CC BY
59
ИНТЕРПРЕТАЦИЯ КОСВЕННЫХ СРАВНЕНИЙ ТАКТИК ЛЕЧЕНИЯ И СЕТЕВЫХ МЕТА-АНАЛИЗОВ ДЛЯ ПРИНЯТИЯ РЕШЕНИЙ В ЗДРАВООХРАНЕНИИ: РАБОЧАЯ ГРУППА ISPOR ПО НАДЛЕЖАЩЕЙ ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКОЙ ПРАКТИКЕ ПО КОСВЕННЫМ СРАВНЕНИЯМ ТАКТИК ЛЕЧЕНИЯ Часть 1
Йерун П. Янсен1, Рэйчел Флеуренсе2, Бет Девайн3, Робин Итцлер4, Аннабель Барретт5, Нил Хокинс7, Карен Ли7, Корнелис Берсма8, Ливен Анниманс9, Джозеф К. Кареллери10
1 MAPI Values, Бостон, Массачусетс, США
2 Оксфорд Результаты, Bethesda, США
3 Программа Фармацевтических Результатов исследований и политики, Фармацевтическая школа, школа медицины,
Университет штата Вашингтон, Сиэтл, штат Вашингтон, США
4 Исследовательские лабораторий Мерк, Северный Уэльс, Пенсильвания, США
5 Эли Лилли энд компани ООО, Виндлесхам, Суррей, Великобритания,
6 ООО Оксфорд Результаты, Оксфорд, Великобритания
7 Канадское агентство по лекарствам и технологиям в здравоохранении (CADTH), Оттава, Онтарио, Канада
8 Университет Гронингена / HECTA, Гронинген, Нидерланды
9 Гентский университет, Гент, Бельгия
10 Пфайзер Инк, Нью-Лондон, Коннектикут, США
Перевод: М.А. Холовня
Рецензенты: П.А. Воробьев, Л.С. Краснова, Л.Ю. Безмельницына, А.В. Лунева
Межрегиональная общественная организация «Общество фармакоэкономических исследований»
Принятие решений в здравоохранении на основе медицины доказательств требует сравнения всех соответствующих конкурирующих тактик лечения. В отсутствие рандомизированных контролируемых исследований с прямым сравнением всех изучаемых медицинских технологий (МТ) косвенное сравнение лечения и сетевой мета-анализ предоставляют полезные доказательства для разумного выбора лучшего вариан-та(ов) лечения. Смешанные сравнения тактик лечения — особый случай сетевого мета-анализа — сочетают прямые и косвенные доказательства для парных сравнений и тем самым предоставляют для синтеза больше имеющихся данных, чем традиционный мета-анализ. Эта статья целевой группы Международного общества фармакоэкономических исследований (ISPOR) по надлежащей исследовательской практике по косвенным сравнениям тактик лечения представляет собой руководство по интерпретации косвенных сравнений тактик лечения и сетевого мета-анализа, необходимое политикам и специалистам в области организации здравоохранения в использовании его результатов для принятия решений.
Начнем с обзора того, как сети рандомизированных контролируемых исследований позволяют провести множественные сравнения конкурирующих тактик лечения. Далее, рассмотрим синтез имеющихся данных с акцентом на терминологию, предположения, обоснованность и статистические методы, затем изложим рекомендации по критическому рассмотрению и интерпретации косвенного сравнения тактик лечения или сетевого мета-анализа для лиц принимающих решения, а закончим обсуждением случая, когда отсутствуют прямые или косвенные сравнения рандомизированных контролируемых исследований, но решение должно быть принято.
Ключевые слова: байесовский анализ, принятие решений, сравнительная эффективность, косвенные сравнения лечения, смешанная обработка, сетевой мета-анализ
Copyright © 2011, Международное общество фармакоэкономических исследований
и оценки результатов (ISPOR). Издатель Эльсервер Инк.
Предпосылки создания Рабочей группы
В январе 2009 г. Совет директоров ISPOR одобрил создание документов для косвенных сравнений тактик лечения и Рабочей группы ISPOR по надлежащей исследовательской практике по косвенным сравнениям медицинских технологий (МТ). Исследователи, имеющие опыт в проведении систематических обзоров, сетевых мета-анализов, синтезе доказательств и связанных с ними статистических методов, работающие в научных, научно-исследовательских организациях, фармацевтической промышленности, государственных структурах Соединенных Штатов Америки (США), Канады и Европы, были приглашены присоединиться к Рабочей группе. Также были приглашены несколько лиц, принимающих решения, которые используют косвенные/смешанные доказательства, касающиеся сравнения МТ при принятии решений. Рабочая группа взаимодействовала посредствам телеконференции и постоянного обмена электронной почтой. Очная встреча с целью обсуждения проекта доклада состоялась в апреле 2010 г. Рабочая группа определила, что для адекватного представления надлежащей практики исследований для косвенного сравнения тактик лечения и использования этих сравнений для принятия медицинских решений, ее доклад будет состоять из двух статей: «Интерпретация косвенных сравнений тактик лечения и сетевых мета-анализов для принятия решений в
здравоохранении: рабочая группа ISPOR по надлежащей исследовательской практике по косвенным сравнениям тактик лечения — часть 1» и «Проведение косвенного сравнения МТ и сетевого мета-анализа: доклад группы ISPOR о надлежащей исследовательской практике косвенного сравнения — часть 2». Тезисы доклада были представлены для комментариев на 15-м ежегодном Международном конгрессе ISPOR в Атланте, Джорджия, США, в мае 2010 г. Проекты этих двух документов были направлены для обсуждения в Рабочую группу по анализу (103 приглашенных и самостоятельно выбранных лиц, заинтересованных в этой теме) в июле 2010 г. Авторы работы рассмотрели комментарии Рабочей группы по анализу и направили пересмотренные проекты на согласование членам ISPOR (5550 членов) в сентябре 2010 г. В целом к 1-й части поступило 23 замечания, ко 2-й — 13 комментариев. Все письменные комментарии были опубликованы на веб-сайте ISPOR. Авторы обеих статьей рассмотрели все комментарии, многие из которых были содержательные и конструктивные, пересмотрели документы и опубликовали их в журнале Value In Health.
ВВЕДЕНИЕ
Рабочая группа ISPOR по надлежащей исследовательской практике по косвенным сравнениям МТ опубликовала свой доклад в виде двух до-
кументов. Эта статья относится к 2-й части доклада «Проведение косвенного сравнения МТ и сетевого мета-анализа: доклад группы ISPOR о надлежащей исследовательской практике косвенного сравнения» [1].
Систематический обзор рандомизированных контролируемых исследований (РКИ) считается стандартной основой для научно-обоснованного принятия решений в здравоохранении, для разработки клинических рекомендаций по лечению и политики реимберсмента [2]. Принятие решений требует сравнения всех соответствующих конкурирующих вариантов. Идеальные, надежно построенные РКИ могут одновременно сравнивать все варианты. К сожалению, такие исследования практически не доступны, что усложняет принятие решений [3—6]. Новые препараты часто сравниваются с плацебо или стандартным лечением, но не друг с другом в исследованиях, направленных на получение разрешения для выведения лекарственного средства на рынок, не может быть никаких коммерческих стимулов для сравнения нового метода лечения с активным контролем лечения [5,6]. Даже если бы существовал стимул к включению конкурирующих вмешательств в РКИ интересующий вариант может варьировать в зависимости от страны или измениться с течением времени из-за новых доказательств и тактик лечения. Таким образом, для некоторых вмешательств количество конкурирующих вариантов таково, что делает их включение нецелесообразным.
В отсутствие исследований с участием прямых сравнений интересующих методов лечения косвенное сравнение может предоставить полезную информацию о различиях в эффективности лечения между конкурирующими вариантами (которых в противном случае не было бы видно) и помочь в разумном выборе лучшего варианта(ов) лечения. Например, если данные о двух вариантах лечения никогда не сравнивались друг с другом, но эти две процедуры были сравнены с общим компаратором, то косвенное сравнение тактик лечения (ITC) может использовать относительные эффекты двух методов лечения по сравнению с общим компаратором [7—10].
Хотя часто утверждается, что косвенные сравнения не нужны, если нет прямых сравнений, важно понимать, что как прямые, так и косвенные доказательства вносят свой вклад в общий объем данных. Результаты косвенных доказа-
тельств в сочетании с прямыми доказательствами могут усилить оценку метода лечения, оцененных непосредственно [3]. Даже когда результаты прямого доказательства неоспоримы, сочетание их с результатами косвенных оценок со смешанной методикой сравнения лечения (MTC) может дать более точную оценку оцененного непосредственно вмешательства и расширить выводы, так как это увеличивает существующую информацию в сети сравниваемых тактик лечения [9].
Если имеющиеся доказательства представляют собой сеть из нескольких РКИ лечения, прямо или косвенно (или вместе) сравниваемых, может быть проведен синтез с помощью так называемого сетевого мета-анализа [11]. В традиционном мета-анализе все включенные исследования сравниваются с одной технологией сравнения. Сетевой мета-анализ расширяет эти подходы, включая множественные парные сравнения целого ряда методов, и дает оценку относительного влияния лечения на множественные сравнения лечения для сравнения эффективности. В данной статье термин «сравнительной эффективности» используется для обозначения любого сравнения результатов между методами и в соответствии с европейской терминологией называется относительной эффективностью [12]. Мы использовали сравнительную эффективность и относительный эффект лечения без определения различий, т. к. доказательная база состоит из РКИ, предназначенных для регистрации лекарственных препаратов (действенность) или из реальных прагматических рандомизированных исследований (эффективность). Сетевой мета-анализ является возможностью определения относительного эффекта лечения между конкурирующими вмешательствами.
Учитывая большое значение ITC и сетевого мета-анализа для принятия медицинских решений и большое признание этого метода (например, в Консультативном комитете фармацевтического преимущества в Австралии, Канадском агентстве по лекарствам и медицинским технологиям, Национальном институте здравоохранения и клинического совершенства [NICE] в Великобритании), настоящий доклад содержит практические рекомендации для политиков и практикующих врачей с целью облегчения понимания этих методов для синтеза доказательств [6,13]. Мы начнем с обзора того, как РКИ кон-
курирующих вмешательств составляют сети доказательств, которые позволяют провести множественные сравнения тактик лечения. Затем обсудим синтез имеющихся данных с акцентом на терминологию, предположения, обоснованность и статистические методы, а затем представим несколько советов по критическому рассмотрению и интерпретации ITC или сетевого мета-анализа. В последнем разделе рассмотрим, что делать, если нет никаких прямых или косвенных сравнений РКИ возможных методов лечения, а решение в области здравоохранения должно быть принято.
Многочисленные сравнения методов лечения и сети доказательств
На рис. 1 показана сеть возрастающей сложности, в которой сравнивается несколько методов лечения. Каждый узел отражает вмешательство, а линии, соединяющие два узла, отображают одну или несколько РКИ. Для любого вмешательства в связанной сети относительный
эффект лечения может быть оценен в сравнении с другим вмешательством. Предположим, что основной интерес вызывает сравнение интервенции C и B, но нет прямых оценок, сравнивающих их. В первой сети (слева) на рис. 1 вмешательство B сравнивалось с вмешательством А в исследовании AB, вмешательство C — с вмешательством В в исследовании ВС, и тогда косвенным сравнением можно оценить относительный эффект лечения С по сравнению с B. ITC вмешательства C при сравнении с B является «прикрепленным» А (мы предпочитаем этот более описательный термин, чем «скорректированный», который есть в литературе). А может представлять собой активный компаратор или плацебо. Ключевая задача ITC — не «сломать рандомизации» [5,10,14]. Например, если вмешательства A, B, и С применяются у пациентов с ревматоидным артритом, было бы неправильно сравнить наблюдаемую группу респондентов, применяющих препарат B в исследованиях AB, с частью респондентов, применяющих препарат C в иссле-
Рис. 1. Сетевой мета-анализ РКИ для выполнения нескольких сравнений лечения
дованиях АС. Используя данные, не удается отделить эффективность лекарств от возможных эффектов плацебо (РКИ предназначены для отделения эффектов препаратов от других эффектов). Еще одна причина, позволяющая избежать нарушения рандомизации, это то, что различия в ответах могут отражать различные риски базового уровня, даже там, где относительный риск согласован между исследованиями [5,15]. Если используются только данные об интересующем нас лечении и опускаются данные компараторов или плацебо, то такой процесс называют «наивным косвенным сравнением», что приводит к предвзятости, и этого тоже следует избегать [8]. Чтобы сохранить рандомизацию в каждом испытании, необходимо сопоставить отношение шансов (например, сравнить отношение шансов для B против А из исследования AB в отношение шансов для C по сравнению с А из исследования AC).
Вторая сеть на рис. 1 позволяет провести косвенное сравнение вмешательств B, C, D и Е, закрепленных на общем компараторе А. Так как эти вмешательства связаны в сети (т. е. каждая пара имеет пути от одного к другому), косвенное сравнение может быть выполнено для C по сравнению с B, D по сравнению с B, E по сравнению с B, D по сравнению с C, E в сравнении с C и E против D. Примером такой «звездной» сети может быть последнее сравнение терапии бисфос-фонатом в лечении остеопороза, в котором четыре конкурирующих вмешательства были изучены в плацебо-контролируемых исследованиях [16]. Для некоторых из этих мер несколько плацебо-контролируемых исследований были доступны, и анализ может быть маркирован сетевым мета-анализом. Другим примером является ITC внут-рикоронарных стентов с лекарственным покрытием от Biondi-Zoccai и соавт. [17].
В третьей сети не все испытания имеют общий компаратор, но все вмешательства по-прежнему связаны. Дополнительные вмешательства F и G связаны с A, B, C, D, E и испытаниями EF и FG, и косвенное сравнение каждого вмешательства возможно с любым другим (хотя сравнение с более длинными путями будет иметь меньшую точность) [9]. Примером может служить сетевой мета-анализ противогрибкового лечения для подтвержденных системных грибковых инфекций [18].
Четвертая сетевая структура состоит из вмешательств A, B, и C (как и в первой сети), но те-
перь данные прямых РКИ доступны для каждого сравнения, сеть доказательств состоит из испытаний AB, AC и BC. Важной особенностью этой сети является «замкнутый цикл»: каждое сравнение имеет как прямые, так и косвенные доказательства. Например, сравнение BC имеет прямые доказательства от испытаний ВС и косвенные доказательства от АВ и АС (и аналогично для АВ и АС сравнений). Сеть, в которой некоторые из парных сравнений имеют как прямые, так и косвенные доказательства, называется MTC [3,9]. Недавним примером MTC сравнения трех технологий является исследование Stettler и соавт. [19], в которых сравнивались стенты с лекарственным покрытием и непокрытые металлические стенты.
Пятая сеть также включает в себя MTC как для вмешательств A, B и С, так и для A, C, E, F, но в другой более обширной форме. Для сетей, которые содержат циклы, важно, что косвенные сравнения соответствуют прямым сравнениям, как это обсуждается в следующем разделе [9,20,21]. Недавние примеры сетевого мета-анализа с петлями и включением в сетевой мета-анализ первой линии антигипертензивной терапии представлены Psaty и соавт. [22], изучение профилактики инсульта у пациентов с фибрилляцией предсердий — Cooper и соавт. [23], сетевой мета-анализ опиойдов для обезболивания у пациентов с онкологическими заболеваниями — Vissers и соавт. [24], и сетевой мета-анализ новых антидепрессантов при депрессии Cipriani и соавт. [25]. Salanti и соавт. представили обзор различных сетевых структур некоторых из недавно опубликованных исследований [26].
Независимо от структуры сети парные сравнения, прямые или косвенные или оба, могут быть сделаны между вмешательствами, которые связаны между собой. Термины ITC, MTC и сетевой мета-анализ иногда употребляют как синонимы. Мы предлагаем использовать сетевой мета-анализ, когда доказательная база состоит из более чем двух РКИ, соединяющих более двух вмешательств. Если сеть состоит, по крайней мере, из одного замкнутого контура, целесообразно говорить о MTC анализе. Любой анализ разомкнутой сети можно назвать ITC. В оставшейся части этого документа мы используем термин сетевого мета-анализа для обозначения синтеза сети исследований и пользуемся терминами ITC или MTC только когда они облегчают объяснение и обсуждение концепций и предположений.
Синтез доказательств
Предположения С учетом сети вмешательств и РКИ, которые их сравнивают друг с другом, целью анализа является обобщение результатов отдельных РКИ, получая, таким образом, оценку относительных эффектов лечения для парных сравнений. Несмотря на то что компараторы разделяют РКИ в основе сети, ключевым остается вопрос, является ли испытания в сети достаточно близким для получения значимых результатов для ITC и МТС. Традиционные мета-анализы объединяют результаты нескольких РКИ, по сравнению с аналогичными вмешательствами, скажем, А и В, чтобы получить общую оценку относительного эффекта (например, отношение шансов, относительный риск или разница в изменении по сравнению с исходным) и соответствующую оценку неопределенности. Важно понимать, что рандомизация выполняется в рамках каждого РКИ А и В, но не нескольких РКИ. Таким образом, оценки могут отличаться по изученным характеристикам пациента. Если эти характеристики являются модификаторами относительного эффекта лечения по сравнению с B, то исследования, как говорят, неоднородны. Аналогично в сети мета-анализа РКИ с участием нескольких сравнений тактик лечения рандомизация имеет место лишь в отдельных исследованиях. Относительный эффект лечения для конкретного сравнения попарно может проявлять неоднородность. Кроме того, если исследования отличаются среди прямых сравнений (например, испытания AB отличаются от испытаний AC) и эти различия являются модификаторами относительно эффектов лечения, то оценка косвенного сравнения смещена [8,15,21,27]. Примеры эффекта модификаторов являются характеристиками пациентов, об-
разом которых определяются или измеряются результаты, требования протокола, таких как разрешенное лечение, а также продолжительность наблюдения. Другими словами, если распределение взаимодействий между относительными эффектами лечения и ковариатами не сбалансированы между испытаниями, в которых сравнивают разные технологии, предположение об их сходстве в ITC нарушается, и это смещает анализ [15,21]. Рис. 2 показывает сравнение участвующих в предположении сходства ITC. Если исследования AB и исследования AC сопоставимы по сути эффекта модификаторов, то косвенные оценки относительного эффекта С по сравнению с B (dBC, которая может быть разницей в нормально распределенных данных, или логарифм отношения шансов [OR] или логарифм соотношения опасности и т. д.) могут быть получены из оценок влияния в сравнении эффекта B против А (dAB) и эффекта С по сравнению с А (dAC): dBC = dAC — dAB. В сущности это означает, что то же самое истинное dBC получается, если было бы рассчитано как исследование ABC [9].
Когда прямые и косвенные доказательства объединяются для определенного парного сравнения, важно, что косвенная оценка не предвзята и нет никаких расхождений между прямыми и косвенными сравнениями [21,26,28,29]. Таким образом, согласованности между этими прямыми и косвенными сравнениями должны быть учтены. На рис. 3 представлены компоненты, участвующие в последовательности предположения. В сети есть как прямые, так и косвенные доказательства каждого попарного сравнения вмешательства A, B и C. (например, dBC может быть получена из испытаний BC, но и косвенно из испытаний AC и AB.) Для согласованности следующее уравнение должно быть удовлетворено:
Рис. 2. Предполагаемое сходство в косвенном сравнении лечения. Испытания АВ и испытания АС сравнимы по эффекту модификаторов, и несмещенные оценки для косвенного относительного эффекта С против В могут быть получены из оценок эффекта В по сравнению с А и эффекта С по сравнению с А
s 4- i Г i í
ь £ B í А 1 ■ t — Г •- И -т -* i
| с Е L> t i i f" f '"Т
Л а с
+ ftpniwt LpjtHeHHC-+ Кма^чн» ípaÜHÉHH*
Рис. 3. Предполагаемая последовательность в смешанном сравнении лечения. Испытания АВ, испытания АС и ВС сравнимы по эффекту модификаторов и для каждого попарного сравнения прямые и косвенные оценки согласуются
dBC= dAC — dAB [21,28]. Если есть дисбаланс в модификаторах относительно эффектов лечения в различных исследованиях для одного или нескольких сравнений, предположение последовательности не может быть оправдано. Последовательность относится только к петлям доказательств. Не имеет смысла говорить, например, о том, что сравнению AB соответствует сравнение АС. Мы можем только сказать, что сравнения AB, AC и BC последовательны. В качестве простого примера непоследовательности в сети ABC с исследованиями AB, AC и ВС предположим, что в популяции вероятность ответа (без учета ошибки выборки) при лечении B по отношению к А это 0,4 (OR АВ= 0,4) и вероятность ответа C по сравнению с А это 0,5 (OR AC = 0,5). Можно было бы ожидать, что OR C по сравнению с B это OR BC = OR AC/OR АВ = 0,5/0,4 = 1,25. Существует несоответствие, если исследование BC показывает OR BC неравным 1,25 (конечно, в реальном анализе MTC всегда есть ошибка выборки, и такая строгая оценка согласованности на основе точечных оценок не подходит. Здесь это демонстрируется, чтобы показать несостоятельность концепции).
Таким образом, неоднородность относится к изменению в том же эффекте лечения различных исследований, в то время как несоответствием доказательств является расхождение между прямыми и косвенными сравнениями.
Анализ
Для синтеза результатов различных РКИ в сети и получения относительных оценок эффекта для всех возможных парных сравнений должен быть использован такой метод анализа, который сохраняет рандомизацию в испытаниях и
минимизирует смещение из-за отсутствия рандомизации.
Более подробно обзор методов анализа представлен на рис. 1. Независимо от метода анализа объединение отдельных результатов исследований и косвенных сравнений должно быть основано на относительной мере воздействия (например, OR, разница в изменении от исходного уровня, соотношение опасности), чтобы сохранить рандомизацию. Если сеть не состоит из петель, результаты РКИ для каждого из прямых сравнений могут быть объединены с помощью нескольких традиционных мета-анализов (например, мета-анализ исследований AB и мета-анализ исследований AC), а затем косвенное сравнение объединяет результаты каждого из этих мета-анализов [7,11].
Если сеть вмешательств состоит из петли, то в методе анализа необходимо сочетать оценки прямого сравнения с оценками косвенного сравнения. В сети ABC, в котором для каждого из парных сравнений имеем РКИ (сеть 4 на рис. 1), объединенный относительный эффект лечения сравнения BC и исследования BC должен быть в сочетании с косвенной оценкой, основанной на исследованиях AB и АС. То же самое относится к сравнениям АВ и АС. Понятно, что, чем сложнее сеть, тем такой ступенчатый подход является более обременительным и потенциально запутанным. В качестве альтернативы, чтобы увеличить последовательные мета-анализы и косвенные сравнения, статистическая модель может быть определена, что отражает математические соотношения между относительной оценкой влияния прямых и косвенных сравнений в полной сети [9]. Учитывая сеть сравнении A, B и C, оценки относительного эффекта могут быть выражены следующим образом: dBC = dAC — dAB
(при условии сходства/последовательности предположений). Когда это выражение обобщается на любую сеть с множеством различных вмешательств, получается следующие dBk = dAk — dAb, с «k» как интервенция и «b» как компаратор. В зависимости от сети, «k» может быть вмешательством B, C, D, E и т. д. Компаратор «b» может быть A, B, C, D и т. д., до тех пор, пока «k» находится в алфавитном порядке после «b». Это выражение означает, что любые оценки для конкретного попарного сравнения могут быть выражены относительной оценкой влияния вмешательства и компаратора по отношению к общему референтному лечению А, пока все мероприятия связаны в одну сеть. dAB, dAC, dAD, dA^ называются основными параметрами модели, которые оцениваются на основе имеющихся исследований. dBC, dBD, dCD и так далее, являются функциональными параметрами и могут быть рассчитаны на базе оценки основных параметров [28]. Для сети с участием K лечения и T типа сравнений есть K — 1 основных параметров и T — K + 1 функциональных параметров. Подводя итог, модель сетевого мета-анализа является продолжением модели традиционного мета-анализа, состоящая из не одного, а из K — 1 параметров, которые должны быть оценены для обеспечения множественных парных сравнений целого ряда вмешательств K. Такая модель сетевого мета-анализа относится к сетям с петлями и без них, т. е. и МТС, и ITC.
Сетевой мета-анализ может быть выполнен с фиксированными или случайными эффектами моделей. С фиксированными эффектами модели предполагается, что нет никаких изменений в относительных эффектах лечения в различных исследованиях для конкретного парного сравнения [15,30]. Наблюдаемые различия для конкретного сравнения между результатами исследования существуют исключительно из-за шанса. Для любого лечения в сравнении с фиксированными эффектами модели возникает следующий вопрос: «Что такое истинный эффект лечения?» [2]. Если есть неоднородности или изменения от истины в относительном эффекте лечения для конкретных попарных сравнений должны быть использованы модели случайных (рандомизированных) эффектов. Подход случайных эффектов, как правило, предполагает, что истинно относительные эффекты в различных исследованиях рассматриваются как сменные (т. е. до положе-
ния ожидания основных эффектов, чтобы быть похожими, но не идентичными) и могут быть описаны как выборка из нормального распределения, средняя которого является относительным эффектом и чьи SD отражает гетерогенность [2,30—33]. При модели случайных эффектов для сетевого мета-анализа, дисперсия отражает гетерогенность, которая считается постоянной для всех парных сравнений [9].
Хотя модели случайных эффектов являются моделями неоднородности, они не объясняют гетерогенности. Расширение сетевых моделей мета-анализа с лечением-с-ковариатом взаимодействия пытается объяснить неоднородность относительных эффектов лечения и оценки относительного эффекта лечения различных уровней ковариата. Как отмечалось ранее, сетевой мета-анализ будет смещен, если существуют различия в ковариатах в этих исследованиях, которые косвенно сравнены и выступают в качестве модификаторов относительного эффекта лечения [15,21,27]. Это означает, что с учетом этих рег-рессоров с лечением-с-ковариатом взаимодействия в мета-регрессионной модели (например, модель, которая включает в себя изучение уровня ковариат), влияние смещения из-за сходства или согласованности нарушения может быть снижено [21]. Ковариаты, которые отличаются в разных исследованиях, но не являются модификаторами эффекта не должны приниматься во внимание в мета-регрессионной модели.
К сожалению, ряд исследований в сети часто ограничен, и в таких случаях регулировка путем включения в ковариаты на уровне исследования с мета-регрессионной моделью иногда может быть сомнительной [15,34]. Кроме того, на агрегированном уровне ковариата воздействие может производить средовое влияние, огранивающее интерпретацию предполагаемых результатов для подгрупп [34—36]. Напротив, на уровне пациента сетевые мета-анализы обычно имеют достаточно силы, чтобы оценить мета-регрессионные модели, снижая тем самым непоследовательность и предоставление возможности для изучения различий в эффекте между подгруппами. Тем не менее получение данных на уровне пациентов для всех РКИ в сети можно считать нереальным. В качестве альтернативы можно использовать данные на уровне пациента, если они доступны, и данные на агрегированном уровне для исследований в сети, для которых такая ин-
формация отсутствует, тем самым улучшая параметр оценки по совокупности моделей только с данными.
Потому что в модели со случайными эффектами изучение конкретных эффектов лечения явно смоделировано, модель случайных эффектов «вписывается» в данные лучше, чем модель с фиксированными эффектами. Кроме того, расширение фиксированных или случайных эффектов модели путем включения лечения ковариа-том может также улучшить модель. Однако для любого заданного набора данных чем больше параметров, которые должны быть оценены, тем более неопределенными будут оценки этих параметров. Таким образом, цель заключается в использовании модели, которая достаточно соответствует данным (и уменьшает вмешивающиеся факторы), но обеспечивает стабильную оценку параметров. Выбор фиксированных или случайных эффектов модели мета-анализа, с регрессорами взаимодействия или без них, может быть сделан путем сравнения различных конкурирующих моделей в отношении их соответствия данным. Соответствие может быть оценено путем расчета разницы между отклонением для подогнанной модели и отклонения для насыщенной модели (которая отлично соответствует данным). Например, информационный критерий Ака1ке, который использует функцию правдоподобия, байесовский информационный критерий или критерий отклонения информации может быть использован для выбора модели [37—39].
Сетевой мета-анализ может быть выполнен в частотных или байесовских рамках. В частотном подходе результатом анализа является оценка с точки зрения 95% доверительного интервала (ДИ). 95% ДИ при повторной выборке означает, что 95% выборки будут укладываться в определенный параметр. Следует отметить, что ДИ, полученные в частотном подходе, не могут быть интерпретированы в терминах вероятностей; 95% ДИ не означает, что существует 95% вероятность того, что «истина» или величина населения находится между границами интервала [40].
Байесовские методы предусматривают формальное сочетание предварительного распределения вероятностей, которое отражает возможные значения интересующих параметров модели с вероятностью распределения этих параметров на основе наблюдаемых данных, чтобы получить соответствующее апостериорное распределение
вероятностей [41]. Вероятность сообщает нам о степени, в которой значения для интересующего параметра, подтвержденного данными, отличаются [42]. Апостериорное распределение, полученное с использованием байесовского подхода, можно интерпретировать в терминах вероятностей (например, «Существует вероятность х%, что лечение А более эффективно, чем лечение В»). Это отличается от интерпретации результатов, получаемых в рамках традиционного частотного подхода. Часто критикуется байесовский подход, так как он влияет на наблюдаемые результаты предварительного распределения; неинформативное предварительное распределение может быть использовано для параметра эффекта ле-чения(ий). С таким «плоским» априорным распределением предполагается, что прежде чем появятся данные, любое значение параметра «одинаково» правдоподобно. Как следствие этого постериорные результаты не зависят от предварительного распределения, но приводятся в данные как в обычном частотном мета-анализе.
Основным преимуществом байесовского подхода является то, что этот метод, естественно, приводит к созданию структуры, которая будет поддерживать принятие решений [41—43]. Для сетевого мета-анализа конкретными преимуществами являются следующие: постериорное распределение вероятности позволяет вычислить вероятность того, какое из конкурирующих вмешательств является лучшим, и другие показатели вероятности [40]. Этот аспект байесовского анализа предоставляет информацию, которая имеет непосредственное отношение к лицам, принимающим решения (например, политики и медицинские работники/врачи). Однако, как будет показано позже, существует риск интерпретации этих данных больше, чем нужно этой вероятности. Другие преимущества байесовского мета-анализа включают в себя простой способ, как можно сделать прогноз и возможность включения различных источников неопределенности [41,42].
Критический обзор и интерпретация сетевого мета-анализа
Для оказания помощи лицам, принимающим решения, в использовании выводов сетевого мета-анализа в этом разделе описывается, как критически проанализировать и интерпретировать такие исследования. Важность правильной оцен-
ки результатов сетевого мета-анализа не может быть преувеличена, потому что они предназначены для сравнительной оценки эффективности и, вероятно, имеют проверенные результаты. Поэтому понимание воздействия этих исследований крайне важно. В следующем разделе мы кратко рассмотрим вопросы, связанные с внутренними и внешними действиями сетевых мета-анализов. Мы предоставляем список исследований, которые рекомендуется использовать при проведении сетевого мета-анализа для получения правильной оценки и интерпретации данных по обоснованию принимаемых решений.
Внутренняя и внешняя валидность
Лицам, принимающим решения, используя результаты сетевого мета-анализа, необходимо оценить, являются ли различия между процедурами, скорее всего истинными, или же они могут быть объяснены как ошибка в анализе. Внутренние действия анализов зависят от трех факторов: 1) выявления соответствующих исследований, которые составляют данные сети; 2) качества отдельных РКИ; 3) степени вмешивающихся факторов из-за сходства и последовательности нарушений.
Соответствующие методы поиска и отбора всех релевантных РКИ должны быть проведены, хотя разграничение того, что представляет доказательства сети является предметом текущих исследований [44,45]. Тем не менее, даже при строгих и экстенсивных методах поиска литературы степень систематической ошибки должна быть учтена. Хорошо известно, что есть меньшая вероятность того, что отрицательные или небольшие исследования будут опубликованы, в связи с чем данные сети могут быть ограничены [46]. Кроме того, в сети РКИ конкретные сравнения могут сильно перевешать другие, результатом чего являются асимметричные сети [26]. Срок действия сетевого мета-анализа также будет зависеть от внутреннего действия одного РКИ, включенного в данную сеть. Включение некачественного исследования может вызвать проблемы. Рандомизация не гарантирует, что РКИ является объективным [8,47,48]. Также возможно отсутствие адекватного распределения; пациенты могут быть исключены после рандомизации, что может привести к дисбалансу между группами, или отсутствие ослепления, результатом чего мо-
жет быть переоценка эффекта лечения [49]. Таким образом, каждый РКИ, включенный в сетевой мета-анализ, должен быть критически оценен.
После устранения угрозы внутренней валид-ности, связанной с развитием доказательств сети, сходство между исследованиями, включенными в сеть, также будет определять внутреннюю валидность анализов. Исследования могут отличаться по характеристикам пациентов или тем, каким образом были измерены или определены результаты, требованиями протокола — включением сопутствующих разрешенных вмешательств, длиной последующего времени, а также дифференциальной потерей до последующего времени и сроками, в течение которых были проведены исследования [14].
Как указывалось ранее, сетевой мета-анализ зависит от вмешивающихся факторов, если есть различия в испытаниях, которые косвенно сравнимы в отношении относительных модификаторов эффекта лечения. Это смещение может быть уменьшено путем изменения таких различий за счет включения в статистические модели взаимодействия лечение — ковариат. Можно подумать, что сходство исследований и возможность настройки смещения, касающихся уровня ковари-ат, измеряются. Таким образом, различия в базовых рисках и исследования плацебо должны быть оценены, т. к. они могут отражать дополнительные существенные различия в исследовании или характеристики пациентов в различных исследованиях.
Внешние действия сетевого мета-анализа будут естественно ограничены внешними действиями РКИ, включенными в данные сети, и лицам, принимающим решения в здравоохранении, необходимо рассмотреть, могут ли результаты быть экстраполированы на категорию населения, изучаемую в рамках исследования. Важно помнить, что регистрация испытаний с целью регулирования, скорее всего, включает селективную однородную популяцию, которая ставит под угрозу внешнюю валидность [50,51]. С позиции лица, принимающего решения, определенная степень изменчивости в популяциях пациентов может быть ожидаемая для сравнительной оценки и оценки экономической эффективности, если она отражает реальную практику. Таким образом, некоторые разнородные исследования в сети доказательств, возможно, повысят внешнюю ва-
лидность до тех пор, пока неоднородность в пределах прямых сравнений больше, чем изменение модификаторов эффекта в разных исследованиях, которые косвенно сравниваются, чтобы избежать нарушения сходства, насколько это возможно. Хотя мы не знаем сетевого мета-анализа, в котором это оценивали, один из возможных подходов является анализ дисперсии вместо прямого сравнения относительных эффектов лечения.
Отчетность
В табл. 1 приведен упрощенный перечень факторов, которые должны быть включены в доклад сетевого мета-анализа, чтобы позволить лицам, принимающим решения в здравоохранении, интерпретировать результаты сравнительной оценки. Этот список не является исчерпывающим, но предназначен в качестве общего руководства. Следует проявлять некоторую осторожность при использовании этого списка, когда оценивается качество опубликованного сетевого мета-анализа, потому что этот список сосредотачивается на качестве и отчетности и не отражает явных элементов, которые позволяют оценить внутреннюю и внешнюю валидность сетевого мета-анализа.
Во вступительном разделе четкое изложение целей уточняет, чем является решение проблемы с особым акцентом на популяции пациентов и конкурирующие вмешательства. Методы лечения, которые будут сравниваться в сетевом мета-анализе, могут быть ограничены для всех препаратов в классе, но могут также включать конкурирующие препараты различных классов и в некоторых случаях другие медицинские вмешательства. Какой бы не была сфера вмешательств, обоснование выбора должно быть четко описано.
В разделе «методы» развитие сети доказательств должно быть описано и должно следовать процедурам систематического обзора, который включает четкую стратегию поиска в различных базах данных и где заранее определены критерия включения и исключения для отбора исследования. В протоколе рекомендуется описать эти элементы, а также определить результаты, которые должны быть проанализированы, чтобы избежать смещения результатов отбора [53]. Строгие методы извлечения данных должны быть использованы, и авторы должны указать: можно ли провести двойное извлечение данных, как были решены разногласия, которые возникли и как
отсутствующие данные были обработаны. Эти методы были подробно описаны в других местах (справочник Центра обзоров и распространения) и должны быть сообщены после заявления PRISMA [54,55].
В разделе «анализ данных» должен обеспечиваться всесторонний обзор используемых статистических методов, в том числе обоснование выбора результатов и конечные точки относительно оценки эффекта, выбор фиксированных или случайных эффектов модели. Авторы должны указать, были ли модели расширены с изучением уровня ковариат для улучшения сходства и снижения несоответствия. Если анализы проводились в рамках байесовского анализа, выбор предварительного распределения параметров модели должен быть определен. Описание различных анализов чувствительности, относящихся к исследованиям, включенным в сети и до распределения (если применимо), должны быть представлены.
В полномочия Рабочей группы не входит предписывать рекомендательные элементы, которые будут представлены в разделе результатов. Тем не менее, мы советуем как минимум чтобы элементы в следующем разделе были представлены для пользователей сетевого мета-анализа, чтобы иметь возможность судить о внутренней достоверности анализов.
Должны быть предоставлены списки исследований, определенных систематическим обзором, и тех, которые включены в сетевой мета-анализ. В некоторых случаях они будут отличаться, если нет достаточных данных, касающихся, в частности, исследований включенных в фактический анализ. Блок-схема, которая иллюстрирует, каким образом испытания должны быть отобраны, может оказаться полезной. Мы направляем читателя к заявлению PRISMA для получения конкретных рекомендаций о том, как сообщить о результатах систематических обзоров [54]. Список ключевых особенностей пациента и изучения каждого исследования должен быть представлен в виде таблицы. Это необходимо, чтобы судить, есть ли различия между испытаниями, которые могут выступать в качестве модификаторов эффекта, тем самым вызывая отклонения в анализе. Например, различия в возрасте пациентов, продолжительности болезни или истории лечения могут составлять модификаторы эффекта. Кроме того, в регионах, где проводились исследования, могут присутствовать дополнительные
Таблица 1
Упрощенный контрольный список, созданный для помощи лицам, принимающим решения в оценке проведенного сетевого мета-анализа
Разделы доклада Контрольный пункт Что посмотреть в работе
Введение Ясны ли обоснования для исследования и изучения целей? Четкое обоснование для обзора Четкая цель или научно-исследовательский вопрос, который относится к сетевому мета-анализу
Методы Включает ли раздел «методы» следующее: Описание критериев Источники информации Стратегия поиска Процесс выбора исследования Извлечение данных (срок действия/оценка качества индивидуальных исследований) Систематический обзор литературы в соответствии с руководящими принципами Центра обзоров и распространения (CRD) и PRISMA [52, 54, 55]
Описаны ли критерии оценки результатов? Обоснование выбранных критериев оценки
Имеется ли описание методов анализа/синтеза доказательства? Включают ли в себя описанные методы следующее: Описание методов анализа/модели Обработка потенциального смещения/несоответствия Анализ рамок Описание и обоснование статистической модели используется для: нескольких мета-анализов парных сравнений против моделей сетевого мета-анализа; моделей фиксированных против случайных эффектов; модели с или без ковариатов (взаимодействий) Проводились ли анализы с частотным или байесовским подходом Описание того, как возможные смещения/несоответствия были оценены (качественно или количественно, например, в сравнении с прямыми доказательствами или косвенными доказательствами) Если используется мета-регрессионная модель, необходимо обоснование выбора регрессоров в моделях Описание относительного эффекта оценок, используемых для представления результатов (например, отношение шансов, относительный риск, разница в изменениях от исходного уровня) Были ли относительные эффекты мер преобразованы в ожидаемые (абсолютные) результаты (например, для респондентов)
Представлен ли анализ чувствительности? Обоснование и описание анализа чувствительности Включенные исследования Распределение параметров модели в байесовских рамках
Включают ли результаты краткое изложение исследования, включенного в сеть доказательств? Индивидуальные данные исследования? Сеть исследований? Описание результатов идентификации, изучение и отбор Таблицы/перечень исследований с информацией о дизайне исследования и характеристик пациента (который может выступать в качестве модификаторов эффекта); это важно, чтобы судить о потенциале сходства/последовательности вопросов Рисунок сетевых исследований Таблицы с исходными данными по исследованию и лечению, которые используются для анализа модели. (Необязательно наличие относительных эффектов доступных прямых сравнений для каждого исследования)
Описывают ли исследования оценки соответствия модели? Сравниваются ли конкурирующие модели? Обоснование результатов модели
Ясны ли результаты синтеза доказательств (ГГС/МТС)? Таблицы, графики с результатами для парных сравнений, полученных в анализе; точечные оценки и меры неопределенности (95 % ДИ) В байесовских рамках вероятность того, что отражает решение неопределенности (т.е. вероятность, того какое лечение лучше, если сравниваются несколько процедур, и вероятность того, что одно лечение лучше, чем компаратор)
Анализ чувствительности, сценарий Описание разных выводов с анализом чувствительности с учетом различных сценариев
Дискуссия Включает ли раздел «обсуждение» следующее: Описание/резюме основных выводов Внутреннюю достоверность анализа Внешние действия Последствия результатов для целевой аудитории Краткие выводы Внутреннюю валидность (индивидуальные испытания, систематическая ошибка, различия между испытаниями, которые могли бы нарушить сходство и согласованность предположения) Обсуждение в отношении обобщения результатов (данная популяция пациентов внутри и за пределами исследования в сети) Интерпретацию результатов с биологической и клинической точки зрения
различия между популяцией пациентов, что отражается в сообщенных особенностях пациента. Графическое представление сети доказательств с названием различных РКИ может быть полезным и позволит повысить прозрачность анализа.
Точечные оценки и соответствующие меры неопределенности должны быть представлены для каждого отдельного исследования МТ. Хотя в сетевом мета-анализе используются относительные меры влияния различных испытаний, результаты по лечению для отдельного исследования дают важную информацию. Как видно из примера в табл. 2 (основано на Cipriani и соавт. [25]), это облегчает понимание сети и обеспечивает сравнение распространенного метода референтного лечения (или плацебо) по результатам испытаний, которые могут помочь в оценке ключевых отличий среди испытаний. Представление относительных эффектов лечения для каждого из РКИ, в виде таблицы или рисунка, такие как «лесной участок» также полезно и позволяет проводить сравнение между объединенными результатами сетевого мета-анализа и отдельными результатами исследования.
В разделе доклада о результатах сетевого мета-анализа конкурирующие модели должны быть сопоставлены с точки зрения сходства с данными, и остаточные расчеты отклонения могут быть представлены, чтобы оправдать выбор исследования в базовой модели. Как минимум оценки относительного эффекта лечения (например, ОР, отношение рисков, различия в средствах) вместе с 95% ДИ или реальными интервалами (в зависимости от рамок анализа) по сравнению с общим референтным лечением или прикрепление должны быть представлены (табл. 3). Чтобы оценить значение сетевого мета-анализа, рекомендуется, чтобы результаты всех (соответствующих) парных сравнений (как отражение функциональных параметров) также были представлены (табл. 4). Графики в виде «лесных участков» могут быть очень информативны в представлении парных сравнений, как показано Vissers и соавт. [24]. Примечание: несмотря на то что данные Cipriani и др. [25] были использованы для иллюстрации представления исходных данных и результатов сетевого мета-анализа, мы хотели бы отметить, что использование этих данных не означает одобрения выводов Рабочей группой ISPOR.
Иногда может быть полезно для лиц, принимающих решения, сообщать об оценках относи-
тельного эффекта лечения в другом масштабе, чем тот, который используется для анализа модели. Например, это может быть использовано для доклада результатов сетевого мета-анализа с применением как относительного риска, так и абсолютного различия риска, и числе больных, которых необходимо лечить для получения результатов. Эти оценки будут зависеть от предполагаемой вероятности ответа на референтное лечение. Анализ, использующий (байесовский) статистический пакет программного обеспечения WinBUGS, облегчает получение заключений на основании оценок относительного эффекта лечения в различных масштабах [56].
Если анализы проводятся в рамках байесовских рамок, неопределенность в отношении оценок эффекта может быть переведена на вероятность принятия неопределенности. Так, например, ОИ вместе с 95% ДИ для каждой из мер по отношению к общим привязанным технологиям позволяет рассчитать вероятность того, что каждое лечение является наиболее эффективным из всех сравниваемых методов лечения. Например, из табл. 3 видно, что с вероятностью 39,2% эсциталопрам демонстрирует предпочтение (например, низкий процент отсева) из 12 антидепрессантов до рассмотрения имеющихся доказательств, каждое обращение будет иметь априорное изменение 100%/12 = 8,3%. Хотя это иллюстрирует важное преимущество использования байесовских рамок, следует быть осторожным, если существует вероятность того, что лечение может быть лучшим или занимать первое место, т. к. информация о «размахе» рейтинга для лечения также важна. Например, для лечения, для которого имеется мало данных и, следовательно, широкий ДИ может иметь вероятность того, что это лучшее лечение, которое приближается к 50%, но тем не менее есть 50% вероятность, что это худшее лечение. Поэтому полезно также рассчитать ожидаемый рейтинг эффективности для всех процедур, основанных на вероятности из всех рейтингов лечения (например, вероятность стать лучшим, вероятность второго лучшего и так далее), как показано в табл. 3 [25].
В дополнение к оценке относительных эффектов лечения может быть полезной информация об оценках абсолютной вероятности результата для двоичных результатов, что потребует оценки базовой вероятности прикрепленного (базового) лечения. Это может быть получено из
Пример того, как могут быть представлены данные, используемые в сетевом мета-анализе — новое поколение антидепрессантов при депрессии
Флуок- Бупро- Цитало- Дулок- Эсцита- Флувок- Мильна- Мирта- Пароксе- Ребокса- Серталин Венпек-
Исследования сетин пион прам сетин лопрам самин ципран запин тин тин син
г n г п г п г п г п г п г п г п г п г п г п г п
2906/421 45 119 50 123
29060/365 27 70 21 68
29060/785 43 207 41 199
Aberg-Wisted, 2000 26 177 33 176
Agren, 1999 8 133 18 137
Aguglia, 1993 31 56 17 52
АК130939 45 204 46 198
Akkaya, 2003 7 57 7 50
Alves, 1999 9 47 10 40
Amini, 2005 3 18 2 18
Annseaau, 1993 23 64 16 56
Annseaau, 1994 18 93 23 97
Baldwin, 2005 15 166 14 159
Benkert, 1995 30 139 33 136
Bennie, 1995 23 144 24 142
Detke, 2004 21 188 10 86
Zanardi, 1996 9 22 0 24
Ьа
I
I
S
й §
о
i) S4
О §
й о
5
£
Для полного набора данных см. Cipriani и соавт., 2009. г, отсев, п, число пациентов. Перепечатано из The Lancet, 373 (9665), Cipriani, FurukawaT.A., Salanti G, Geddes JR, Higgins JP, Churchill R, Watanbe N, NakagawaA, OmorilM, McGuireH, TansellaM, CBarbui, Сравнительная эффективность и приемлемость 12 антидепрессантов нового поколения: мета-анализ нескольких вмешательств, 746-58, 2009, Oj с разрешения Elsevier.
исследования или других источников и может быть предметом анализа чувствительности. Метод, используемый для оценки исходных вероятностей, должен быть четко указан. В табл. 3 мы приводим ожидаемый уровень отсева по итогам сетевого мета-анализа Cipriani и соавт. в сочетании с фиксированными эффектами оценки отсева с флуоксетином в качестве ссылки.
Раздел обсуждения в отчете должен показать критическую оценку результатов по отношению к внутренней и внешней валидности. Авторы должны представить подробное обсуждение предполагаемого сходства и последовательности. В ходе обсуждения следует также рассматривать, построен ли сетевой мета-анализ результатов в соответствии с ожиданиями, основанными на предыдущих мета-анализах, и других (наблюдений), имеющихся доказательств [57]. Кроме того, объяснение наблюдаемых различий между сравниваемыми вмешательствами рекомендуется с биологической и клинической точки зрения. Помимо целесообразности результатов, должна быть определена актуальность выводов для реальных клинических и касающихся реимберс-мента решений.
Интерпретация результатов
После оценки валидности и результатов сетевого мета-анализа лица, принимающие решения, хотят тщательно рассмотреть, имеют ли полученные результаты практическое применение, является ли одно лечение лучше другого и относятся ли эти результаты к изучаемой категории населения.
Часто небольшое число исследований в сетевом мета-анализе ограничивает возможность корректировки возможных смещений в связи со сходством статистических методов. Вместо того чтобы сразу обращать внимание на результаты анализа, утверждая, что испытания не являются сопоставимыми, принимающие решения должны попытаться предположить возможные направления смещения в косвенной оценке. Важным вопросом является, как будет различаться несмещенное косвенное сравнение и приведет ли это к иному выводу и решению.
Вопрос состоит в том, можно ли лечение считать более эффективным, чем другое, когда было проанализировано лишь ограниченное число результатов. Выбор проанализированых результатов должен быть четко обоснован в начале ана-
Таблица 3
Пример, показывающий, как могут быть представлены результаты сетевого мета-анализа
Вмешательство Отношение шансов для приемлемости* 95 % ДИ Прибли-зитель-ный отсев, %** 95 % ДИ Вероятность оказаться в числе четырех лучших методов лечения,% Вероятность того, что препарат будет лучшим, % Позиция
Флуоксетин 1,0 Ссылка 27,о 3,4 0,0 5
Бупропион 1,12 (0,92—1,36) 24,8 (21,4 %—28,6 %) 19,3 16,9 3
Циталопрам 1,11 (о,91 — 1,37) 25,о (25,2 %—36,5 %) 18,7 15,3 4
Дутоксетин 0,84 (о,64—1,1о) 3о,6 (2о,5 %—27,2 %) 0,7 0,3 1о
Эсциталопрам 1,19 (о,99—1,44) 23,7 (25,6 %—37,1 %) 27,6 39,2 1
Флувоксамин 0,82 (0,62—1,07) 31,1 (21,7 %—34,5 %) 0,4 0,2 11
Мильнаципран 0,97 (о,69—1,32) 27,6 (23,4 %—32,3 %) 7,1 6,4 6
Миртазапин 0,97 (о,77—1,21) 27,6 (26,1 %—31,9 %) 4,4 1,9 7
Пароксетин 0,91 (о,79—1,об) 28,9 (28,7 %—41,о %) 0,2 0,0 9
Ребоксетин 0,70 (о,53—о,92) 34,6 (21,4 %—27,8 %) 0,1 0,0 12
Сертолин 1,14 (о,96—1,36) 24,5 (21,4 %—27,8 %) 21,3 19,8 2
Венфлаксин 0,94 (о,81 — 1,о9) 28,2 (25,4 %—31,3 %) 0,9 0,1 8
Относительный эффект лечения для каждого вмешательства по сравнению с ссылкой компаратора выражается в виде отношения шансов (с ДИ 95 %), ожидаемого результата (с 95 % ДИ), и вероятности лучшего решения неопределенности; новое поколение антидепрессантов при депрессии, приемлемости (отсев). На основании Ципиани и соавт. [25].
Перепечатано из Ланцет, 373 (9665), Циприани, Фурукава Т.А., Саланти Г., Геддес Й.Р., Хиггинс Й.П., Черчил Р., Ватанбе Н. Накагава А. Омори И.М., МакГир Х., Танселла М., С. Барбуи, Сравнительная эффективность и приемлемость 12 антидепрессантов нового поколения: мета-анализ нескольких вмешательств, 746-58, 2009, с разрешения Эльсевер.
* Коэффициент соотношения <1 способствует флуоксетину, отношение шансов отражает вероятность приемлемости (то есть, без отсева). ** Ссылка отсева была основана на фиксированных эффектах мета-анализа флуоксетина. *** Об этом сообщает Циприани и соавт. [25].
Пример, показывающей, как могут быть представлены результаты сетевого мета-анализа
Вмешательство Компаратор
Флуоксетин Бупропион Циталопрам Дулоксетин Эсциталопрам Флувоксамин Мильнаципран Миртазапин Пароксетин Ребоксатин Серталин
Флуоксетин 1
Бупропион 1,12 (0,92—1,36) 1
Циталопрам 1,11 (0,91 — 1,37) 1,00 (0,78—1,28) 1
Дутоксетин 0,84 (0,64—1,10) 0,75 (0,55—1,01) 0,75 (0,55—1,02) 1
Эсциталопрам 1,19 (0,99—1,44) 1,06 (0,86—1,32) 1,07 (0,86—1,31) 1,43 (1,09—1,85) 1
Флувоксамин 0,82 (0,62—1,07) 0,73 (0,53—1,00) 0,73 (0,54—0,99) 0,98 (0,67—1,41) 0,69 (0,50—0,94) 1
Мильнаципран 0,97 (0,69—1,32) 0,87 (0,58—1,24) 0,87 (0,60—1,24) 1,16 (0,77—1,73) 0,81 (0,55—1,15) 1,18 (0,76—1,75) 1
Миртазапин 0,97 (0,77—1,21) 0,87 (0,66—1,14) 0,87 (0,66—1,15) 1,16 (0,83—1,61) 0,81 (0,62—1,07) 1,18 (0,87—1,61) 0,99 (0,69—1,53) 1
Пароксетин 0,91 (0,79—1,05) 0,81 (0,65—1,00) 0,81 (0,65—1,01) 1,08 (0,84—1,40) 0,76 (0,62—0,93) 1Д (0,84—1,47) 0,94 (0,68—1,31) 0,93 (0,75—1,17) 1
Ребоксетин 0,70 (0,53—0,92) 0,62 (0,45—0,86) 0,62 (0,45—0,84) 0,83 (0,57—1,22) 0,58 (0,43—0,81) 0,85 (0,57—1,26) 0,72 (0,48—1,10) 0,72 (0,51 — 1,03) 0,77 (0,56—1,05) 1
Сертолин 1,14 (0,96—1,36) 1,01 (0,82—1,27) 1,02 (0,81 — 1,28) 1,36 (1,01 — 1,83) 0,95 (0,77—1,19) 1,38 (1,03—1,89) 1,17 (0,84—1,72) 1,17 (0,91 — 1,51) 1,25 (1,04—1,52) 1,63 (1,19—2,24) 1
Венфлаксин 0,94 (0,81 — 1,09) 0,84 (0,68—1,02) 0,84 (0,67—1,06) 1,12 (0,84—1,50) 0,78 (0,64—0,97) 1,14 (0,86—1,54) 0,97 (0,69—1,40) 0,99 (0,76—1,23) 1,03 (0,86—1,24) 1,34 (0,99—1,83) 0,82 (0,67—1,00)
Ьа
I
I е
Й §
о
О §
й
£ о
5
£
Относительный эффект лечения парных сравнений выражается в виде отношения шансов (с 95% ДИ); новое поколение антидепрессантов при депрессии, приемлемость (отсева).
Перепечатано из Ланцет, 373 (9665), Циприани, Фурукава Т.А., Саланти Г, Геддес ЙР, Хиггинс ЙП, Черчил Р, Ватанбе Н Накагава А Омори ИМ, МакГир X, Танселла М, С Барбуи, Сравнительная эф-Сл фективность и приемлемость 12 антидепрессантов нового поколения: мета-анализ нескольких вмешательств, 746-58, 2009, с разрешения Эльвервер.
лиза (например, не отражаются ли первичные результаты, используемые в клинических испытаниях). Должен быть рассмотрен синтез результатов нескольких сетевых мета-анализов. Как мы интерпретируем ситуации, в которых препарат А лучше в ряде клинических исследований, но не во всех этих исследованиях? Какое решение должно быть принятым в таких случаях? Одним из возможных подходов является анализ различных конечных точек на основе относительной важности в зависимости от решения и вычисление вероятности, какое лечение лучше, с учетом этой важности [58]. Это не вопросы, характерные для сетевого мета-анализа. Действительно, разработка индикаторов, таких как годы жизни, с поправкой на его качество была вызвана необходимостью сравнить разные последствия для здоровья с использованием общей метрики модели принятия решений. Тем не менее, это тоже вопрос, который следует учитывать при интерпретации сетевого анализа.
Кроме того, оценка «лучшее» или наиболее подходящее лечение не может быть сделано на основании только конечных точек эффективности. Чтобы сообщить лицам, принимающим решения, касающиеся клинических рекомендаций и реимберсмента, выводы по результатам сетевого мета-анализа, они должны толковаться в свете других доступных наблюдений и других характеристик конкурирующих вмешательств, таких как безопасность и удобство.
В таких органах, как NICE происходит общее развитие методов синтеза доказательств, которое заключается в том, чтобы обеспечить систематические исчерпывающие доказательства, на основании которых решение имеет естественное место в комплексной модели принятия решения, которые включают в себя затраты и эффекты и используются для определения экономической эффективности вмешательств [5,59—61]. Сетевой мета-анализ представляет собой ценный набор аналитических инструментов для информирования клинических доказательств в анализе эффективности затрат.
Принятие решений в условиях отсутствия прямого и косвенного сравнении РКИ лечения
Прагматические, рандомизированные, натуралистические, прямые сравнительные испытания, возможно, являются золотым стандартом
для получения оценок сравнительной эффективности, учитывая их высокую внутреннюю и внешнюю валидность [62]. На их проведение требуется много времени, при этом невозможно обеспечить информацию об относительной эффективности всех конкурирующих вмешательств, особенно когда постоянно разрабатываются новые методы лечения. Таким образом, ITC, или сетевой мета-анализ, можно считать полезной и реальной альтернативой. Чтобы свести к минимуму смещение, сетевой мета-анализ РКИ требует доказательств. Данные из РКИ, однако, не могут быть доступны в значительной части ситуаций, с которыми сталкиваются лица, принимающие решения. Например, в онкологии вторая фаза испытаний часто бывает односторонней. Обзором практических рекомендаций обнаружено, что некоторые из них были основаны на высококачественных доказательствах, но большая часть проводилась на основании мнения экспертов, отдельных тематических исследований и стандартов медицинской помощи [63]. Есть часто веские причины для отсутствия РКИ. Недостаточность времени для проведения РКИ быстро развивающихся технологий [64]. РКИ может быть неэтичным, если врачи считают, что существует причинно-следственная связь между вмешательством и результатом, например, между положением во время сна и внезапной детской смертью. Ограниченность ресурсов также может быть фактором для отсутствия доказательств РКИ.
Какими бы ни были причины отсутствия РКИ и, следовательно, отсутствия косвенных сравнений лечения, медицинским плательщикам, медицинским работникам и пациентам, возможно, придется принимать решения на их основании. Было бы неправильно считать, что эти заинтересованные стороны могут отложить принятие решения и ждать, пока появятся «соответствующие» доказательства. В частности, решения должны приниматься на основе имеющегося множества возможных вариантов. На самом деле невключение или предписание вмешательства является молчаливым решением остаться в статус-кво. Данное решение имеет социальные последствия. Это может или не может максимизировать пользу для здоровья населения (если решения принято лицами, принимающими решение) или пользы для здоровья пациента (если решения приняты поставщиками медицинских услуг и пациентами) [65].
Важнейший вопрос для лиц, принимающих решения, заключается в том, стоит ли использовать результаты сравнительного исследования, если РКИ или косвенные сравнения РКИ не доступны. Чтобы ответить на этот вопрос, важно помнить, что в сетевом мета-анализе РКИ значение рандомизации не выполняется через испытания. Если исследование или характеристики пациента различаются между испытаниями для косвенно сравниваемых вмешательств и являются модификаторами относительных эффектов лечения, анализ будет предвзятым. Таким образом, ITC или сетевой мета-анализ РКИ является формами наблюдательных данных, но, возможно, характеризующийся наличием меньшего количества вмешивающихся факторов, чем когор-тные исследования (или наблюдений любого другого дизайна). Когортное исследование является предвзятым, если различия в неизмеренных ко-вариатах влияют на вмешательство и на результат, в то время как ITC или сетевой мета-анализ РКИ смещен только тогда, когда различия в неизмеренных ковариатах имеются только среди модификаторов относительных эффектов лечения, что более маловероятно. Таким образом, вопрос, могут ли сравнительные наблюдательные исследования быть использованы в отсутствие ITC или сетевого мета-анализа РКИ, является синонимом вопроса, какой уровень данных из наблюдений можно считать достаточным для обеспечения внутренней валидности, для информирования лиц, принимающих решения. Более корректно задать вопрос следующим образом: какой уровень данных из исследований является комфортным для лиц, принимающих решения? Каков минимально приемлемый уровень данных из исследований ITC или из сетевого мета-анализа РКИ или когортного исследования?
Чтобы ответить на эти вопросы, лица, принимающие решения, должны признать, что чем меньше внутренняя валидность, чем больше риск необъективных результатов тем, следовательно, больше риск принятия решения. Если новый метод лечения выбирается по стандартному лечению из-за предвзятой оценки сравнительной эффективности, а истинные результаты идут в пользу стандартного лечения, то польза для здоровья является предрешенной.
Дебаты по поводу правильного использования данных РКИ, косвенного сравнения РКИ и «традиционных» наблюдательных исследований, вероятно, продолжатся. Наблюдательные иссле-
дования можно считать дополнительным свидетельством в РКИ [66]. К счастью потребность в сравнительных исследованиях эффективности двигает развитие событий в направлении синтеза доказательств и его понимания. На данном этапе мы сделали вывод, что при отсутствии (непосредственных) РКИ лица, принимающие решения, могут использовать данные наблюдений до тех пор, пока они знают о потенциальных рисках использования доказательств низкого качества и им комфортно принимать эти риски. Если лица, принимающие решения, предпочитают подождать непосредственные РКИ или ITC РКИ, они должны понимать, что они выбирают «старые» методы лечения вместо «новых», с потенциальными социальными последствиями.
В сущности для каждой оценки новой интервенции лицо, принимающее решение, должно принять компромисс между, с одной стороны, риском принятия неправильного решения и, следовательно, потерей здоровья, опираясь на доказательства низкого качества и, с другой стороны, тем, чтобы отложить решение и как следствие это приведет к отказу от потенциальной пользы для здоровья. Этот компромисс находится под влиянием таких параметров, как бремя болезней и число доступных в настоящее время методов лечения. Независимо от результатов обсуждения качество принятия решений будет увеличено, если будет известно, какой тип доказательств используется, являются ли они прозрачными и явными и какие ограничения и последствия существуют.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Этот доклад представляет собой первую часть доклада Рабочей группы и описывает ключевые понятия ITC и MTC. В нем представлены рекомендации для анализа и интерпретации этих исследований и обоснования принимаемых решений. Сетевой мета-анализ можно считать продолжением традиционного мета-анализа, но с включением нескольких различных парных сравнений по целому ряду различных вмешательств, чтобы разрешить сравнения нескольких тактик лечения в отсутствие доказательств в рамках непосредственных сравнений. Кроме того, методика может сочетать прямые и косвенные сравнения тактик лечения, тем самым синтез большей доли имеющихся фактических данных, чем традиционные мета-анализа. Хотя сети доказательств, лежащих в основе сетевого мета-ана-
лиза, как правило, включают РКИ, рандомизация не выполняется через испытания и есть риск вмешивающихся факторов, что ставит под угрозу внутреннюю валидность. Соответственно сетевой мета-анализ должен рассматривать данные из наблюдений, но, возможно, этот вид менее склонен к наличию вмешивающихся факторов, чем наблюдательные сравнительные (проспективные) когортные исследования. Несмотря на то, что методологические вопросы, касающиеся косвенных сравнений и сетевого мета-анализа признаны и применение этого метода будет продолжаться потому, что лицо, принимающее решения, не в состоянии просмотреть всю накопленную информацию, и развивающийся процесс подорвет роль научных доказательств в формировании этих решений. По этой причине целью Рабочей группы является помощь политикам и специалистам в области здравоохранения в принятии решений об этих исследованиях и определение области для дальнейшего исследования.
ЛИТЕРАТУРА
1. Hoaglin D.C., Hawkins N., Jansen J.P. et al. Conducting indirect treatment comparisons and network meta-analysis studies: report of the ISPOR task force on indirect treatment comparisons good research practices. — Part 2. Value Health. 2о11. V. 14.
2. Higgins J.P.T., Green S., eds. Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions Version 5.о.2 [updated September 2оо9]. The Cochrane Collaboration, 2оо9. Available from: http://www.cochranehandbook.org. [Accessed February 11, 2оЮ].
3. Caldwell D.M., Ades A.E., Higgins J.P.T. Simultaneous comparison of multiple treatments: combining direct and indirect evidence // BMJ. 2оо5. V. 331. Р. 897—9оо.
4. Ioannidis J.P.A. Indirect comparisons: the mesh and mess of clinical trials // Lancet 2оо6. V. 368. Р. 147о—2.
5. Sutton A., Ades A.E., Cooper N., Abrams K. Use of indirect and mixed treatment comparisons for technology assessment // Pharmacoecnomics 2оо8. V. 26. Р. 753—67.
6. Wells G.A., Sultan S.A., Chen L. et al. Indirect Evidence: Indirect Treatment Comparisons in Met-Analysis. Ottawa: Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health; 2оо9.
7. Bucher H.C., Guyatt G.H., Griffith L.E., Walter S.D. The results of direct and indirect treatment comparisons in me-ta-analysis of randomized controlled trials // J Clin Epidemiol. 1997. V. 5о. Р. 683—91.
8. Song F., Altman D.G., Glenny A., Deeks J.J. Validity of indirect comparison for estimating efficacy of competing interventions: empirical evidence from published metaanalyses // BMJ. 2оо3. V. 326. Р. 472.
9. Lu G., Ades A.E. Combination of direct and indirect evidence in mixed treatment comparisons // Stat Med. 2оо4. V. 23. Р. 3Ю5—24.
Ю. Song F., Loke Y.K., Walsh T. et al. Methodological problems in the use of indirect comparisons for evaluating
healthcare interventions: survey of published systematic reviews // BMJ. 2009. V. 338. P. b1147.
11. Lumley T. Network meta-analysis for indirect treatment comparisons // Stat Med. 2002. V. 21. P. 2313—24.
12. Working Group on Relative Effectiveness The Pharmaceutical Forum. [online]. Available from: http://ec.europa.eu/ pharmaforum/effectiveness_en.htm. [Accessed December 6, 2010].
13. Pharmaceutical Benefits Advisory Committee. Guidelines for preparing submissions to the Pharmaceutical Benefits Advisory Committee. (Version 4.3). Australian Government, Department of Health and Ageing, December 2008.
14. Glenny A.M. Statistical methods for indirect treatment comparisons // Health Technol Assess. 2005. V. 9. P. 17—49.
15. Jansen J.P., Crawford B., Bergman G., Stam W. Baye-sian meta-analysis of multiple treatment comparisons: an introduction to mixed treatment comparisons // Value Health. 2008. V. 11. P. 956—64.
16. Jansen J.P., Bergman G.J., Huels J., Olson M. Prevention of vertebral fractures in osteoporosis: mixed treatment comparison of bisphosphonate therapies // Curr Med Res Opin. 2009. V. 25. P. 1861—8.
17. Biondi-Zoccai GG., Agostoni P., Abbate A. et al. Adjusted indirect comparison of intracoronary drug-eluting stents: evidence from a metaanalysis of randomized bare-metal-stent-controlled trials // Int J Cardiol. 2005. V. 100. P. 119—23.
18. Mills E.J., Perri D., Cooper C. et al. Antifungal treatment for invasive Candida infections: a mixed treatment comparison meta-analysis // Ann Clin Microbiol Antimicrob. 2009. V. 8. P. 23.
19. Stettler C., Wandel S., Alleman S. et al. Outcomes associated with drugeluting and bare-metal stents: a collaborative network meta-analysis // Lancet. 2007. V. 370. P. 937—48.
20. Ades A.E. A chain of evidence with mixed comparisons: models for multi-parameter synthesis and consistency of evidence // Stat Med. 2003. V. 22. P. 2995—3016.
21. Cooper N.J., Sutton A.J. Morris D. et al. Addressing be-tween-study heterogeneity and inconsistency in mixed treatment comparisons: application to stroke prevention treatments in individuals with nonrheumatic atrial fibrillation // Stat Med. 2009. V. 28. P. 1861—81.
22. Psaty B.M., Lumley T., Furberg C.D. et al. Outcomes associated with various antihypertensive therapies used as first-line agents: a network meta-analysis // JAMA. V. 289. P. 2534—44.
23. Cooper N.J., Sutton A.J., Lu G. Mixed comparison of stroke prevention treatments in individuals with nonrheu-matic atrial fibrillation // Arch Intern Med. 2006. V. 166. P. 1269—75.
24. Vissers D., Stam W., Nolte T. et al. Efficacy of intranasal fentanyl spray versus other opioids for breakthrough pain in cancer // Curr Med Res Opin. 2010. V. 26. P. 1037—45.
25. Cipriani A., Furukawa T.A., Salanti G. et al. Comparative efficacy and acceptability of 12 new-generation antidepressants: a multipletreatments meta-analysis // Lancet. 2009. V. 373. P. 746—58.
26. Salanti G., Kavvoura F.K., Ioannidis J.P.A. Exploring the geometry of treatment networks // Ann Intern Med. 2008. V. 148. P. 544—53.
27. Coory M., Jordan S. Frequency of treatment-effect modification affecting indirect comparisons: a systematic review // Pharmacoeconomics. 2010. V. 28. P. 723—32.
28. Lu G., Ades A.E. Assessing evidence inconsistency in mixed treatment comparisons // J Am Stat Assoc. 2006. V. 101. P. 447—59.
29. Dias S., Welton N.J., Caldwell D.M., Ades A.E. Checking consistency in mixed treatment comparison meta-analysis // Stat Med. 2010. V. 29. P. 932—44.
30. Borenstein M, Hedges LV, Higgins JPT, Rothstein H. Introduction to Meta-Analysis. Chichester, England: John Wiley & Sons, Ltd., 2009.
31. Skene A.M., Wakefield J.C. Hierarchical models for multicentre binary response studies // Stat Med. 1990. V. 9. P. 919—29.
32. Gelman A.B., Carlin J.S., Stern H.S., Rubin D.B. Baye-sian Data Analysis. Boca Raton, FL: Chapman and Hall— CRC; 1995.
33. Cappelleri J.C., Ioannidis J.P.A., Lau J. Meta-analysis of therapeutic trials. In: Chow S.-C., ed., Encyclopedia of Bi-opharmaceutical Statistics (3rd ed.), Revised and Expanded. New York, NY: Informa Healthcare, 2010.
34. Berlin J.A., Santanna J., Schmid C.H. et al. Individual pa-tient-versus group-level data meta-regression for the investigation of treatment effect modifiers: ecological bias rears its ugly head // Stat Med. 2002. V. 21. P. 371—87.
35. Greenland S., Morgenstern H. Ecological bias, confounding, and effect modification // Int J Epidemiol. 1989. V. 18. P. 269—74.
36. Lambert P.C., Sutton A.J., Jones D.R. A comparison of summary patientlevel covariates in metaregression with individual patient data metaanalysis // J Clin Epidemiol. 2002. V. 55. P. 86—94.
37. McCullagh P., Nelder J. Generalized Linear Models, Second Edition. Chapman & Hall/CRC, 1989.
38. Dempster A.P. The direct use of likelihood for significance testing // Stat Comput. 1997. V. 7. P. 247—52.
39. Spiegelhalter D.J., Best N.G., Carlin B.P., Van der Linde A. Bayesian measures of model complexity and fit // J R Stat Soc. (Series B). 2002. V. 64. P. 583—639.
40. Goodman S.N. Towards evidence based medical statistics: 1. The P value fallacy // Ann Intern Med. 1999. V. 120. P. 995—1004.
41. Sutton A.J., Abrams K.R., Jones D.R. et al. Methods for Meta-Analysis in Medical Research. London, UK: Wiley, 2000.
42. Spiegelhalter D., Abrams K., Myles J. Bayesian Approaches to Clinical Trials and Health Care Evaluation. Chichester, UK: John Wiley & Sons, 2004.
43. Luce B.R., Claxton K. Redefining the analytical approach to pharmacoeconomics // Health Econ. 1999. V. 8. P. 187—9.
44. Hawkins N., Scott D.A., Woods B.S., Thather N. No study left behind: a network meta-analysis in non-small-cell lung cancer demonstrating the importance of considering all relevant data // Value Health. 2009. V. 12. P. 996—1003.
45. Hawkins N., Scott D.A., Wood B.S. How far do you go? Efficient searching for indirect evidence // Med Decis Making. 2009. V. 29. P. 273—81.
46. Salanti G., Higgins J.P.T, Ades A.E., Ioannidis J.P.A. Evaluation of networks of randomized trials // Stat Methods Med Res. 2008. V. 17. V. 279—301.
47. Cappelleri J.C., Ioannidis J.P., Schmid C.H. et al. Large trials vs metaanalysis of smaller trials: how do their results compare? // JAMA. 1996. V. 276. P. 1332—8.
48. Abel U., Koch A. The role of randomization in clinical studies: myths and beliefs // J Clin Epidemiol. 1999. V. 52. P. 487—97.
49. Schulz K.F., Chalmers I., Hayes R.J., Altman D.G. Empirical evidence of bias. Dimensions of methodological quality associated with estimates of treatment effects in controlled trials // JAMA. 1995. V. 273. P. 408—12.
50. Schwartz D., Lellouch J. Explanatory and pragmatic attitudes in therapeutical trials // J. Chronic Dis. 1967. V. 20. P. 637—48.
51. Rothwell P.M. Factors that can affect the external validity of randomized controlled trials // PLOS Clin Trials. 2006. V. 1. P. 9.
52. Systematic Reviews: CRD's guidance for undertaking reviews in health care Centre for Reviews and Dissemination. Centre for Reviews and Dissemination, University of York; January 2009.
53. Williamson P.R. Outcome selection bias in meta-analysis // Stat Methods Med Res. 2005. V. 14. P. 515—24.
54. Liberati A., Altman D.G., Tetzlaff J. et al. The PRISMA Statement for reporting systematic reviews and meta-anal-yses of studies that evaluate health care interventions: explanation and elaboration // Ann Intern Med. 2009. V. 151. P. W65—94.
55. Moher D., Liberati A., Tetzlaff J., Altman D.G. and the PRISMA Group. Preferred reporting items for systematic reviews and meta-analyses: the PRISMA Statement // Ann Intern Med. 2009. V. 151. P. 264—9.
56. Spiegelhalter D., Thomas A., Best N., Lunn D. WinBUGS User Manual: Version 1.4. MRC Biostatistics Unit: Cambridge, 2003.
57. Atkins D., Best D., Briss P.A. et al. Grading quality of evidence and strength of recommendations // BMJ. 2004. V. 328. P. 1490.
58. Jansen J.P. Bergman G.J.D, Huels J., Olson M. The efficacy of bisphosphonates in the prevention of vertebral, hip, and nonvertebral — non-hip fractures in osteoporosis: a network meta-analysis // Semin Arthritis Rheum. 2011. V. 40. P. 275—84.
59. Petitti D.B. Meta-analysis, Decision Analysis, and Cost-effectiveness Analysis. Methods for Quantitative Synthesis in Medicine (2nd ed.). New York, NY: Oxford University Press, 2000.
60. Cooper N.J., Sutton A.J., Abrams K.R. Comprehensive decision analytic modelling in economic evaluation: a baye-sian approach // Health Econ 2004. № 13. P. 203—26.
61. Ades A.E., Sculpher M., Sutton A. et al. Bayesian methods for evidence synthesis in cost-effectiveness analysis // Pharmacoeconomics. 2006. 24. P. 1—19.
62. Tunis S.R., Stryer D.B., Clancy C.M. Practical clinical trials: increasing the value of clinical research for decision making in clinical and health policy // JAMA 2003. V. 290. P. 1624—32.
63. Tricoci P., Allen J.M., Kramer J.M. et al. Scientific evidence underlying the ACC/AHA clinical practice guidelines // JAMA. 2009. № 301. V. 831—41.
64. Chambers D., Rodgers M., Woolacott N. Not only randomized controlled trials, but also case series should be considered in systematic reviews of rapidly developing technologies // J Clin Epidemiol. 2009. V. 62. P. 1253—60.
65. Claxton K. The irrelevance of inference: a decision-making approach to the stochastic evaluation of health care technologies // J. Health Econ. 1999. V. 18. P. 341—64.
66. Fleurence R.L., Naci H., Jansen J.P. The critical role of observational evidence in comparative effectiveness research // Health Aff (Millwood). 2010. V. 29. P. 1826—33.
