CC BY
35
Оглядова стаття = Review article = Обзорная статья
УДК 616.831-006-089.12
1нтраоперацшна флуоресценщя: погляд на хiрургiю глiом у CBirni iнновацiйних технологiй
Розуменко В.Д., Розуменко А.В.
Вщдтення внутрiшньомозкових пухлин, 1нститут нейрохiрурпT iM. акад. А.П. Ромоданова НАМН Укратни, Китв, Укратна
Над1йшла до редакцп 20.08.15. Прийнята до публ1кацп 07.10.15.
Адреса для листування:
Розуменко Артем Володимирович, Вддлення внутр1шньомозкових пухлин, 1нститут нейрох1рургИ ¡м. акад. А.П. Ромоданова, вул. Платона Майбороди, 32, Ки/в, УкраУна, 04050, e-mail: dr.rozumenko@gmail.com
Проаналiзованi результати застосування штраоперацшноТ флуоресценцп в хiрургiТ глюм головного мозку (ГМ). Наведет дат про результати використання методу для штраоперацшноТ вiзуалiзацiТ пухлин у порiвняннi з шшими методами штраоперацшноТ дiагностики. Визначеш аспекти ключного застосування найпоширешших флуорофорiв, забезпечення достовiрностi та шляхи покращення iнформативностi iнтраоперацiйноТ флуоресценцiТ.
Ключовi слова: гл'юми головного мозку; '¡нтраоперашйна флуоресценц/я; 5-АЛК; флуоресце/н; спектроскоп'т.
Укра'шський нейрохiрургiчний журнал. — 2016. — №1. — С.25-30.
Intraoperative fluorescence. The view at the surgery of gliomas in the light of innovative technologies
Volodymyr Rozumenko, Artem Rozumenko
Department of Intracerebral Tumors, Romodanov Neurosurgery Institute, Kiev, Ukraine
Received, August 20, 2015. Accepted, October 07, 2015.
Address for correspondence:
Artem Rozumenko, Department of Intracerebral Tumors, Romodanov Neurosurgery Institute, 32 Platona Mayborody St, Kiev, Ukraine, 04050, e-mail: dr. rozumenko@gmail. com
The paper discusses the application of intraoperative fluorescence technique in surgery of cerebral gliomas. The results of clinical studies on the use of the intraoperative fluorescence compared with other intraoperative diagnostic techniques. Also the aspects of the clinical application of the most common fluorophores, the reliability and the ways of improving of intraoperative fluorescence technique were identified.
Key words: brain glioma; intraoperative fluorescence; 5-ALA; fluorescein; spectroscopy.
Ukrainian Neurosurgical Journal. 2016;(1):25-30.
Интраоперационная флуоресценция: взгляд на хирургию глиом в свете инновационных технологий
Розуменко В.Д., Розуменко А.В.
Отделение внутримозговых опухолей, Институт нейрохирургии им. акад. А.П. Ромоданова НАМН Украины, Киев, Украина
Поступила в редакцию 20.08.15. Принята к публикации 07.10.15.
Адрес для переписки:
Розуменко Артем Владимирович, Отделение внутримозговых опухолей, Институт нейрохирургии им. акад. А.П. Ромоданова, ул. Платона Майбороды, 32, Киев, Украина, 04050, e-mail: dr.rozumenko@gmail.com
Проанализированы результаты применения методики интраоперационной флуоресценции в хирургии глиом головного мозга. Приведены данные о результатах использования метода флуоресценции для интраоперационной визуализации опухолей по сравнению с другими методами интраоперационной диагностики. Определены аспекты клинического применения наиболее распространенных флуорофоров, обеспечения достоверности и пути улучшения информативности интраоперационной флуоресценции.
Ключевые слова; глиомы головного мозга; интраоперационная флуоресценция; 5-АЛК; флуоресцеин; спектроскопия.
Украинский нейрохирургический журнал. — 2016. — №1. — С.25-30.
Первинш пухлини ГМ виявляють з частотою вщ 10,9 до 14,8 на 100 тис. населення, при цьому майже 60% дальних пухлин е злояюсними. 1нфтьтративний pier, здатшсть до глибокоТ швази, притаманш глюмам, ускладнюють радикальне видалення цих новоутво-рень та зумовлюють високу частоту продовженого росту тсля хipуpгiчного лкування [1-4].
Мiкpохipуpгiчне видалення глюм ГМ е ключовим методом л^ування хворих, дозволяе встановити пстолопчний дiагноз та забезпечити внутршню де-компреаю з збереженням анатомо-функцюнальноТ цЫсност структур, що е основною передумовою покращення невролопчного стану та попередження швидкого рецидиву захворювання. Встановлений
© Розуменко В.Д., Розуменко А.В., 2016
позитивний вплив збшьшення радикальност опера-цiй при появi ознак злоякiсноí трансформацií пухлин на тривалють безрецидивного перiоду та показники виживання хворих. Так, за наявност високодифе-ренцiйованих глiом (WHO Grade II) при обсягу вида-лення пухлини понад 90% показники 5- та 8^чного виживання збшьшувалися на 33%. Вщзначений також позитивний вплив тотального видалення глюбластом на середню тривалiсть життя оперованих хворих [3-6].
Тотальна резек^я глiальних пухлин е вiдносно умовним визначенням радикальной хiрургiчного втручання через складнiсть ч^кого диферен^юван-ня росту пухлини у речовит ГМ. При використаннi стандартних методiв видалення глiом мiкроскопiя у бшому свiтлi дозволяе провести тотальну резек^ю не бiльше нiж у 50% спостережень, при цьому верифко-вана залишена частина пухлини може становити 30% загального об'ему пухлини, що зумовлене, насампе-ред, шфшьтращею пухлиною сумiжноí речовини ГМ. Прагнути до збшьшення радикальной операцiй та розширення меж резекцií пухлини слщ з огляду на локалiзацiю функцюнально важливих структур ГМ та |'х спiввiдношення з зоною росту новоутворення. Тому максимальну увагу сьогодт придшяють технологiям iнтраоперацiйноí нейровiзуалiзацií, спрямованим на оптимiзацiю обсягу резекцií, що забезпечують м^мЬ зацiю ризику появи тсля операцií неврологiчного дефiциту. З сучасних технологш iнтраоперацiйноí вiзуалiзацií пухлин ГМ найбтьш поширенi муль-тимодальна нейронав^а^я, iнтраоперацiйна МРТ та iнтраоперацiйна флуоресценшя [4, 7-9].
Iнтраоперацiйну флуоресценцiю використовують при хiрургiчному лiкуваннi глiом, епендимом, атипо-вих менiнгiом, метастатичному уражент ГМ, и вва-жають перспективною методикою щодо досягнення тотальноí резекци пухлин. Крiм того, застосування iнтраоперацiйноí флуоресценцií дае унiкальну мож-лив^ть для вивчення впливу обсягу резекци пухлин на показники виживання пащен^в [1, 9, 10].
У кл^чнш практик найбiльш поширена штраопе-рацшна флуоресценцiя пухлин ГМ з використанням натр^ флуоресцеíну та 5-амiнолевулiновоí кислоти (5-АЛК).
Натрiю флуоресце'ш е синтетичною оргашчною сполукою з основним тком збудження в дiапазонi 465-490 нм i основним пiком емiсií в дiапазонi зеленого свiтла вщ 510 до 530 нм. Накопичення натр^ флуоресцеíну у тканинi пухлин зумовлене екстрава-зальним виходом препарату ^зь порушений гемато-енцефалiчний бар'ер (ГЕБ) у дшянках росту пухлини. Патолопчт змiни в тканинах при застосуванш натрiю флуоресцеíну виявляють без спешального опромшен-ня у виглядi спонтанноí флуоресценцií жовто-зеленого забарвлення, пом^но: неозброеним оком (за високих доз) або при використанш модифiкованого хiрургiч-ного мiкроскопа.
Вперше використання натр^ флуоресцеíну у ней-рохiрургií описане G.E. Moore у 1947 р. Дослщження включало 46 хворих з паренхiматозними пухлина-ми ГМ, яким внутршньовенно вводили 1 г натр^ флуоресцеíну з подальшою вентрикулографiею. У бшьшост хворих пухлина вiзуалiзувалася у бтому та ультрафюлетовому свiтлi, також можливим було
диференшювання тканини пухлини вщ речовини ГМ, що тдтверджене результатами гiстологiчних дослщ-жень. У 1982 р. K.J. Murray повщомив про результати дослщження, в якому проведет 186 бюпсш у 23 пащен^в з використанням натрiю флуоресцешу для iнтраоперацiйноí флуоресценцií. За даними пстоло-гiчного аналiзу вiдiбраних тд час операцií зразкiв тканин вщзначено високу специфiчнiсть методики: у 84,7% зразюв, що накопичували натрiю флуорес-цеíн, виявленi клiтини пухлини, у 94,7% зразюв за вiдсутностi флуоресценци ознак пухлинноí iнвазií не було. З того часу натр^ флуоресцеш використовують як ефективний препарат для iнтрaоперaцiйноT флуоресценцií, зокрема, флуоресцентное ангiографií, в дiагностицi злоякiсних новоутворень та уражень судин [1, 10, 11].
П'ять-амшолевулшова кислота (5-АЛК) на-лежить до непрямих флуорофорiв, при введены яких у кл^инах оргатзму накопичуються флуоресцiюючi порфiрини. Синтез 5-АЛК вщбуваеться у м^охонд-рiях уах клiтин оргaнiзму, íí молекули залучають-ся до циклу синтезу гему. Екзогенне збшьшення концентрацп 5-АЛК зумовлюе вщносне зниження aктивностi ферменту феррохолатази, що вщповщае за перетворення протопорфiрину IX (Рр1Х) у гем. Внаслщок цього збiльшуеться концентрaцií Рр1Х, який мае флуоресцентт влaстивостi та зумовлюе флуоресценшю тканин. Максимум поглинання св™а у Рр1Х перебувае у синьому дiaпaзонi 380-420 нм, випромiнення у червонш чaстинi спектру — 635 та 704 нм. Пщвищений рiвень Рр1Х зберiгaеться про-тягом 12 год, з тком через 6 год тсля введення. Максимальний рiвень Рр1Х виявляють у пухлинах, що дозволяе вiзуaлiзувaти 1х при опромшент вщ-повiдним свiтлом. З фaкторiв, що забезпечують спе-цифiчнiсть поглинання 5-АЛК кл^инами пухлин, крiм порушення цiлiсностi Г£Б, вiдзнaчaють порушення експреси мембранних трaнсферинiв та внутршнь-окл^инних ензимiв [1, 10, 11].
При глюмах ГМ спiввiдношення концентрaцiй Рр1Х в пухлинi та речовинi ГМ становить вщ 6:1 до 10:1, при цьому концентрашя Рр1Х залежить вщ ступеня aнaплaзií глiом [12].
Першл публiкaцií, присвяченi застосуванню 5-АЛК для вiзуaлiзaцií епiтелiaльних пухлин ротовое порожнини, бронхiв, жовчовивiдних шляхiв, з'явилися у 1979 р. Результати використання 5-АЛК при глюмах ГМ опубл^оват у 1998 р., проведет мультицентровi кл^чт дослiдження, зокрема, у Ымеччит. На тд-стaвi aнaлiзу результaтiв цих дослiджень в £С дозволений до використання при хiрургiчному лiкувaннi злоякiсних глiом препарат на основi 5-АЛК Gliolan® [9, 13]. Препарат Глюлан (Медак ГмбХ, Ымеччина) зареестрований в Укрaíнi у 2014 р. як зааб для фо-тодинaмiчноí терaпií та вiзуaлiзaцiT злоякiсних пухлин при оперaцiях на ГМ.
У першому мультицентровому рaндомiзовaному контрольованому дослiдженнi, проведеному у хворих з первинно дiaгностовaними злояюсними глю-мами, препарат вводили в дозi 20 мг/кг маси тша у виглядi 50 мл водного розчину за 3 год до операци. За молодого в^у хворих та розташування пухлин поза межами функцюнально важливих зон (ФВЗ) ГМ радикальшсть операцш збМльшувалася. Пaцiенти
тсля тотального видалення пухлин жили довше
— вщповщно 16,7 та 11,8 Mic (p<0,0001, рiвень доказо-вост 2b). Використання 5-АЛК забезпечило тотальне видалення пухлини у 65% пащен^в, за стандартного лкування — у 36%. Досягнуте статистично значуще збшьшення тривалоcтi безрецидивного перiоду при використанш 5-АЛК (5,1 мic) у порiвняннi з такою в групi контролю (3,6 м^). Проте, значна рiзниця показникiв виживання (вiдповiдно 15,2 i 13,5 мic) не виявлена. Слщ зазначити, що у доcлiдження не включали пухлини середньоТ лiнií, базальних ганглив, мозочка, стовбура ГМ та з мультифокальним ростом. В шшому дослщженш використання 5-АЛК сприяло збшьшенню тривалоcтi безрецидивного перiоду на 1,5 мю (вiдповiдно 5,1 i 3,6 м^), а у хворих старше 55 роюв — на 6 мю, завдяки виcокiй чутливоcтi методики щодо виявлення резидуальних дшянок пухлини, що, на думку авторiв, вiдповiдало чутливоcтi МРТ з контрастуванням [9, 13].
Видалення пухлин з використанням 5-АЛК зу-мовило появу термшу "5-ALA complete resection". Резекцп такого ступеня забезпечило збiльшення показниюв безрецидивного виживання протягом 6 м^ удвiчi без погiршення неврологiчного стану опе-рованих хворих [6, 13-15].
За даними дослщження [16], встановлений вплив натр^ флуоресцеТну на обсяг резекцп пухлини та загальний прогноз, а також проаналiзовано частоту побiчних реакцш. Натрiю флуоресцеТн вводили внутршньовенно у високих дозах (20 мг/кг маси тша) пicля трепанаци черепа до розрiзу твердоТ оболонки ГМ. Використання високих доз препарату дозволило виконувати операци шд звичайним операцшним мiкроcкопом без застосування cпецiальних фiльтрiв i камер. Значний вплив штраоперацшноТ флуореcценцiТ на показники виживання хворих не виявлений: 44 тиж
— при використанш натр^ флуоресцеТну, 42 тиж — у грут порiвняння, проте, значно збшьшилася частота тотального видалення пухлин (вщповщно 83 i 55%). Подiбнi результати отримаш iншими доcлiдниками [17] — 84,4 i 30,1%. Незважаючи на ц обнадiйливi результати щодо значного впливу застосування натр^ флуоресцеТну на радикальшсть видалення пухлин, значну рiзницю щодо загального прогнозу та показниюв виживання хворих не встановлено. Обидва дослщження не були рандомiзованi, не виявлеш ic-тотнi побiчнi реакци.
З 2011 р. розпочато проспективне дослщження FLUOGLIO для визначення ефективносп використання натрiю флуоресцеТну. Перши промiжнi результати, опублiкованi у 2013 р., свщчили про досягнення тотального видалення пухлин у 75% спостережень за чутливост методики щодо щентифкаци тканини пухлини у 91%. За результатами подальших дослщжень встановлений позитивний вплив щодо вiзуалiзацiТ пухлин при використанш натр^ флуоресцеТну на середш показники виживання, що становили 10 мю, та вщсутшсть рецидиву у 71,4% хворих протягом 6 м^ пicля операцiТ [18].
У тепершнш час розробляються новi препарати на оcновi натрiю флуоресцеТну, що дозволяють уникнути екстравазального виходу препарату та забарвлення дшянок поза зонами швази пухлини. Препарат на ос-новi натрiю флуоресцеТну, кон'югований з альбумiном,
апробований у невеликш групi хворих, вiдзначене покращення вiзуалiзацiТ меж росту пухлини завдяки збшьшенню градiента концентрацiТ на межi пухлини та штактноТ тканини ГМ [1, 18].
У лiтературi немае дослщжень щодо порiвняння ефективноcтi використання натр^ флуоресцеТну та 5-АЛК. Незважаючи на це, в хiрургiТ глiом ГМ штраопе-рацiйна флуореcценцiя саме на оcновi 5-АЛК значно бiльш поширена. Визначенi оcобливоcтi та недолiки методики, а також проведене порiвняння результа^в iнтраоперацiйноТ флуореcценцiТ на оcновi 5-АЛК з шшими технологiями iнтраоперацiйноТ вiзуалiзацiТ.
У 2013 р. опублiкованi перши результати проспективного доcлiдження з визначення ефективносп використання штраоперацшноТ флуоресценци на оcновi 5-АЛК та нейронав^ацп при злоякicних пухлинах ГМ. Застосування штраоперацшноТ флуоресценци при глюбластомах ГМ дозволило вiзуалiзувати дiлянки поширення пухлини поза межами, визначеними за допомогою нейронавiгацiТ (рiзниця сягала 10 мм на користь штраоперацшноТ флуоресценци), що сприяло тотальному видаленню пухлин. Проте, статистична значущ^ть результа^в дослщження не доведена через малу кшьюсть спостережень (15 хворих з глю-мами) та вiдcутнicть даних щодо поширення пухлин по вщношенню до ФВЗ ГМ [19, 20].
В аналопчному дослщженш основним завданням було здшснення резекцiТ пухлин у функцюнально безпечних межах, що зумовило залучення, ^м iнтраоперацiйноТ флуореcценцiТ, iнтраоперацiйного нейромошторингу та функцiональноТ нейронавiгацiТ [21]. Мультимодальний тдхщ, використаний авторами, забезпечив штраоперацшну верифiкацiю ФВЗ, вiзуалiзацiю резидуальних дшянок пухлини та мож-ливють здiйcнення тотальноТ резекцiТ у 76% хворих. При цьому у решти хворих, незважаючи на доcтовiрне виявлення меж росту пухлини, резекшя виконана в обмеженому обcязi з метою запоб^ання виникнення неврологiчного дефiциту внаслщок можливого уш-кодження ФВЗ ГМ.
У ретроспективному дослщженш здiйcнений порiвняльний аналiз результатiв лiкування 117 хворих з приводу глюбластоми з використанням штраоперацшноТ флуоресценци на оcновi 5-АЛК та штраоперацшноТ МРТ. Особливютю дослщження була наявнicть контрольно'!' групи хворих, оперованих за стандарт-ними хiрургiчними методиками, та оцшка результатiв лiкування у найближчому та вщдаленому перiодi. Встановлений статистично значущий вплив методик штраоперацшноТ вiзуалiзацiТ на радикальшсть опера-цiй та тривал^ть безрецидивного перiоду. При вико-нанш операцiй з використанням звичайноТ мкроскопи тотальне видалення глiоблаcтом досягнуте лише у 13% спостережень за середнього об'ему резидуальноТ пухлини 4,7 см3; 5-АЛК — у 46%, за середнього об'ему резидуальноТ тканини 1,9 см3; штраоперацшноТ МРТ — у 72%, за середнього об'ему резидуальноТ тканини 1 см3. Тотальна резекшя глюбластом забезпечила вщсутшсть рецидиву протягом 6 мю тсля операци вщповщно у 32 та 45% хворих [22].
Результати дослщження переконливо свщчили про високу ефектившсть використання методик штраоперацшноТ вiзуалiзацiТ. I хоча при цьому виявлеш cуттевi вщмшност при застосуванн 5-АЛК та штраоперацшноТ
МРТ, вартють технолопчного забезпечення штраоперацшноТ МРТ та значне збтьшення тривалостi операцп свiдчать про доцiльнiсть використання штраоперацшноТ флуоресценцп на основi 5-АЛК як статистично значущого способу покращення результат лiкування хворих з приводу глюбластом.
Основними чинниками, що обмежують широке використання 5-АЛК, е тривалий час, потрiбний для досягнення <адевоТ» концентрацiТ препарату у тканинах пухлин (натр^ флуоресцеТн забезпечуе вiзуально помiтну флуоресценцiю одразу пiсля внутршньовен-ного введення), а також висока цша оригiнального препарату.
За умови використання 5-АЛК при глюмах ГМ встановлено високу специфiчнiсть забарвлення тканини пухлини та вщсутшсть флуоресценцiТ у дЬ лянках перифокального набряку й некрозу, проте, виражешсть флуоресцентноТ вiзуалiзацiТ глiом зале-жить вiд здатност клiтин пухлини до синтезу Рр1Х з 5-АЛК. Тому через пстобюлопчну гетерогеннiсть пухлин концентрацiя Рр1Х та зумовлена ним флуо-ресценцiя неоднорщш. Також фактором зменшення iнтенсивностi флуоресценци е деградацiя Рр1Х пiд дiею опромiнення. При опромiненнi специфiчним свалом за довжини хвилi 405 нм штенсившсть флу-оресценцiТ зменшуеться на 36% за 25 хв внаслщок розпаду Рр1Х, в той час як при опромшенш бiлим свалом таке зменшення флуоресценцiТ вiдзначали через 87 хв. Осктьки глибина проникнення промешв «збуджуючого» свiтла лежить у межах 500 мкм, на штенсившсть флуоресценци значно впливае нако-пичення рщини, зокрема кров^ на поверхш пухлини або «перекривання» зон швази пухлиною неураженоТ тканини ГМ [9, 20].
Виражешсть флуоресценци також залежить вщ вщсташ до джерела св™а, кута падiння променiв, кутiв огляду та ступеня затшення операцiйного поля, а також штенсивносп свiтла, що залежить вщ якостi та тривалост функцiонування лампи мiкроскопа, ендоскопа чи екзоскопа [12].
Хiрургiчний мкроскоп е ключовим iнструментом, що використовують у нейрохiрургiТ для покращення анатомiчного доступу та вiзуалiзацiТ операцiйного поля. Сучасш конфокальнi мiкроскопи забезпечують високу роздтьну здатнiсть зображення та ч^юсть контурiв структур в операцiйному полi завдяки вщаю-ванню свiтла, що надходить з позафокусноТ площини. Додаткове оснащення конфокального мiкроскопа дихроматичним дзеркалом дозволяе проводити селек-тивну вiзуалiзацiю флуорофорiв, пропускаючи свiтло з заданою довжиною хвилi. Технологiя iнтраоперацiйноТ флуоресценци з використанням 5-АЛК реалiзована за допомогою хiрургiчних микроскопiв, оснащених джерелом св™а 400 нм — Leica M720 OH5 та Leica M525 OH4 з модулем FL400 (Leica Microsystems) та OPMI Pentero з модулем BLUE 400 (Carl Zeiss). Новтш модуль Yellow 560 для OPMI Pentero (Carl Zeiss) дозволяе виконувати хiрургiчнi втручання з використанням натр^ флуоресцеТну.
Екзоскопи тд час виконання операцш з приводу пухлин ГМ дають можлив^ть вiзуалiзувати опера-цiйне поле з використанням функци флуоресценцп', не поступаючись за яюстю зображення сучасним операцiйним м^роскопам. Перевагами екзоскопiв
е бiльш широке поле зору та значний дiапазон вибору фокусноТ вiдстанi, що забезпечуе npocTip для хiрургiчних манiпуляцiй i дозволяе уникнути перекривання операцiйного поля, як при застосу-ваннi нейроендоскотв. На вiдмiну вiд хiрургiчних м^роскотв, екзоскопи значно дешевшi та легши, що дае можливють легкого перемикання мкроскотчного та макроскопiчного зображення. Оп^я штраопера-цiйноТ флуоресценцiТ реалiзована в екзоскопах Carl Storz. Екзоскопи застосовують як у спiнальнiй, так i церебральнiй нейрохiрургiТ, вони кориснi при вiзу-алiзацiТ глибоко розташованих утворень. Розроблеш та проходять клiнiчну апроба^ю прототипи гнучких екзоскопiв, що дають можливють передавати стерео-зображення, вони мають високу роздiльну здатнiсть, широкий дiапазон глибини рiзкостi, довiльний вибiр розташування та високу мобiльнiсть, а також штег-рацiю з нейронав^ашею [23, 24].
Подальше впровадження у кл^чну практику шт-раоперацiйноТ флуоресценци пов'язане з технолопями створення нових флуорофорiв на основi наночасточок оксидiв залiза, полiмерiв та напiвпровiдникових на-нокристалiв. У цих речовинах поеднуються властиво-стi ефективних флуорофорiв з селективним тротзмом до клiтин пухлини завдяки кон'югаци з специфiчними бтками, зокрема, антитiлами, жирними кислотами, гадолшш-вм^ними контрастними сполуками тощо [9, 25, 26].
Розробку та апробащю нових екзогенних флу-орофорiв пов'язують з можлив^тю встановлення меж мiкроiнвазiТ пухлин та високодиференцшовашх глiом. 1деальний флуорофор повинен мати так властивостi: 1) високий рiвень специфiчного нако-пичення у тканиш пухлини; 2) висока фотохiмiчна стабiльнiсть; 3) висока штенсившсть флуоресценци завдяки високому квантовому виходу; 4) адекватне стввщношення довжини хвиль збуджуючого св™а i випромiнювання, що забезпечить низьке погли-нання i розаювання навколишнiми тканинами; 5) нетоксичнiсть.
Одними з флуорофорiв для перспективного використання е сполуки на основi алктфосфохолшу та гiперицин. Гiперицин е фотосенсибЫзатором та флуоресцентним барвником, який накопичуеться переважно у тканинах злояюсних пухлин. Першл фази клiнiчних дослщжень продемонстрували по-тенцiйнi переваги використання пперицину при резекцiТ рецидивуючих глюм. Введення водних розчишв (0,1 мг / кг маси тта) за 6 год до операцп дозволило штраоперацшно диференшювати тканину пухлини вщ iнтактноТтканини ГМ за допомогою червоноТ флуоресценцiТ, iндукованоТ пперицином. За даними гiстологiчного дослiдження отриманих зразюв тканини вiдзначено високу специфiчнiсть та чутливiсть препарату. Побiчнi реакци при внут-рiшньовенному введеннi пперицину не виявлеш, що зумовлюе перспективи подальшоТ клiнiчноТ апробацiТ препарату [27].
Осктьки вiзуальна iнтенсивнiсть флуоресценцiТ може не вщповщати дiйснiй концентрацiТ флуорофо-ра у тканинi, покращення результа^в хiрургiчного лiкування глiом ГМ з використанням штраоперацшноТ флуоресценци потребуе достовiрноТ штерпретацп результатiв.
З метою полтшення вiзуалiзацiТ тканини пухлин створюються системи спектрального аналiзу, що дозволяе визначати також пролiферативну актившсть рiзних дiлянок пухлини за штенсившстю флуоресценци. Подiбнi системи аналiзу складаються з лазера (405 нм), спектрометра (300-850 нм) та дихроматичних дзеркал. За допомогою спещального програмного забезпечення система аналiзуе спектри емiсiТ. Новi розробки кiлькiсного аналiзу штенсивносп флуорес-ценцiТ дозволяють покращити можливосп виявлення глiом ГМ низького ступеня злояюсносп, у порiвняннi з точшстю Тх виявлення, з використанням операцшного мiкроскопа. Розробка нових технологiй, спрямованих на тдвищення чутливостi та кшьюсне визначення рiвня Рр1Х дозволить розширити можливостi щентифЬ кацiТ пухлин з використанням штраоперацшноТ флу-оресценцiТ. Застосування спешального обладнання дозволило збiльшити щентифкащю тканини пухлин до 87% (при звичайному способi вiзуального спос-тереження флуоресценци — 66%). Флуоресцентна спектроскотя дозволила iдентифiкувати тканину пухлини на вщсташ до 6 мм поза контурами пухлини, встановленими за допомогою нейронав^аци, на основi даних МРТ з внутршньовенним пiдсиленням. Впровадження технологи спектроскотчноТ флуорес-центноТ детекцп дозволило збiльшити контрастнiсть внаслiдок корекцп нерiвномiрностей просторового розподiлу та впливу навколишшх тканин. Також ефективнiсть застосування методу штраоперацшноТ флуоресценци мають покращити подальши розробки бшьш чутливих камер ендоскотв та екзоскопiв, удосконалення джерел випромшювання та оптичних фiльтрiв [1, 9, 19, 28, 29].
Завдяки появi нових фiльтрiв для операцшних мiкроскопiв, зокрема, Yellow 560 (Carl Zeiss, Ымеччина) iдентифiкацiю флуоресценци натр^ флуоресцеТну можна здiйснювати при введены значно менших доз флуорофору — 5 мг/кг заметь 20 мг/кг. Зменшення доз препарату, вщповщно, забезпечуе зниження супутнього ризику, пов'язаного з необхщшстю внут-ршньовенного введення великих доз барвника. ^м того, особливосп функцiонування фiльтра дозволяють тд час операцiТ довiльно переводити мкроскоп у режим флуоресцентного спостереження та видаляти пухлину, не вщриваючи очей вщ окулярiв мiкроскопа. Розробка мультиспектральних м^роскотв дозволить застосовувати кiлька флуорофорiв з рiзним спектром випромiнювання, так само, як можливють клiнiчноТ апробацп нових флуорофорiв [30].
Методика штраоперацшноТ флуоресценци вщкри-вае новий шлях до виршення питання щодо тдвищення радикальност хiрургiчних втручань з приводу глюм ГМ. Клiнiчно тдтверджене покращення iдентифiкацiТ та вiдмежування тканини пухлини в операцшному полi при застосуванш флуорофорiв рiзноТ хiмiчноТ будови. Розвиток технологи штраоперацшноТ флуоресценци залежить вщ розробки пристроТв для реестраци та аналiзу ефекту флуоресценцiТ за пухлинного ура-ження ГМ. Подальшм дослiдження з клiнiчного вико-ристання штраоперацшноТ флуоресценци спрямоваш на вивчення механiзмiв селективного накопичення iснуючих та створення нових флуорофорiв, що забез-печить широке впровадження методу штраоперацшноТ флуоресценци з приводу пухлин ГМ.
References
1. Li Y, Rey-Dios R, Roberts D, Valdes PA, Cohen-Gadol AA. Intraoperative fluorescence-guided resection of high-crade cliomas: a comparison of the present techniques and evolution of future strategies. World Neurosurg. 2014;82(1-2):175-85. doi:10.1016/j.wneu.2013.06.014. PMID:23851210.
2. Siegel R, Miller K, Jemal A. Cancer statistics, 2015. CA: a Cancer J Clin. 2015;65(1):5-29. doi:10.3322/caac.21254. PMID:25559415.
3. Kuhnt D, Becker A, Ganslandt O, Bauer M, Buchfelder M, Nimsky C. Correlation of the extent of tumor volume resection and patient survival in surgery of glioblastoma multiforme with high-field intraoperative MRI guidance. Neuro-Oncol. 2011;13(12):1339-48. doi:10.1093/neuonc/ nor133. PMID:21914639.
4. Wolbers JG. Novel strategies in glioblastoma surgery aim at safe, supra-maximum resection in conjunction with local therapies. Chin J Cancer. 2014;33(1):8-15. doi:10.5732/ cjc.013.10219. PMID:24384236.
5. Senft C, Forster M, Bink A, Mittelbronn M, Franz K, Seifert V, Szelenyi A. Optimizing the extent of resection in eloquently located gliomas by combining intraoperative MRI guidance with intraoperative neurophysiological monitoring. J Neuro-Oncol. 2012;109(1):81-90. doi:10.1007/s11060-012-0864-x. PMID:22528791.
6. Hervey-Jumper S, Berger M. Role of Surgical Resection in Low- and high-grade gliomas. Current Treatment Options in Neurology. 2014;16(4):284. doi:10.1007/s11940-014-0284-7. PMID:24595756.
7. Duffau H. A new philosophy in surgery for diffuse low-grade glioma (DLGG): oncological and functional outcomes. Neurochirurgie. 2013;59(1):2-8. doi:10.1016/ j.neuchi.2012.11.001. PMID:23410764.
8. Duffau H. Is Supratotal Resection of Glioblastoma in Noneloquent Areas Possible?. World Neurosurgery. 2014;82(1-2):e101-e103. doi:10.1016/j.wneu.2014.02.015. PMID:24534058.
9. Eyupoglu I, Hore N, Savaskan N, Grummich P, Roessler K, Buchfelder M, Ganslandt O. Improving the Extent of Malignant Glioma Resection by Dual Intraoperative Visualization Approach. PLoS ONE. 2012;7(9):e44885. doi:10.1371/journal. pone.0044885. PMID:23049761.
10. Behbahaninia M, Martirosyan N, Georges J, Udovich JA, Kalani MY, Feuerstein BG, Nakaji P, Spetzler RF, Preul MC. Intraoperative fluorescent imaging of intracranial tumors: a review. Clin Neurol Neurosurg. 2013;115(5):517-28. doi:10.1016/j.clineuro.2013.02.019. PMID:23523009.
11. Valdes PA, Leblond F, Jacobs VL, Wilson BC, Paulsen KD, Roberts DW. In vivo fluorescence detection in surgery: a review of principles, methods, and clinical applications. Curr Med Imag Rev. 2012;8(3):211-32. doi:10.2174/15734 0512803759866.
12. Hefti M, Mehdorn HM, Albert I, Dorner L. Fluorescence-guided surgery for malignant glioma: a review on aminolevulinic acid induced protoporphyrin IX photodynamic diagnostic in brain tumors. Curr Med Imag Rev. 2010;6(4):254-8. doi:10.2174/ 157340510793205503.
13. Stummer W, Reulen H, Meinel T, Pichlmeier U, Schumacher W, Tonn JC, Rohde V, Oppel F, Turowski B, Woiciechowsky C, Franz K, Pietsch T. Extent of resection and survival in glioblastoma multiforme: identification of and adjustment for bias. Neurosurgery. 2008;62(3):564-76. doi:10.1227/01. neu.0000317304.31579.17. PMID:18425006.
14. Feigl G, Ritz R, Moraes M, Klein J, Ramina K, Gharabaghi A, Krischek B, Danz S, Bornemann A, Liebsch M, Tatagiba MS. Resection of malignant brain tumors in eloquent cortical areas: a new multimodal approach combining 5-aminolevulinic acid and intraoperative monitoring. J Neurosurg. 2010;113(2):352-7. doi:10.3171/2009.10.jns09447. PMID:19911888.
15. Acerbi F, Broggi M, Eoli M, Anghileri E, Cavallo C, Boffano C, Cordella R, Cuppini L, Pollo B, Schiariti M, Visintini S, Orsi C, La Corte E, Broggi G, Ferroli P. Is fluorescein-guided technique able to help in resection of high-grade gliomas? Neurosurg Focus. 2014;36(2):E5. doi:10.3171/2013.11. focus13487. PMID:24484258.
16. Koc K, Anik I, Cabuk B, Ceylan S. Fluorescein sodium-guided surgery in glioblastoma multiforme: a prospective evaluation.
Br J Neurosurg. 2008;22(1):99-103. doi:10.1080/026886907 01765524. PMID: 18224529.
17. Shinoda J, Yano H, Yoshimura S, Okumura A, Kaku Y, Iwama T, Sakai N. Fluorescence-guided resection of glioblastoma multiforme by using high-dose fluorescein sodium. J Neurosurg. 2003;99(3):597-603. doi:10.3171/ jns.2003.99.3.0597. PMID:12959452.
18. Acerbi F, Cavallo C, Broggi M, Cordella R, Anghileri E, Eoli M, Schiariti M, Broggi G, Ferroli P. Fluorescein-guided surgery for malignant gliomas: a review. Neurosurg Rev. 2014;37(4):547-57. doi:10.1007/s10143-014-0546-6. PMID:24756415.
19. Eljamel S, Petersen M, Valentine R, Buist R, Goodman C, Moseley H, Eljamel S. Comparison of intraoperative fluorescence and MRI image guided neuronavigation in malignant brain tumours, a prospective controlled study. Photodiagn Photodyn Ther. 2013;10(4):356-61. doi:10.1016/ j.pdpdt.2013.03.006. PMID:24284085.
20. Panciani P, Fontanella M, Garbossa D, Agnoletti A, Ducati A, Lanotte M. 5-aminolevulinic acid and neuronavigation in high-grade glioma surgery: results of a combined approach. Neurocirugia. 2012;23(1):23-8. doi:10.1016/ j.neucir.2012.04.003. PMID:22520100.
21. Della Puppa A, De Pellegrin S, d'Avella E, Gioffre G, Rossetto M, Gerardi A, Lombardi G, Manara R, Munari M, Saladini M, Scienza R. 5-aminolevulinic acid (5-ALA) fluorescence guided surgery of high-grade gliomas in eloquent areas assisted by functional mapping. Our experience and review of the literature. Acta Neurochir. 2013;155(6):965-72. doi:10.1007/ s00701-013-1660-x. PMID:23468036.
22. Roder C, Bisdas S, Ebner F, Honegger J, Naegele T, Ernemann U, Tatagiba M. Maximizing the extent of resection and survival benefit of patients in glioblastoma surgery: High-field iMRI versus conventional and 5-ALA-assisted surgery. Eur J Surg Oncol. 2014;40(3):297-304. doi:10.1016/j.ejso.2013.11.022. PMID:24411704.
23. Nishiyama K, Natori Y, Oka K. A novel three-dimensional and high-definition flexible scope. Acta Neurochir. 2014;156(6):1245-9. doi:10.1007/s00701-013-1922-7. PMID:24849269.
24. Belloch J, Rovira V, Llacer J, Riesgo P, Cremades A. Fluorescence-guided surgery in high grade gliomas using
an exoscope system. Acta Neurochir. 2014;156(4):653-60. doi:10.1007/s00701-013-1976-6. PMID:24468884.
25. Swanson K, Clark P, Zhang R, Kandela IK, Farhoud M, Weichert JP, Kuo JS. Fluorescent cancer-selective alkylphosphocholine analogs for intraoperative glioma detection. Neurosurgery. 2015;76(2):115-24. doi:10.1227/neu.0000000000000622. PMID:25549194.
26. Valdes P, Kim A, Brantsch M, Niu C, Moses ZB, Tosteson TD, Wilson BC, Paulsen KD, Roberts DW, Harris BT. Delta-aminolevulinic acid-induced protoporphyrin IX concentration correlates with histopathologic markers of malignancy in human gliomas: the need for quantitative fluorescence-guided resection to identify regions of increasing malignancy. Neuro-Oncology. 2011;13(8):846-856. doi:10.1093/neuonc/ nor086. PMID:21798847.
27. Ritz R, Daniels R, Noell S, Feigl GC, Schmidt V, Bornemann A, Ramina K, Mayer D, Dietz K, Strauss WS, Tatagiba M. Hypericin for visualization of high grade gliomas: first clinical experience. Eur J Surg Oncol. 2012;38(4):352-60. doi:10.1016/j.ejso.2011.12.021. PMID:22284346.
28. Valdes P, Leblond F, Kim A, Harris BT, Wilson BC, Fan X, Tosteson TD, Hartov A, Ji S, Erkmen K, Simmons NE, Paulsen KD, Roberts DW. Quantitative fluorescence in intracranial tumor: implications for ALA-induced PpIX as an intraoperative biomarker. J Neurosurg. 2011;115(1):11-7. doi:10.3171/2011.2.jns101451. PMID:21438658.
29. Ando T, Kobayashi E, Liao H, Maruyama T, Muragaki Y, Iseki H, Kubo O, Sakuma I. Precise comparison of protoporphyrin IX fluorescence spectra with pathological results for brain tumor tissue identification. Brain Tumor Pathol. 2010;28(1):43-51. doi:10.1007/s10014-010-0002-4. PMID:21188542.
30. Schebesch K, Proescholdt M, Höhne J, Hohenberger C, Hansen E, Riemenschneider MJ, Ullrich W, Doenitz C, Schlaier J, Lange M, Brawanski A. Sodium fluorescein-guided resection under the YELLOW 560 nm surgical microscope filter in malignant brain tumor surgery — a feasibility study. Acta Neurochir. 2013;155(4):693-9. doi:10.1007/s00701-013-1643-y. PMID:23430234.
