-7420.
16. McDermott D, Haanen J, Chen TT, Lorigan P, O'Day S, Investigators MDX. Efficacy and safety of ipilimumab in metastatic melanoma patients surviving more than 2 years following treatment in a phase III trial (MDX010-20). Annals of oncology: official journal of the European Society for Medical Oncology / ESMO, 2013, 24(10): 2694-2698.
17. Maio M. Survival amalysis with 5 years of follow up in phase III study of ipilimumab and dacarbazine in metastatic melanoma: ESMO oral presentation 3704. Eur J Cancer, 2013.
18. Schadendorf D, Hodi FS, Robert C, Weber JS, Margolin K, Hamid O, Patt D, Chen TT, Berman DM, Wolchok JD. Pooled Analysis of Long-Term Survival Data From Phase II and Phase III Trials of Ipilimumab in Unresectable or Metastatic Melanoma. Journal of clinical oncology: official journal of the American Society of Clinical Oncology, 2015, 33(17): 1889-1894.
19. Sherrill B, Wang J, Kotapati S, Chin K. O-TWiST analysis comparing ipilimumab/dacarbazine vs placebo/dacarbazine for patients with stage III/IV melanoma. Br J Cancer 2013, 109(1):8-13.
20. Самойленко И.В., Харкевич Г.Ю., Демидов Л.В. Применение блокатора рецепторов CTLA4 в лечении больных метастатической меланомой. РМЖ, 2015, 21(1): 4-9./Samoilenko I.V., Kharkevich G.Y., Demidov L.V. Application of CTLA4 receptor blockers in therapy of metastatic melanoma patients. RMZ, 2015, 21 (1): 4-9.
21. Gilardi L, Colandrea M, Vassallo S, Travaini LL, Paganelli G. Ipilimumab-Induced Immuno-mediated Adverse Events: Possible Pitfalls in 18F-FDG PET/CT Interpretation. Clinical nuclear medicine, 2013.
22. Diem S, Kasenda B, Martin-Liberal J, Lee A, Chauhan D, Gore M, Larkin J. Prognostic score for patients with advanced melanoma treated with ipilimumab. Eur J Cancer, 2015, 51(18): 2785-2791.
23. Weber JS, Dummer R, de PriL V, Lebbe C, Hodi FS, Investigators MDX. Patterns of onset and resolution of immune-reLated adverse events of special interest with ipilimumab: detailed safety analysis from a phase 3 trial in patients with advanced melanoma. Cancer, 2013, 119(9): 1675-1682.
24. Larkin J, Chiarion-SiLeni V, Gonzalez R, Grob JJ, Cowey CL, Lao CD, Schadendorf D, Dummer R, SmyLie M, Rutkowski P et aL. Combined NivoLumab and IpiLimumab or Monotherapy in Untreated MeLanoma. The New England journal of medicine, 2015, 373(1): 23-34.
25. Robert C, Schachter J, Long GV, Arance A, Grob JJ, Mortier L, Daud A, CarLino MS, McNeiL C, Lotem M et aL. PembroLizumab versus IpiLimumab in Advanced MeLanoma. The New England journal of medicine, 2015, 372(26): 2521-2532.
26. WoLchok JD, Chiarion-SiLeni V, GonzaLez R, Rutkowski P, Grob JJ, Cowey CL, Lao C, Schadendorf D, Ferrucci PF, SmyLie M et aL. Updated resuLts from a phase III triaL of nivoLumab (NIVO) combined with ipiLimumab (IPI) in treatment-naive patients (pts) with advanced meLanoma (MEL) (CheckMate 067). Journal of clinical oncology: official journal of the American Society of Clinical Oncology 2016, 34(suppL; abstr 9505).
27. WoLchok JD, Chiarion-SiLeni V, GonzaLez R, Rutkowski P, Grob JJ, Cowey CL, Lao CD, Schadendorf D, Ferrucci PF, SmyLie M et aL. Efficacy and safety resuLts from a phase III trial of nivoLumab (NIVO) aLone or combined with ipiLimumab (IPI) versus IPI aLone in treatment-naive patients (pts) with advanced meLanoma (MEL) (CheckMate 067). Journal of clinical oncology: official journal of the American Society of Clinical Oncology 2015, 33(suppL; abstr LBA1).
28. Atkins MB, Choueiri TK, Hodi FS, Thompson JA, Hwu W-J, McDermott DF, Brookes M, TosoLini A, Ebbinghaus S, Yang Z et aL. PembroLizumab (MK-3475) pLus Low-dose ipiLimumab (IPI) in patients (pts) with advanced meLanoma (MEL) or renaL ceLL carcinoma (RCC): Data from the KEYN0TE-029 phase 1 study. Journal of clinical oncology: official journal of the American Society of Clinical Oncology 2015, 33(suppL; abstr 3009).
29. Weber JS, Gibney G, SuLLivan RI, Sosman JA, SLingLuff CL, Jr., Lawrence DP, Logan TF, Schuchter LM, Nair S, Fecher L et aL. SequentiaL administration of nivoLumab and ipiLimumab with a pLanned switch in patients with advanced meLanoma (CheckMate 064): an open-LabeL, randomised, phase 2 triaL. The Lancet Oncology 2016, 17(7): 943-955.
30. BaLch CM, Soong SJ, GershenwaLd JE, Thompson JF, Reintgen DS, CascineLLi N, Urist M, McMasters KM, Ross MI, Kirkwood JM et aL. Prognostic factors anaLysis of 17,600 meLanoma patients: vaLidation of the American Joint Committee on Cancer meLanoma staging system. Journal of clinical oncology: official journal of the American Society of Clinical Oncology 2001, 19(16): 3622-3634.
