CC BY
20
«
а
cv
«
а
cv
Инвазивный аспергиллез у детей и подростков с солидными опухолями: описание клинических случаев
и анализ регистра больных
ев Ю.В. Диникина1, 2, О.В. Шадривова3, М.Б. Белогурова1, 2, Ю.Э. Мелехина3, С.М. Игнатьева3,
2 Т.С. Богомолова3, Э.Г. Бойченко4, С.А. Кулева5, А.С. Колбин4, Н.Н. Климко3
I— ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр им. В.А. Алмазова» Минздрава России;
^ Россия, 197341 Санкт-Петербург, ул. Аккуратова, 2;
ш 2ФГБОУВО «Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет» Минздрава России;
5Е Россия, 194100 Санкт-Петербург, ул. Литовская, 2;
о 3ФГБОУ ВО «Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова» Минздрава России;
¡5 Россия, 194291 Санкт-Петербург, ул. Сантьяго-де Куба, 1/28;
_ 4СПб ГБУЗ «Детская городская больница № 1»; Россия, 198205 Санкт-Петербург, ул. Авангардная, 14;
■а- 5ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России;
Е Россия, 194356 Санкт-Петербург, Выборгское шоссе, 40
Контакты: Юлия Валерьевна Диникина [email protected]
Представлены 2 случая инвазивного аспергиллеза (ИА) у детей c солидными опухолями, анализ регистра больных ИА и обзор научной литературы. При анализе регистра больных ИА (1997—2018 гг., 57 больных в возрасте 0—18лет) установлено, что доля пациентов с солидными опухолями составила 15,7 %. Из них опухоли центральной нервной системы — 33,5 %, нейробластома — 33,5 %, остеосаркома — 11,0 %, опухоль Вилмса — 11,0 % и гемангиобластома — 11,0 %. У100 % детей и подростков с солидными опухолями ИА развился на фоне постцитостатического агранулоцитоза. Другие факторы риска — сопутствующая бактериальная инфекция (33,0 %), проведение высокодозной химиотерапии с аутологичной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (22,2 %), а также пребывание в отделении реанимации и интенсивной терапии (22,2 %). Хирургическое вмешательство по поводу основного заболевания выполнили 77,7 % больных. Основной локализацией ИА были легкие (88,9 %), преобладающим клиническим симптомом — лихорадка (66,7 %), реже — кашель (33,4 %) и дыхательная недостаточность (33,4 %). Возбудители ИА: Aspergillus fumigatus (33,3 %), Aspergillus nidulans (33,3 %) и Aspergillus ustus (33,3 %). Антимикотическую терапию получили 88,9 % больных, преимущественно вориконазол — 66,7 %, комбинированную антимикотическую терапию — 33,3 %. Общая 12-недельная выживаемость детей и подростков с ИА на фоне солидных опухолей составила 77,8 %.
Ключевые слова: дети, онкология, солидные опухоли, химиотерапия, аспергиллез, инвазивный микоз
Для цитирования: Диникина Ю.В, Шадривова О.В., Белогурова М.Б. и др. Инвазивный аспергиллез у детей и подростков с солидными опухолями: описание клинических случаев и анализ регистра больных. Онкогематология 2019;14(1):40—8.
DOI: 10.17650/1818-8346-2019-14-1-40-48
Invasive aspergillosis in children and adolescents with solid tumors: clinical cases and registry analysis
Yu. V. Dinikina1,2, O. V. Shadrivova3, M.B. Belogurova12, Yu.E. Melekhina3, S.M. Ignatyeva3, T.S. Bogomolova3, E. G. Boychenko4, S.A. Kuleva5, A.S. Kolbin4, N.N. Klimko3
'V.A. Almazov National Medical Research Centre, Ministry of Health of Russia; 2 Akkuratova St., Saint-Petersburg 197341, Russia;
2Saint-Petersburg State Pediatric Medical University, Ministry of Health of Russia; 2 Litovskaya St., Saint-Petersburg 194100, Russia;
3I.I. Mechnikov North-Western State Medical University, Ministry of Health of Russia;
1/28 Sant'yago-de-Kuba St., Saint-Petersburg 194291 Russia;
4Municipal Children Hospital № 1; 14 Avangardnaya St., Saint-Petersburg 198205, Russia;
5N.N. Petrov National Medical Research Center of Oncology, Ministry of Health of Russia; 40 Vyborgskoe Shosse,
Saint-Petersburg 194356, Russia
We presented two cases of invasive aspergillosis (IA) in children with solid tumors, data of IA patients register, and a literature review. In the
register of patients with IA (1997—2018), we found 57 patients with IA from 0 to 18 years. It was established that the number of patients with solid tumors was 15.7 %. Background diseases were: central nervous system tumors — 33.5 %, neuroblastoma — 33.5 %, osteosarcoma —
11.0 %, Wilms tumor — 11.0 %, hemangioblastoma — 11.0 %. Chemotherapy-induced neutropenia was reported in 100 % of IA cases in
children and adolescents with solid tumors. The additional risk factors were treatment in intensive care unit — 22.2 %, high-dose chemo-
therapy with autologous hematopoietic stem cell transplantation — 22.2 %, concomitant bacterial infection — 33.0 %. Surgical intervention for the underlying disease was performed in 77.7 % of patients. The most common clinical site of IA was the lungs — 88.9 %. The predominant
clinical sign was fever — 66.7 %, cough and respiratory failure were seen less frequently — 33.4 % and 33.4 %, respectively. The etiological agents of IA were Aspergillus fumigatus — 33.3 %, Aspergillus nidulans — 33.3 % and Aspergillus ustus — 33.3 %. 88.9 % of patients
received antimycotic therapy, voriconazole predominantly — 66.7 %. Combination therapy was used in 33.3 % of patients. The overall 12-week survival in children and adolescents with IA in case of solid tumors was 77.8 %.
Key words: children, oncology, solid tumors, chemotherapy, aspergillosis, invasive mycosis
For citation: Dinikina Yu. V., Shadrivova O. V., Belogurova M.B. et al. Invasive aspergillosis in children and adolescents with solid tumors: clinical cases and registry analysis. Onkogematologiya = Oncohematology 2019;14(1):40—8.
«
a
cv
ев
Введение
Интенсификация противоопухолевой терапии за последние десятилетия позволила достигнуть значимого прогресса в лечении детей с онкологическими заболеваниями [1]. Согласно данным мировой статистики, на сегодняшний день уровень 5-летней выживаемости составляет 83,4 % у детей и 84,6 % у подростков, тогда как в 1970-х годах не превышал 58 и 68 % соответственно [2]. Инфекционно-опосредованная летальность у детей в период химиоиндуцированной иммуносупрессии является актуальной проблемой, требующей оптимизации сопроводительной терапии [3]. Инвазивный аспергиллез (ИА) — жизнеугрожающее осложнение у детей с солидными новообразованиями. Количество публикаций, посвященных ИА у данной когорты больных, ограничено. В статье представлены анализ данных регистра больных ИА детей, описание 2 клинических случаев и обзор литературы.
Материалы и методы
Проведен анализ данных регистра больных ИА детей в возрасте 0—18 лет за период с 1997 по 2018 г.
Выполнен анализ научной литературы за период с 1985 г. по декабрь 2018 г., посвященной ИА у пациентов с онкологическими заболеваниями, в том числе с солидными опухолями. Общее число публикаций, включенных в анализ, составило 17, из них в 12 оценивали случаи инвазивного микоза, в том числе ИА, только в детской популяции [4—15].
Для постановки диагноза ИА использовали критерии Европейской организации по исследованию и лечению рака (EORTC/MSG, 2008) [16]. Пациентам выполняли компьютерную томографию (КТ) органов грудной клетки (ОГК) в режиме высокого разрешения, фибробронхоскопию с забором бронхоальвеолярного лаважа (БАЛ). Лабораторная диагностика ИА включала микроскопическое, культуральное и серологическое исследования. Наличие галактоманнана в сыворотке крови и БАЛ определяли иммуноферментным методом с использованием специфической диагностической тест-системы PLATELIA® Aspergillus (Bio-Rad Laboratories, США). Диагностически значимым считали индекс оптической плотности выше 0,5 в сыворотке крови и выше 1,0 в БАЛ.
Клинический случай 1: инвазивный аспергиллез легких у пациентки с нейробластомой группы высокого риска
Пациентка, 3 лет, фоновое заболевание: нейробла-стома правого надпочечника с поражением левой почки, паравертебральных мягких тканей, надключичных, подмышечных, внутригрудных, забрюшинных, тазовых и паховых лимфатических узлов, костей, костного мозга, IV стадия, группа высокого риска. Nmyc,1p — статус не известен. Анамнез болезни с учетом длительности проводимой противоопухолевой терапии — 5 мес.
До момента диагностики ИА больной было проведено 4 курса интенсивной комбинированной химиотерапии (протокол NB2004, группа высокого риска). Степень
at
а
cv
Рис. 1. Компьютерно-томографические признаки двусторонних полисегментарньхс инфильтративных изменений в легких у пациентки с нейробластомой Fig. 1. Chest computed tomography scan: polysegmental infiltration in both lungs in patient with neuroblastoma
«
а
сч
ев
Рис. 2. Компьютерно-томографические признаки инвазивного аспергиллеза легких (стрелка) у пациентки с рецидивом медуллобластомы мозжечка Fig. 2. Computed tomography signs of invasive pulmonary aspergillosis (arrow) in patient with relapse of cerebellar medulloblastoma
cv
ответа — частичная ремиссия. Согласно классификации
[17] по интенсивности проводимая противоопухолевая терапия соответствовала III уровню, т. е. очень интенсивная.
На фоне проведения 5-го курса программной комбинированной химиотерапии в период постцитостатиче-ского агранулоцитоза состояние пациентки резко ухудшилось. Возник эпизод артериальной гипертензии с тахикардией, появилась одышка с нарастанием дыхательной недостаточности, потребовавшие перевода больной на искусственную вентиляцию легких.
Лабораторные параметры: нейтропения (0,3 х 109/л), длительность агранулоцитоза до развития ИА составила 8 дней; тромбоцитопения IIIстепени, незначительное нарастание уровня С-реактивного белка.
Эмпирически инициирована антибактериальная и антимикотическая терапия широкого спектра действия (ко-тримоксазол, меропенем, линезолид, каспофунгин).
С учетом факторов риска, клинической картины, данных КТ ОГК (двусторонняя полисегментарная пневмония) (рис. 1), положительного теста на галактоман-нан в БАЛ (индекс оптической плотности 2,2) был диагностирован «вероятный» ИА с поражением легких.
В соответствии с клиническими рекомендациями
[18] антифунгальная терапия продолжена с использованием внутривенной формы вориконазола.
На 12-е сутки пациентка умерла вследствие про-грессирования инфекции с развитием полиорганной недостаточности.
Клинический случай 2: инвазивный аспергиллез легких у пациентки с рецидивом медуллобластомы
Пациентка, 16лет, фоновое заболевание: медулло-бластома левого полушария мозжечка с супратентори-альным распространением опухоли, R + M, состояние после комплексного лечения, рецидив I.
Проводимая противоопухолевая терапия соответствовала IV уровню, т. е. наиболее интенсивная, ввиду
комбинации используемых опций противорецидивного лечения (повторная операция, химиотерапия, высокодоз-ная химиотерапия с аутологичной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (ауто-ТГСК)) [17]. Факторами риска явились многократные эпизоды химио-индуцированного агранулоцитоза, терапия кортикосте-роидами.
Осложнениями высокодозной химиотерапии в период ее проведения в раннем посттрансплантационном периоде были фебрильная нейтропения, тромбоцитопения Ш—1У степени, токсический гепатит, панкреатит, мукозит IV степени, эпидермальный некролиз. Пациентке проводили комбинированную противомикроб-ную терапию (сульперазон, амикацин, имипенем + цила-стин, ванкомицин, пиперациллин + тазобактам, липид-ный комплекс амфотерицина В, вориконазол).
Данные КТ ОГК: в S6 нижней доли левого легкого выявлено полостное образование диаметром 11 мм с наличием незначительного количества содержимого, образующего горизонтальный уровень; обнаружена свободная жидкость (1500мл) в левой плевральной полости (рис. 2).
Результаты бронхоскопии: гнойный эндобронхит. Тест на галактоманнан в плевральной жидкости и БАЛ положителен, индекс оптической плотности 5,9 и 3,19 соответственно.
Диагностировали «вероятный» ИА с поражением легких. Наличие деструкции легочной ткани в данном случае является характерным для периода восстановления абсолютного числа нейтрофилов (день +33).
На фоне внутривенной терапии вориконазолом с последующим переводом на пероральный прием достигнута полная ремиссия ИА.
В обоих клинических случаях фоновым состоянием были опухоли группы высокого риска, требовавшие проведения комбинированной противоопухолевой терапии высокой интенсивности [17]. Фактором риска в обоих случаях был постцитостатический агрануло-цитоз. В соответствии с критериями EORTС/MSG
(2008) [16] на основании клинико-рентгенологической картины (характерных специфических симптомов микотического поражения легких), положительного теста на галактоманнан в БАЛ и плевральной жидкости у пациентов с факторами риска в обоих случаях был диагностирован «вероятный» ИА. Для его лечения использовали вориконазол, полный ответ на терапию достигнут в одном из представленных случаев.
Анализ данных регистра больных инвазивным аспергиллезом
Проведен ретроспективный анализ данных регистра больных ИА за период с 1997 по 2018 г. у детей в возрасте 0—18 лет (медиана 9 лет), соотношение мужского и женского пола — 2:1. Общее число зарегистрированных больных ИА составило 57, из них 9 (15,7 %) пациентов с солидными опухолями. Распределение по нозологическим формам солидных новообразований: опухоли центральной нервной системы (ЦНС) — 33,5 %, нейробластома — 33,5 %, остеосаркома — 11,0 %, опухоль Вилмса — 11,0 %, гемангиобластома — 11,0 %. Анализ факторов риска показал, что у 100 % пациентов ИА развился в периоде постцитостатического агранулоцитоза, у 22,2 % больных возникновению ИА предшествовало выполнение высокодозной химиотерапии с ауто-ТГСК. Сопутствующая тяжелая бактериальная инфекция была зафиксирована у 33 % больных. Пребывание в отделении реанимации и интенсивной терапии с проведением искусственной вентиляции легких потребовалось 22,2 % больных. Хирургическое вмешательство по поводу основного заболевания выполнили у 77,7 % пациентов.
Основными клиническими проявлениями ИА были повышение температуры тела выше 38,5 °С (66,7 %), кашель и одышка (33,4 %). У 88,9 % больных диагностировали поражение легких, у 1 пациента — поражение ЦНС.
Для диагностики ИА у 88,9 % больных использовали КТ ОГК в режиме высокого разрешения. Диагностическую фибробронхоскопию с забором БАЛ провели 77,8 % пациентам. Микологическое исследование биосубстратов (БАЛ, мокрота, спинномозговая жидкость) провели 66,7 % больным, при этом положительный результат посева получен у 33,3 % больных, наличие характерного для Aspergillus мицелия при микроскопии выявили у 22,3 %. Возбудителями ИА были Aspergillus fumigatus (33,3 %), Aspergillus nidulans (33,3 %) и Aspergillus ustus (33,3 %). Положительный результат теста на галактоманнан был получен у 71,4 % пациентов.
На основании наличия факторов риска, клинических проявлений, а также результатов инструментальных, серологических и микологических исследований «вероятный» ИА был диагностирован у 88,9 % больных, «доказанный» — у 11,1 %.
Большинство пациентов (88,9 %) получали анти-микотическую терапию. Лишь у 1 больного антифун-
гальную терапию не проводили в связи с прогрессиро-ванием основного заболевания и переводом в хоспис на симптоматическую терапию. Основным препаратом был вориконазол (66,7 %), реже применяли поза-коназол (11,1 %) и амфотерицин В (11,1 %). Комбинированную антимикотическую терапию получали 33,3 % пациентов.
Общая 12-недельная выживаемость больных ИА с солидными опухолями составила 77,8 %.
Анализ данных литературы
Согласно международным данным частота ИА составляет 437 новых случаев на 100 тыс. (0,4 %) госпитализированных пациентов с иммуносупрессией в год, при этом определяющую роль в развитии ИА имеют фоновое заболевание и интенсивность проводимой терапии [4, 7, 19, 20].
В результате поиска литературы мы выявили 17 исследований, посвященных ИА у детей с онкологическими заболеваниями (анализ данных приведен в таблице).
В таблице отражено процентное соотношение случаев развития ИА при гемобластозах, солидных опухолях, аллогенной ТГСК (алло-ТГСК), а также общая летальность от ИА в исследуемых когортах пациентов.
Из таблицы видно, что количество исследований, касающихся ИА у детей, ограничено. Численность исследуемых групп составляла от 28 до 1941 пациента (при проведении многоцентрового анализа в смешанных популяциях пациентов: дети + взрослые, различные фоновые заболевания). При статистической обработке результатов во всех исследованиях оцениваемыми параметрами были демографические, этиологические и клинические данные, при этом в большей части из них (71 %) изучили факторы риска инвазивного микоза [4—6, 8—10, 13, 14, 21—23]. Сравнение частоты развития инвазивного микоза в группах по данным проводимых исследований затруднительно ввиду различий используемых критериев включения/исключения, уровней доказательности при постановке диагноза, а также поставленных целей и задач проводимого анализа.
По совокупности проанализированных данных (см. таблицу) у пациентов с солидными опухолями частота ИА значительно ниже, чем в группах с гемо-бластозами и алло-ТГСК [4—15, 21—25].
Показательны результаты регистрационного исследования 346 детей, получавших интенсивную химиотерапию онкологических заболеваний без использования антиплесневой противогрибковой профилактики. ИА был зарегистрирован у 6,8 % пациентов с онкогематологическими заболеваниями, частота при солидных опухолях составила 0 % [11]. По результатам оценки госпитальной базы данных 2000 г. (Kids Inpatient Database), частота случаев ИА при солидных опухолях составила 0,1 %, что является крайне низким показателем по сравнению с иными фоновыми
«
а
сч
CS
о>
а
cv
Анализ данных литературы по инвазивному аспергиллезу у пациентов с онкологическими заболеваниями Reported data of invasive aspergillosis in oncology patients
Автор, Возраст Age Число больных инвазив-ным аспергиллезом Number of invasive Солидные Гемобластозы, n (%) Летальность, % Mortality, %
источник опухоли, n (%) Hematological ____i• _______• .. /Сг/\
Author, source ШЯШ aspergillosis patients Solía tumors, n (%c) malignancies, n (%)
S. Abbasi et al., 1999 [8] Дети Children 66 2 (3,0) 64 (97,0) 85
A. Al-Rezqil et al., 2009 [12] Дети Children 23 1 (4,3) 18 (78,2) 54
A.W. Bartlett et al., 2019 [15] Дети Children 49 4 (8,2) 45 (91,8) 19,1
A. Burgos et al., 2008 [5] Дети Children 139 9 (6,5) 87 (62,6) 52,5
J. Dotis et al., 2007 [9] Дети Children 90 7 (9,6) 33 (45,2) 65,4
S.P. Georgiadou et al., 2012 [4] Дети Children 11 Нет данных No data Нет данных No data 31
A.H. Groll et al., 1999 [11] Дети Children 13 0 13 (100) 69
L. Klingspor et al., 2015 [24] Дети + взрослые Children + adults 79 5 (6,3) 39 (49,3) 48
S.J. Lin et al., 2001 [21] Дети + взрослые Children + adults 1941 31 (1,6) 842 (43,4) 58
M. Mor et al., 2011 [13] Дети Children 10 Нет данных No data Нет данных No data 21,7
TF. Patterson et al., 2000 [22] Дети + взрослые Children + adults 595 25 (4,0) 169 (28,4) 26-65
G.P. Rosen et al., 2005 [14] Дети Children 13 Нет данных No data Нет данных No data 85
W Steinbach et al., 2004 [23] Дети + взрослые Children + adults 83 9(10,8) 54 (65,0) 66,3
S. Walmsley et al., 1993 [10] Дети Children 39 1 (2,5) 30 (85,7) 74
R. Wattier et al., 2015 [6] Дети Children 98 9 (9,1) 72 (73,4) 31
T Zaoutis et al., 2006 [7] Дети Children 666 51 (8) 381 (57) 21-44
Российский регистр 1997-2018 Russian registry 1997-2018 Дети Children 57 9(15,7) 48 (84,3) 14
at
a
cv
es
«
a
cv
состояниями. При первичных иммунодефицитах частота ИА составляет 6,5 %, у пациентов с алло-ТГСК и ауто-ТГСК — 4,5 и 0,3 % соответственно, в случаях острого миелобластного лейкоза — 4,0 %, при химиотерапии солидных новообразований — 0,1 % [11]. Вероятнее всего указанная закономерность обусловлена меньшей длительностью эпизодов нейтропении
и менее выраженной иммуносупрессией [25]. В когортах пациентов с солидными новообразованиями случаи ИА наиболее часто регистрировали при нейробла-стоме, саркомах мягких тканей, опухолях ЦНС и костей (саркома Юинга) [7, 15, 25].
Тем не менее в исследовании G.P. Rosen и соавт. отмечено достоверное увеличение доли пациентов
с ИМ при солидных новообразованиях за периоды 1991-2001 и 1997-2001 гг. (53 % против 46 %; р = 0,008) [14]. Следует отметить, что профиль пациентов с солидными опухолями и случаями развития ИА продолжает расширяться, что в первую очередь связано с использованием более агрессивных режимов химиотерапии [21].
Результаты исследований подтверждают, что наиболее частой локализацией ИА являются легкие [4-6, 8, 11-15, 23, 24, 26, 27], мальчики болеют чаще девочек [5, 9, 15, 21].
При анализе литературы выявлены классические факторы риска развития ИА, такие как использование цитотоксичных химиотерапевтических агентов и кор-тикостероидов, нейтропения, а также алло-ТГСК и реакция «трансплантат против хозяина» [5-8, 2831]. Дополнительными способствующими развитию ИА факторами являются сопутствующая патология (бронхиальная астма, сахарный диабет, бронхолегочная дисплазия), цитомегаловирусная инфекция, наличие комбинированной инфекции (пневмонии, ассоциированные с Pneumocystis jirovecii или Mycobacterium avium), а также пребывание в отделении реанимации и интенсивной терапии [4-6, 9, 21]. A. Burgos и соавт. у большей части больных отмечали агранулоцитоз >3 дней (59 %), из них у 30 % длительность составляла >30 дней, терапию кортикостероидами (проводили в 69,1 % случаев, при этом в 90,6 % >3 дней) и сопутствующие инфекции [5]. Частота сочетанных инфекционных эпизодов составила 89,2 %, при этом бактериальная, вирусная и грибковая этиология составила 55,6; 27,4 и 16,9 % соответственно [5]. Схожие данные опубликованы S. Abbasi и соавт. - у 70 % пациентов выявили комбинированную инфекцию [8]. Другими иммунными нарушениями, индуцированными цито-статической терапией и повышающими риск ИА, являются CD4+ клеточная деплеция и нарушение барьерной функции кожи и слизистых оболочек [32]. Кроме этого, длительность Т-клеточной регенерации после завершения цитостатической терапии также оказывает влияние на развитие ИА у детей [32].
Наиболее частый клинический вариант ИА - поражение легких, поэтому одним из основных методов диагностики является КТ ОГК. В большинстве случаев радиологические признаки неспецифичны, наиболее часто выявляют уплотнение легочной ткани различных размеров с нечеткими контурами (34,6 %), симптом «матового стекла» (11,0 %) и формирование очагов консолидации ткани и клиновидных инфарктов [33]. Более специфичными проявлениями считают формирование полостей (24,5 %) и симптом «серпа» (2,2 %) [5, 33]. Симптом «серпа» не характерен для пациентов с нейтропенией, но может появляться в периоде восстановления лейкопоэза [33]. В некоторых исследованиях показано, что формирование полостей и симптом «серпа» чаще выявляют у детей старшей возрастной группы [5, 33, 34].
Выделение Aspergillus spp. при гистологическом исследовании, микроскопии или посеве материала из очагов поражения в целях верификации — «золотой стандарт» диагностики ИА, тем не менее зачастую является сложной задачей у детей в периоде постци-тостатической цитопении ввиду ограничения возможностей использования инвазивных процедур. Наиболее частые возбудители ИА — A. fumigatus (59,0 %), Aspergillus flavus (15,7 %), Aspergillus terreus (4,7 %) и Aspergillus niger (4,7 %) [4, 5, 15, 20, 23, 26]. В ряде публикаций имеются данные о различной частоте выявления A. terreus — от 3,0 до 12,5 % [10, 23], который по сравнению с другими возбудителями ИА ассоциирован с более высоким уровнем летальности [23, 35].
Как правило, получение культуры грибов при посеве биосубстратов сопряжено с длительным временным интервалом (3—14 дней), что обусловливает отсроченное назначение патогенетической терапии [33, 36, 37], поэтому определение антигена Aspergillus (га-лактоманнана) в БАЛ, сыворотке крови и спинномозговой жидкости является важным методом ранней диагностики ИА [6, 34, 37—39]. В исследовании А.Г. Волковой и соавт. при многофакторном анализе тест на галактоманнан в БАЛ у детей после ТГСК продемонстрировал более высокие показатели чувствительности при фиксированном значении специфичности по сравнению с прямой микроскопией и посевом (83,3 и 46,3 % соответственно) [37]. В соответствии с рекомендациями ECMM/ESCMID/ERS (2017) применение теста на галактоманнан рекомендовано для диагностики ИА и оценки эффективности лечения [40].
Следует подчеркнуть, что комплексное обследование БАЛ (микроскопия, посев и тест на галактоман-нан) имеет наибольшую диагностическую эффективность [37].
Согласно критериям EORTC/MSG (2008) ИА классифицируют как «возможный», «вероятный» и «доказанный» в зависимости от наличия факторов риска со стороны пациента, клинических и радиологических данных, а также результатов микологических исследований [41].
В исследовании R.L. Wattier и соавт. представлено соотношение частоты использования различных методов в целях постановки диагноза инвазивного микоза, при этом КТ выполняли 74 % больных, определение галактоманнана — 63 %, посев — 44 %, биопсию — 29 %, определение ß-D-глюкана — 23 %. У 66 % пациентов с ИА диагноз «вероятного» ИА был установлен на основании положительного теста на галактоман-нан [6].
У ряда авторов приведены соотношения «доказанного» и «вероятного» ИА в исследуемых когортах: 78,4 % против 21,6 % [5]; 49 % против 51 % [6]; 6 % против 68 % [26]; 63 % против 37 % [4].
Следует подчеркнуть, что развитие ИА является неблагоприятным прогностическим фактором,
at
а
сч
CS
о>
а
cv
CT
а
cv
CS
«
а
cv
увеличивающим общую летальность у детей со злокачественными новообразованиями в 13 раз по сравнению с группой пациентов без ИА. Этот показатель различался в зависимости от нозологии, был выше у пациентов с острым лимфобластным лейкозом, лим-фомами, опухолями ЦНС и злокачественными новообразованиями костей [7] и был ниже у пациентов с острым миелобластным лейкозом. Представленную закономерность, вероятно, можно объяснить высоким уровнем летальности в данной когорте и в случаях, не осложненных ИА [7].
В литературе обсуждаются факты необоснованного проведения антимикотической терапии пациентам при отсутствии показаний, что приводит к увеличению токсичности, нежелательным лекарственным взаимодействиям и повышению стоимости лечения. С другой стороны, поздняя диагностика и отсутствие своевременной антифунгальной терапии приводят к увеличению летальности и количества случаев посмертной диагностики ИА [42].
Уровень летальности на рубеже 2000-х годов у пациентов с ИА достигал 69—85 % [7, 8, 10]. По результатам систематического обзора, в 2001 г. авторами отмечена высокая летальность при ИА, составляющая 58 %, при этом в группе пациентов моложе 20 лет этот показатель был несколько выше и соответствовал 68,2 % [21]. В обзоре A. Burgos отражена летальность в группе пациентов с солидными опухолями и ИА, достигающая 44,4 % от числа случаев ИА у этой когорты больных [5]. Интересные данные получены J. Dotis и соавт. при анализе летальных случаев в когорте больных ИА с поражением ЦНС, при этом отмечены достоверные различия в зависимости от анализируемого периода (до 1990 г. — 82,8 %; после — 39,5 %; р = 0,0004) [9]. Наиболее высокий уровень летальности был выявлен у пациентов с сохраняющей-
ся нейтропенией (<500/мкл) [5, 21]. По данным российского исследования, 3-месячная выживаемость при ИА у детей с гематологическими заболеваниями до 2005 г. составила 58 %, после 2005 г. — 70 %. Вышеуказанную закономерность авторы связывают с внедрением методов ранней диагностики и началом использования вориконазола в качестве антифунгальной терапии [26].
В литературе описаны единичные клинические случаи тяжелого течения ИМ при солидных новообразованиях, подчеркнуты трудности дифференциальной диагностики и необходимость проведения агрессивной антимикотической терапии [27, 43].
Заключение
♦ У детей и подростков с ИА солидные опухоли составляют 15,7 % фоновых заболеваний, из них опухоли ЦНС — 33,5 %, нейробластома — 33,5 %, остеосаркома — 11,0 %, опухоль Вилмса — 11,0 %, гемангиобластома — 11,0 %.
♦ У пациентов с солидными опухолями основным фактором риска развития ИА является химиоин-дуцированный агранулоцитоз (100 %), дополнительные факторы риска — сопутствующая бактериальная инфекция (33,0 %), проведение высокодозной химиотерапии с ауто-ТГСК (22,2 %) и пребывание в отделении реанимации и интенсивной терапии (22,2 %).
♦ Наиболее частая локализация ИА — легкие (88,9 %).
♦ Возбудители ИА — А. fumigatus (33,3 %), А. nidulans (33,3 %) и А. шШ (33,3 %).
♦ Антимикотическую терапию получали 88,9 % пациентов, преимущественно вориконазол (66,7 %), комбинированную — 33,3 %.
♦ Общая 12-недельная выживаемость детей и подростков с ИА на фоне солидных опухолей составила 77,8 %.
ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES
1. Craft A.W. Childhood cancer — mainly curable so where next? Acta Paediatr 2000;89(4):386-92. PMID: 10830445.
2. Noone A.M., Howlader N., Krapcho M. et al. SEER Cancer Statistics Review, 1975-2015. National Cancer Institute; Bethesda; MD. Available at: https://seer. cancer.gov/csr/1975_2015/.
3. Alexander S., Pole J., Gibson P. et al. Classification of treatment-related mortality in children with cancer:
a systematic assessment. Lancet Oncol 2015;16(16):e604-10. DOI: 10.1016/S1470-2045(15)00197-7. PMID: 26678213.
4. Georgiadou S., Pongas G., Fitzgerald N. et al. Invasive mold infections in pediatric cancer patients reflect heterogeneity
in etiology, presentation, and outcome:
a 10-year, single-institution, retrospective study. J Pediatric Infect Dis Soc 2012;1(2):125-35. DOI: 10.1093/jpids/ pis042. PMID: 26619165.
5. Burgos A., Zaoutis T.E., Dvorak C.C. et al. Pediatric invasive aspergillosis: a multicenter retrospective analysis of 139 contemporary cases. Pediatrics 2008;121(5):e1286-94.
DOI: 10.1542/peds.2007-2117. PMID: 18450871.
6. Wattier R.L., Dvorak C.C., Hoffman J.A. et al. A prospective, international cohort study of invasive mold infections in children. J Pediatric Infect Dis Soc 2015;4(4):313-22. DOI: 10.1093/jpids/ piu074. PMID: 26582870.
7. Zaoutis T.E., Heydon K., Chu J.H. et al. Epidemiology, outcomes, and costs
of invasive aspergillosis in immunocompromised children in the United States, 2000. Pediatrics 2006;117(4):e711-6. DOI: 10.1542/peds.2005-1161. PMID: 16533892.
8. Abbasi S., Shenep J.L., Hughes W.T., Flynn P.M. Aspergillosis in children with cancer: a 34-year experience. Clin Infect Dis 1999;29(5):1210-9.
DOI: 10.1086/313445. PMID: 10524965.
9. Dotis J., Iosifidis E., Roilides E. Central nervous system aspergillosis in children: a systematic review of reported cases. Int J Infect Dis 2007;11(5):381-93. DOI: 10.1016/j.ijid.2007.01.013. PMID: 17509921.
10. Walmsley S., Devi S., King S. et al. Invasive Aspergillus infections
in a pediatric hospital: a ten-year review. Pediatr Infect Dis J 1993;12(8):673-82. PMID: 8414781.
11. Groll A.H., Kurz M., Schneider W. et al. Five-year-survey of invasive aspergillosis in a paediatric cancer centre. Epidemiology, management and long-term survival. Epidemiology, management and long-term survival. Mycoses 1999;42(7-8):431-42. DOI: 10.1046/j.1439-0507.1999.00496.x. PMID: 10546484.
12. Al-Rezqil A., Hawkes M., Doyle J. et al. Invasive mold infections in iatrogenically immunocompromised children:
An eight-year review. Pediatr Transplant 2009;13(5):545-52.
DOI: 10.1111/j.1399-3046.2008.01056.x. PMID: 18992060.
13. Mor M., Gilad G., Kornreich L. et al. Invasive fungal infections in pediatric oncology. Pediatr Blood Cancer 2011;56(7):1092-7. DOI: 10.1002/ pbc.23005. PMID: 21319281.
14. Rosen G.P., Nielsen K., Glenn S. et al. Invasive fungal infections in pediatric oncology patients: 11-year experience at a single institution. J Pediatr Hematol Oncol 2005;27(3):135-40.
DOI: 10.1097/01.mph.0000155861.38641.ca. PMID: 15750444.
15. Bartlett A.W., Cann M.P., Yeoh D.K. et al. Epidemiology of invasive fungal infections in immunocompromised children: an Australian national 10-year review. Pediatr Blood Cancer 2019;66(4):e27564.
DOI: 10.1002/pbc.27564. PMID: 30511385.
16. De Pauw B., Walsh T.J., Donnelly J.P.
et al. Revised definitions of invasive fungal disease from the European Organization for Research and Treatment of Cancer/ Invasive Fungal Infections Cooperative Group and the National Institute of Allergy and Infectious Diseases Mycoses Study Group (EORTC/MSG) Consensus Group. Clin Infect Dis 2008;46(12):1813-21. DOI: 10.1086/588660. PMID: 18462102.
17. Werba B., Hobbie W., Kazak A. et al. Classifying the intensity of pediatric cancer treatment protocols: the intensity
of treatment rating scale 2.0 (ITR-2). Pediatr Blood Cancer 2007;48(7):673-7. DOI: 10.1002/pbc.21184. PMID: 17427232.
18. Groll A.H., Castagnola E., Cesaro S. et al. Fourth European Conference
on Infections in Leukaemia (ECIL-4): guidelines for diagnosis, prevention, and treatment of invasive fungal diseases in paediatric patients with cancer or allogeneic haemopoietic stem-cell transplantation. Lancet Oncol 2014;15(8):e327-40. DOI: 10.1016/S1470-2045(14)70017-8. PMID: 24988936.
19. Richardson M., Lass-Florl C. Changing epidemiology of systemic fungal infections. Clin Microbiol Infect 2008;14(Suppl 4):5-24.
DOI: 10.1111/j.1469-0691.2008.01978.x. PMID: 18430126.
20. Steinbach W.J. Pediatric aspergillosis: disease and treatment differences in children. Pediatr Infect Dis J 2005;24(4):358-64. DOI: 10.1097/01. inf.0000157218.37603.84.
PMID: 15818297.
21. Lin S.J., Schranz J., Teutsch S.M. Aspergillosis case-fatality rate: systematic review of the literature. Clin Infect Dis 2001;32(3):358-66.
DOI: 10.1086/318483. PMID: 11170942.
22. Patterson T.F., Kirkpatrick W.R., White M. et al. Invasive Aspergillosis. Disease Spectrum, Treatment Practices, and Outcomes. Medicine(Baltimore) 2000;79(4):250-60.
DOI: 10.1097/00005792-20000700000006. PMID: 10941354.
23. Steinbach W., Benjamin D., Dimitrios J. et al. infections due to aspergillus terreus: a multicenter retrospective analysis of 83 cases. Clin Infect Dis 2004;39(2):192-8. DOI: 10.1086/421950. PMID: 15307028.
24. Klingspor L., Saaedi B., Ljungman P., Szakos A. Epidemiology and outcomes of patients with invasive mould infections: a retrospective observational study from a single centre(2005-2009). Mycoses 2015;58(8):470-7. DOI: 10.1111/ myc.12344. PMID: 26152371.
25. Haupt R., Romanengo M., Fears T. et al. Incidence of septicaemias and invasive mycoses in children undergoing treatment for solid tumours: A 12-year experience
at a single Italian institution. Eur J Cancer 2001;37(18):2413-2419. DOI: 10.1016/S0959-8049(01)00274-X. PMID: 11720836.
26. Климко Н.Н., Хостелиди С.Н., Борзо-ва Ю.В. и др. Инвазивный аспергиллез у детей в Санкт-Петербурге. Российский журнал детской гематологии
и онкологии 2014;1(3):37-43. DOI: 10.17650/2311-1267-2014-0-3-3743. [Klimko N.N., Khostelidi S.N., Borzova Y.V. et al. Invasive aspergillosis in children in Saint-Petersburg. Rossiyskiy zhurnal detskoy gematologii i onkologii = Russian Journal of Pediatric Hematology аnd Oncology 2014;1(3):37-43. (In Russ.)].
27. Lehrnbecher T., Becker M., Schwabe D. et al. Primary intestinal aspergillosis after high-dose chemotherapy and autologous stem cell rescue. Pediatr Infect
Dis J 2006;25(5):465-6.
DOI: 10.1097/01.inf.0000217475.83393.f6.
PMID: 16645519.
28. Wattier R., Ramirez-Avila L. Pediatric invasive aspergillosis. J Fungi (Basel) 2016;2(2). DOI: 10.3390/jof2020019. PMID: 29376936.
29. Pana Z.D., Roilides E., Warris A. et al. Epidemiology of invasive fungal disease in children. J Pediatric Infect Dis Soc 2017;6(Suppl 1):S3—11.
DOI: 10.1093/jpids/pix046. PMID: 28927200.
30. Zaoutis T.E. Pediatric fungal infections: a conundrum in children. J Pediatrics 2010;156(4, Suppl 2):S47-53.
DOI: 10.1016/j.jpeds.2009.11.073.
31. Benjamin D.K., Miller W.C., Bayliff S.
et al. Infections diagnosed in the first year after pediatric stem cell transplantation. Pediatr Infect Dis J 2002;21(3):227-34. PMID: 12005087.
32. Lehrnbecher T., Foster C., Vazquez N.
et al. Therapy-induced alterations in host defense in children receiving therapy for cancer. J Ped Hematol Oncol 1997;19(5):399-417. PMID: 9329461.
33. Steinbach W.J. Invasive aspergillosis
in pediatric patients. Curr Med Res Opin 2010;26(7):1779-87. DOI: 10.1185/03007995.2010.487793. PMID: 20513209.
34. Steinbach W.J., Walsh T.J. Mycoses in pediatric patients. Infect Dis Clin North Am 2006;20(3):663-78.
DOI: 10.1016/j.idc.2006.06.006. PMID: 16984874.
35. Iwen P.C., Rupp M.E., Langnas A.N. et al. Invasive pulmonary aspergillosis due to Aspergillus terreus: 12-year experience and review of the literature. Clin Infect Dis 1998;26(5):1092-7. PMID: 9597234.
36. Thomas L., Baggen L., Chisholm J., Sharland M. Diagnosis and treatment of aspergillosis in children. Expert Rev Anti Infect Ther 2009;7(4):461-72. DOI: 10.1586/eri.09.19. PMID: 19400765.
37. Волкова А.Г., Попова М.О., Екушев К.А. и др. Роль бронхоскопии в диагностике инвазивного аспергиллеза легких у детей после трансплантации гемопоэти-ческих стволовых клеток. Российский журнал детской гематологии и онкологии 2015;2(2):72-6.
DOI: 10.17650/2311-1267-2015-2-2-7276. [Volkova A.G., Popova M.O., Ekushev K.A. et al. The role of broncho-scopy in diagnosis invasive pulmonary aspergillosis in children after hematopoie-tic stem cell transplantation. Rossiyskiy zhurnal detskoy gematologii i onkologii = Russian Journal of Pediatric Hematology md Oncology 2015;2(2):72-6. (In Russ.)].
38. Климко Н.Н. Инвазивный аспергиллез у гематологических и онкологических больных. Онкогематология 2006;1(2):97-107. [Klimko N.N. Invasive aspergillosis in hematological and oncological patients. Onkogematologiya = Oncohematology 2006;1(2):97-107.
(In Russ.)].
39. Pfeiffer C., Fine J., Safdar N. Diagnosis of invasive aspergillosis using a galactomannan assay: a meta-analysis. Clin Infect Dis 2006;42(10):1417-27. DOI: 10.1086/503427. PMID: 16619154.
40. Ullmann A.J., Aguado J.M., Arikan-Akdagli S. et al. Diagnosis and management of Aspergillus diseases:
«
a
cv
es
«
a
cv
«
а
сч
CS
executive summary of the 2017 ESCMID-ECMM-ERS guideline. Clin Microbiol Infect 2018;24(Suppl 1):e1-38. DOI: 10.1016/j.cmi.2018.01.002. PMID: 29544767. 41. Tsitsikas D.A., Morin A., Araf S. et al. Impact of the revised(2008) EORTC/ MSG definitions for invasive fungal disease
on the rates of diagnosis of invasive aspergillosis. Med Mycol 2012;50(5):538-42. DOI: 10.3109/13693786.2011.630040. PMID: 22074309. 42. Naselli A., Garaventa A., Buffa P. et al. Primary intestinal mold infection in children with solid tumors: a case report in an adolescent with Ewing sarcoma, and
literature review. New Microbiol
2016;39(3):232-4.
PMID: 27284990.
43. Hamilton P., Darbyshire P.J., McKeever P., Oakhill A. Disseminated aspergillosis following radiation therapy for medulloblastoma. Postgrad Med J 1985;61(714):345-7. PMID: 4022869.
«
а
cv
Вклад авторов
Ю.В. Диникина: обзор публикаций по теме статьи, получение данных для анализа, анализ полученных данных, написание текста рукописи; О.В. Шадривова: разработка дизайна статьи, получение данных для анализа, анализ полученных данных, написание текста рукописи; М.Б. Белогурова: анализ научного материала, анализ полученных данных, научное редактирование статьи; Ю.Э. Мелехина, С.М. Игнатьева, Т.С. Богомолова, Э.Г. Бойченко, С.А. Кулева: получение данных для анализа; А.С. Колбин: получение данных для анализа, анализ полученных данных;
Н.Н. Климко: разработка дизайна статьи, анализ полученных данных, научное редактирование статьи. Authors' contributions
Yu.V. Dinikina: reviewing of publications on the article's topic, obtaining data for analysis, analysis of the obtained data, article writing;
O.V. Shadrivova: article design development, obtaining data for analysis, analysis of the obtained data, article writing;
M.B. Belogurova: analysis of scientific material, analysis of the obtained data, article editing;
Yu.E. Melekhina, S.M. Ignatyeva, T.S. Bogomolova, E.G. Boychenko, S.A. Kuleva: obtaining data for analysis;
A. S. Kolbin: obtaining data for analysis, analysis of the obtained data;
N.N. Klimko: article design development, analysis of the obtained data, article editing.
ORCID авторов/ORCID of authors
Ю.В. Диникина/Yu.V. Dinikina: http://orcid.org/0000-0002-2003-0982 М.В. Белогурова/M.B. Belogurova: http://orcid.org/0000-0002-7471-7181 А.С. Колбин/A.S. Kolbin: http://orcid.org/0000-0002-1919-2909 Н.Н. Климко/N.N. Klimko: http://orcid.org/0000-0001-6095-7531
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.
Финансирование. Исследование проведено без спонсорской поддержки. Financing. The study was performed without external funding.
Информированное согласие. Родители пациентов подписали информированное согласие на участие детей в исследовании. Informed consent. There is given the parental informed consent to the children's participation in the study.
Статья поступила: 28.02.2019. Принята к публикации: 18.03.2019. Article received: 28.02.2019. Accepted for publication: 18.03.2019.
